子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

夏紅蕾，張小花，賈淵雯，馬曉玲

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

夏紅蕾1，張小花2，賈淵雯1，馬曉玲3*

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對(duì)該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。目前，對(duì)其治療很局限，子宮切除術(shù)成為確診和治療的方法。近年來，許多學(xué)者對(duì)該病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，尚未找到該病確切的發(fā)病機(jī)制，大量研究表明，子宮腺肌病的發(fā)病可能與子宮內(nèi)膜內(nèi)陷、雌激素、遺傳、免疫等有關(guān)。

子宮腺肌病；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

子宮腺肌?。ˋM）是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位于子宮肌層中（距子宮內(nèi)膜基底層2 mm以上）［1］。以往稱為內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥，從而與非子宮肌層的子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）相區(qū)別。子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，多伴發(fā)月經(jīng)過多、不孕、痛經(jīng)等癥狀，也是不育癥的主要病因之一，且發(fā)病率呈上升趨勢，不僅嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，也給國民經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。AM與EMs在發(fā)生和處理上有很大差異，其病理特征是子宮肌層中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對(duì)該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。對(duì)其治療的效果很局限，子宮切除術(shù)成為確定診斷和治療的方法［2］。因患者年輕化且要求生育者增多，因此子宮腺肌病的研究備受關(guān)注。近年來，許多學(xué)者對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究，但迄今為止尚未找到AM確切的發(fā)病機(jī)制，本文就近年來AM發(fā)病相關(guān)因素的研究綜述如下。

1　子宮基底層內(nèi)膜內(nèi)陷學(xué)說

目前關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病理論有很多，其中廣為接受的是子宮基底內(nèi)膜腺體浸潤，子宮基底層內(nèi)膜向下生長和內(nèi)陷的結(jié)果［3］。在組織學(xué)上，常?？梢娀讓觾?nèi)膜與腺肌病病灶間直接、密切相連，說明腺肌病病灶與基底層內(nèi)膜具有連貫性和一致性。有學(xué)者認(rèn)為，子宮腺肌病源于基底層內(nèi)膜浸潤至“裂開”的子宮肌層中，可由子宮慢性蠕動(dòng)和蠕動(dòng)亢進(jìn)引起。但子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的誘發(fā)機(jī)制至今還不明確，國內(nèi)有學(xué)者觀察到，子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜-肌層交界帶（EMI）不規(guī)則，見多個(gè)內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層呈乳頭狀突起，推測子宮腺肌病病灶的腺體及間質(zhì)可能起源于這些乳頭狀突起。子宮內(nèi)膜基底層和功能層的細(xì)胞在生理功能上有顯著差異，對(duì)激素的反應(yīng)性也不同，功能層是孕卵著床的位置，基底層是月經(jīng)后功能層再生的源泉。再生過程中，上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞接觸，細(xì)胞漿可見偽足突起，呈現(xiàn)阿米巴樣收縮運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)。有證據(jù)表明，異位病灶處的子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲力增強(qiáng)［4］。在體外研究中，異位的內(nèi)膜細(xì)胞具有與轉(zhuǎn)移性膀胱癌細(xì)胞株同樣的侵襲力［5］，這種侵襲力有助于基底內(nèi)膜向肌層擴(kuò)展。

2　雌激素與子宮腺肌病的關(guān)系

2.1雌激素受體亞型表達(dá)異常

目前國內(nèi)外較公認(rèn)的是AM被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾病［6］。雌激素受體研究較多的兩個(gè)亞型為ERα、ERβ，ERα在子宮內(nèi)占優(yōu)勢，而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優(yōu)勢；ERα主要在乳腺細(xì)胞及雌性生殖組織細(xì)胞的增殖和分化過程中起主要作用，ERβ在卵泡發(fā)育、骨骼發(fā)育和抑制細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用。因此，ERα在雌激素效應(yīng)中起主要作用。該研究提示：與ERβ相比，ERα在子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制中可能起更重要的作用。在針對(duì)ERα的觀察中發(fā)現(xiàn)：AM患者子宮內(nèi)膜中ERα陽性的腺上皮細(xì)胞數(shù)目在增殖期增加，這可能是導(dǎo)致在這些細(xì)胞中雌激素效應(yīng)增強(qiáng)的主要原因［7］。也有學(xué)者研究指出，腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，使得病灶處雌激素含量明顯升高。

2.2ER對(duì)凋亡的影響

有實(shí)驗(yàn)顯示，原癌基因Bcl-2的表達(dá)與ER表達(dá)呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），其增生期表達(dá)的陽性強(qiáng)度和陽性率明顯強(qiáng)于分泌期（P＜0.05）。Bcl-2與ER表達(dá)相一致，提示AM異位內(nèi)膜組織產(chǎn)生的雌激素可能對(duì)Bcl-2的表達(dá)具有調(diào)控作用。異位內(nèi)膜Bcl-2基因的高表達(dá)使細(xì)胞凋亡受到抑制，細(xì)胞凋亡的減少破壞了細(xì)胞增生與死亡之間的平衡，致使異位內(nèi)膜持續(xù)生長而發(fā)生AM病變。

3　子宮肌層因素

磁共振和陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)，AM患者的子宮肌層存在解剖缺陷，在子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞與正常子宮內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞存在超微結(jié)構(gòu)的不同，子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞有更顯著的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。近年來的研究結(jié)果表明［8］，雌激素能通過快速調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度來影響平滑肌細(xì)胞的收縮等一系列活動(dòng)。目前認(rèn)為基底內(nèi)膜內(nèi)陷是由于子宮肌層肌纖維退化，細(xì)胞間隙擴(kuò)大，肌層細(xì)胞排列紊亂，使得內(nèi)膜腺體和間質(zhì)進(jìn)入肌層，最終出現(xiàn)子宮腺肌病。國外最新研究表明，有絲分裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路在子宮腺肌病患者平滑肌細(xì)胞的增殖中起作用［9］。

4　血管生成及淋巴管蔓延

4.1血管生成因素

子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長的必備條件是血管生成，近年來血管因子在細(xì)胞的增生、遷移發(fā)生過程中的重要意義受到學(xué)術(shù)界的重視。研究表明，血管生成可能在子宮腺肌病發(fā)病過程中起重要作用［10］。Han，Hirotaka［11-12］用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜和肌層的血管生成活性顯著升高。同時(shí)有研究表明，同一患者子宮腺肌病病灶處微血管密度大于在位內(nèi)膜［13］。Hirotaka［12］通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，近一半的子宮腺肌病內(nèi)膜有異常血管形成。有學(xué)者觀察到，VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）在子宮腺肌病病灶的表達(dá)均高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜。促血管形成因子有多種，而VEGF是最為關(guān)鍵的因素，其他因子最終都是通過它而發(fā)揮調(diào)節(jié)血管形成的作用。VEGF過度表達(dá)為異位的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)提供了營養(yǎng)保障，促進(jìn)其浸潤、遷移。VEGF成為目前公認(rèn)的最關(guān)鍵的促血管形成因子，它在組織中的表達(dá)反映了該組織血管的生成活性。

4.2淋巴管侵襲因素

子宮肌層淋巴管內(nèi)偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，提示除基底子宮內(nèi)膜內(nèi)陷的一種可能途徑［14］。

5　細(xì)胞黏附性及凋亡因素

5.1細(xì)胞黏附性與子宮腺肌病

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，E-cadherin是介導(dǎo)上皮細(xì)胞之間黏附的鈣黏附蛋白，對(duì)維持上皮細(xì)胞極性和組織器官的完整性以及結(jié)構(gòu)功能方面起到重要的作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［15-16］。子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入肌層所致，雖然屬于良性病變，其子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞卻有著與惡性腫瘤相似的侵襲性行為。已有多項(xiàng)研究表明，E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中的表達(dá)下降甚至缺失［17-18］。在國外的研究中發(fā)現(xiàn)，E-cadherin在一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中也起著非常重要的作用［19］。國內(nèi)龔青［20］的研究中應(yīng)用免疫組化的方法檢測了對(duì)照組的子宮內(nèi)膜和子宮腺肌病患者（研究組）的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜中E-cadherin的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其在研究組異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)強(qiáng)度顯著低于在位內(nèi)膜及對(duì)照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）；在在位內(nèi)膜組織中的表達(dá)強(qiáng)度低于對(duì)照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）。從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，E-cadherin在病灶組織中表達(dá)下降，引起腺上皮細(xì)胞間的黏附連接復(fù)合物結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附力下降，使這些細(xì)胞發(fā)生解聚分離，可能通過某些機(jī)制使子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞脫離宮腔，進(jìn)一步遷移到子宮肌層，并在肌層停留下來，隨月經(jīng)周期中激素水平的變化，繼續(xù)周期性生長和脫落，這在一定程度上反映了子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)理。

5.2凋亡與腺肌病

Survivin屬于近來發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制蛋白家族中的最新成員，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子［21］。目前對(duì)Survivin基因的研究多集中在抗腫瘤治療領(lǐng)域中，對(duì)Survivin蛋白與子宮良性疾病關(guān)系的研究比較少，國內(nèi)湯淼等［22］采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法（SP法）檢測Survivin在AM中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中異位內(nèi)膜生存素高表達(dá)。有研究進(jìn)一步推論，Survivin基因的過度表達(dá)增強(qiáng)了內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡的能力，致使細(xì)胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活幾率更大，從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生［23］。近年國內(nèi)外學(xué)者研究表明，EMs中存在多種細(xì)胞凋亡/存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，其中對(duì)MAPs通路、PI3K/AKT（PKB）通路、腺上皮-間質(zhì)相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究，表明這些通路的異常啟動(dòng)及其復(fù)雜的相互作用會(huì)導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織的異常增殖、分化、侵入性增強(qiáng)及炎癥反應(yīng)，促使異位病灶形成［24］。

6　其他因素

喬海風(fēng)等［25］的研究表明，巨噬細(xì)胞CD68與IL-6在子宮腺肌病組織中表達(dá)增高，提示免疫調(diào)節(jié)可能在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。子宮內(nèi)膜異位癥作為一種多基因疾病，具有遺傳傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)，一些基因存在多態(tài)性。有子宮內(nèi)膜異位癥家族史的婦女患子宮內(nèi)膜異位癥的幾率比正常人群高（P＜0.05）。越來越多的研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥有家族聚集傾向。子宮內(nèi)膜異位癥可能是由多位點(diǎn)基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的一種多因素遺傳性疾病，由此推測遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但在該病發(fā)病機(jī)制中的作用有待研究證實(shí)。

7　總結(jié)與展望

綜上所述，子宮腺肌病雖為良性病變，但具有惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植和生長的“惡性”生物學(xué)行為，目前，子宮腺肌病是臨床上的“頑癥”，切除子宮是唯一能根治該病的手段。探討本病的發(fā)生機(jī)制可以為臨床保守治療提供新思路，提高本病的治愈率，減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是參與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵事件，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，AM病灶上皮細(xì)胞的E-cadherin表達(dá)下調(diào)，而波形蛋白表達(dá)增加，表明EMT在AM發(fā)病機(jī)制中可能起一定作用。因此，從EMT角度探討AM發(fā)病機(jī)制將成為今后重要的研究方向［26］。

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（*通訊作者：馬曉玲）

R195

B

1671-1246（2016）18-0157-03

蘭州市科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目（2014-1-59）