骨組織修復(fù)用生物骨水泥的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

雷　蕾

(西安航空職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西西安 710089)

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骨組織修復(fù)用生物骨水泥的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

雷蕾

(西安航空職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西西安 710089)

摘要：在骨組織修復(fù)材料領(lǐng)域，可任意塑形并能在特定條件下快速自固化的生物骨水泥已成為生物醫(yī)學(xué)工程研究的重要內(nèi)容。該文綜述了聚甲酯丙烯酸甲酯、磷酸鈣、磷酸鎂等生物骨水泥，并介紹了不同生物骨水泥的主要成分、固化機(jī)理及目前存在主要問題。

關(guān)鍵詞：聚甲基丙烯酸甲酯，磷酸鈣，磷酸鎂

可任意塑形并能自行固化的生物骨水泥(又稱骨膠)已成為生物醫(yī)學(xué)工程研究的重要內(nèi)容之一。理想的生物骨膠需具有良好的生物相容性及生物降解性，且降解產(chǎn)物無毒、無致癌和致畸性，與硬組織有匹配良好的力學(xué)性能，能經(jīng)受高溫消毒且其有效性不喪失等特性。目前，針對硬組織修復(fù)的生物骨水泥研究已有多種，按照材料種類分為有機(jī)材料、無機(jī)材料及其復(fù)合材料等，本文綜述了幾種生物骨膠材料，如聚甲酯丙烯酸甲酯、磷酸鈣、磷酸鎂等，并介紹了幾種不同生物骨膠的主要成分、固化機(jī)理及目前存在主要問題。

1聚甲基丙烯酸甲酯生物骨膠

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)生物骨膠是目前臨床上使用最為廣泛的可注射型骨移植替代物之一，在骨修復(fù)和硬組織置換中發(fā)揮著重要作用，尤其多用于體內(nèi)的負(fù)重部位。它早在60年代就被成功地運(yùn)用于骨缺損的修復(fù)，固相為PMMA 粉體，甲基丙烯酸甲酯(MMA) 單體及少量聚合引發(fā)劑、穩(wěn)定劑和活性劑等作為液相，固相和液相在室溫下充分混合后，迅速發(fā)生原位交聯(lián)固化反應(yīng)，能夠及時(shí)給骨組織提供力學(xué)支撐[1]。

雖然PMMA生物骨水泥的應(yīng)用已有40多年的歷史，但其致命的缺點(diǎn)，即生物相容性差、與骨組織是非骨性結(jié)合，至今一直未能解決。研究表明在PMMA骨膠中加入生物活性陶瓷粉體，如生物玻璃、磷酸氫鈣、β-TCP、HA、一水合磷酸二氫鈣等，可以在一定程度上改善PMMA骨膠的生物相容性[2]。Yuki Totanid等人[3]向PMMA中分別加入CaCl2或Ca(CH3COO)2，并采用模擬體液浸泡法對生物骨膠誘導(dǎo)HA的生成能力進(jìn)行了表征，結(jié)果表明加入Ca鹽后HA生成速率明顯增加。此外β-TCP也經(jīng)常作為一種生物相容性鈣鹽添加劑加入到PMMA基體中，為了控制β-TCP的降解與吸收速率，Blanca Vázquez等人[4]首先采用聚乙二醇(PEG)對β-TCP進(jìn)行表面改性，并取得了較為理想的結(jié)果，表明采用PEG改性生物活性陶瓷材料是控制其再吸收能力的一種有效辦法。

盡管PMMA的生物相容性是制約其應(yīng)用的一個(gè)最致命的缺點(diǎn)，但它目前仍然被廣泛應(yīng)用到臨床中。但由于其自身的缺點(diǎn)，用新型骨修復(fù)材料取代聚甲基丙烯酸甲酯已成為必然。除丙烯酸酯類生物骨膠外，具有疏水性、可降解的有機(jī)高分子材料，如聚醚酯、聚酐類等亦被研究用作生物骨膠材料，但是這些材料降解速率快，容易造成力學(xué)性能迅速降低，且造成局部酸性過高而引起生物體感染。這些問題的解決辦法之一也可以通過向其添加生物相容性鈣鹽，這些添加物一方面緩解了酸性離子的生成速度，另一方面能增加骨膠的力學(xué)性能，同時(shí)還能釋放Ca和P，促進(jìn)新骨生成速度。

2磷酸鈣生物骨膠

磷酸鈣生物骨膠是由Brown and Chow于1983年研制成功的，固相是由一種或多種鈣鹽或磷酸鹽粉末組成的，而液相則是由蒸餾水、檸檬酸、稀磷酸或生理鹽水等構(gòu)成[5]，該類生物骨膠在一定程度上克服了PMMA骨膠生物相容性差、固化放熱及使用過程中釋放單體等問題。磷酸鈣生物骨膠的液相與固相以適當(dāng)?shù)谋壤旌虾?，在特定條件下轉(zhuǎn)變成糊狀、易塑性的漿體，在體內(nèi)環(huán)境下自行結(jié)晶，固化后產(chǎn)物的化學(xué)成分通常為HA或缺鈣羥基磷灰石(CDHA)。

磷酸鈣生物骨膠具有生物相容性高，植入人體后與自然骨是骨性結(jié)合；固化時(shí)放熱小；可通過加入微量元素使其組成更接近人體骨。然而，固化速度慢、力學(xué)性能差極大地限制了其在該領(lǐng)域中的應(yīng)用[6]，針對這一問題，常見的改善方法包括：

(1)固相方面，不同的磷酸鈣之間相互搭配，能夠提高磷酸鈣生物骨膠的某些性能。如H. Yamamoto等人[7]研究了固相組分分別為95% α-TCP+DCPD 5%及90% α-TCP+10% DCPD兩種骨膠的力學(xué)性能，結(jié)果表明前者的力學(xué)性能要明顯優(yōu)于后者。此外，向粉料中加入添加劑，如晶須、有機(jī)高分子材料、纖維等形成復(fù)合材料等，也能改善磷酸鈣生物骨膠的性能。Hockin H. K. Xu等人[8]分別向原料中加入了聚酰酩、碳納米管、玻璃、聚乳酸四種材料的纖維，發(fā)現(xiàn)添加纖維增加磷酸鈣生物骨膠的力學(xué)性能可行，且纖維的強(qiáng)度、纖維體積、纖維強(qiáng)度對生物骨膠的強(qiáng)度影響明顯。

(2)調(diào)和液方面，選用檸檬酸、明膠、磷酸鈉鹽等有機(jī)及無機(jī)調(diào)和液，可以改善磷酸鈣骨膠的某些性能。如F. C.M. Driessens等人[9]采用Na2HPO4作為液相調(diào)和液，通過改變調(diào)和液的濃度和溫度，可以控制生物骨膠的固化時(shí)間。

因此，與PMMA生物骨膠相比，磷酸鈣生物骨膠主要成分與人體骨的主要無機(jī)成分類似，所以具有生物相容性好的特點(diǎn)，但其固化時(shí)間長、力學(xué)性能差，盡管很多研究者對其應(yīng)用前景充滿期待，但到目前為止還是取代不了PMMA骨膠的地位。

3磷酸鎂生物骨膠

由于早期抗壓強(qiáng)度高、水化產(chǎn)物對人體無毒副作用及具有膠粘性等諸多優(yōu)良的特性，磷酸鎂生物骨膠成為一種潛在的解決不穩(wěn)定骨折治療及人工關(guān)節(jié)假體粘結(jié)固定等問題的新型生物骨膠材料而受到重視。如在U.S. Patent 7094286中，Liu Changsheng[10]指出了該類材料作為生物骨膠存在的優(yōu)勢及潛在應(yīng)用。目前，已有研究對這一類生物材料的生物學(xué)行為進(jìn)行了報(bào)道，如Yonglin Yu等人[11]分別采用艾姆斯試驗(yàn)、細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)及DNA非常規(guī)合成等手段分別對磷酸鎂生物骨膠有無致突變性、致畸變性及對DNA損傷性等性能進(jìn)行檢測，結(jié)果表明具有生物可降解吸收特性的磷酸鎂生物骨膠能對生物體是安全的；吳建國等人研究了磷酸鎂骨膠(骨水泥)及磷酸鈣骨膠(骨水泥)植入家兔體內(nèi)后對其內(nèi)臟的毒性反應(yīng)，結(jié)果表明磷酸鎂生物骨膠與磷酸鈣生物骨膠一樣，對家兔內(nèi)臟無明顯毒性作用。由此可見，磷酸鎂生物骨膠對生物體無明顯毒副作用，可以被認(rèn)為是一種潛在的硬組織修復(fù)材料。

傳統(tǒng)磷酸鎂生物骨膠是以死燒氧化鎂、磷酸二氫銨為主要原料，去離子水作為固相調(diào)和液。磷酸二氫銨易溶于水，電離產(chǎn)生銨離子、氫離子和磷酸根離子，而氧化鎂受到水與氫離子的進(jìn)攻后發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)氧化鎂產(chǎn)生鎂離子，這樣鎂離子、磷酸根離子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成磷酸銨鎂水化產(chǎn)物(俗稱鳥糞石)。雖然該水化產(chǎn)物對人體無毒副作用，但在反應(yīng)和使用過程中會(huì)伴隨有刺激性氣味氣體——氨氣的溢出，顯然氨氣的釋放對于該類材料的應(yīng)用是非常不利的。因此，有研究采用磷酸二氫鉀替代磷酸二氫銨，發(fā)現(xiàn)取代后基本不會(huì)影響產(chǎn)物性能，其水化產(chǎn)物對生物體也無毒副作用。

作為生物骨膠，必須具有恰當(dāng)?shù)墓袒瘯r(shí)間，操作者可以有足夠的時(shí)間把糊狀物放入模具或以任何適合的方式使用。如果反應(yīng)速度太快，釋放熱量會(huì)使體液快速升溫，引起炎癥；而如果反應(yīng)太慢則會(huì)使反應(yīng)不完全，植入體內(nèi)后易發(fā)生潰散。故而，合適的反應(yīng)速率、恰當(dāng)?shù)墓袒瘯r(shí)間及釋放熱量的多少是磷酸鎂基生物骨膠制備過程中首先要考慮的重要參數(shù)，而這些參數(shù)與參與反應(yīng)的原料性能、固相調(diào)和液種類及反應(yīng)溫度等因素均密切相關(guān)。然而，目前尚缺乏對磷酸鎂生物骨膠固化時(shí)間、釋放熱量等參數(shù)隨合成原料性能的變化規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)研究。

盡管磷酸鎂生物骨膠具有較好的早期強(qiáng)度，能及時(shí)提供力學(xué)支撐，但與磷酸鈣生物骨膠相比其生物相容性相對較差。為了提供其生物相容性，有研究通過向合成原料中加入生物相容性鈣鹽添加劑，如HA、DCPA、α-TCP、β-TCP等，以期望能夠改善磷酸鎂生物骨膠的生物相容性。如Liu Changsheng等人[向以磷酸二氫銨和氧化鎂為固相的磷酸鎂生物骨膠中加入了α-TCP/β-TCP+TTCP、OCP、HA、FHA等自身具有生物相容性的鈣鹽或者水化反應(yīng)后可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锵嗳菪缘拟}鹽添加劑，研究發(fā)現(xiàn)水化反應(yīng)后產(chǎn)物中含有磷酸鎂及類似于磷灰石的材料，這類水化產(chǎn)物具有良好的生物相容性且能夠降解而逐漸被周圍組織吸收。Lally Thomas等人則采用磷酸二氫鉀和氧化鎂為磷酸鎂基生物骨膠的主要合成原料，向其加入HA、硅酸鈣、β-TCP等生物相容性較好的鈣鹽，同樣用來提高其生物相容性，也取得了較為理想的結(jié)果。Fan Wu等人則在磷酸鎂生物骨膠中加入TTCP和DCPA，并將其分別于MG-63細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)試驗(yàn)及種植到大白兔體內(nèi)共同來評價(jià)其生物學(xué)性能，并發(fā)現(xiàn)該類生物骨膠對細(xì)胞具有良好的相容性及較好的促進(jìn)骨生成能力。

上述研究都在一定程度上肯定了添加鈣鹽在一定程度上能夠改善磷酸鎂基生物骨膠的生物相容性，但基本未從理論層面上揭示不同鈣鹽是如何改善生物骨膠的生物相容性的，不同鈣鹽對生物相容性影響規(guī)律是怎樣的，不同鈣鹽添加量多少最為合適等等，這些與磷酸鎂基生物骨膠臨床應(yīng)用密切相關(guān)的因素都沒有明確給出，有待于對該類生物骨膠進(jìn)行系統(tǒng)分析和研究。

4結(jié)語

與PMMA相比，磷酸鈣生物骨膠生物相容性好，但其力學(xué)性能差，仍然不能取代PMMA生物骨膠在硬組織修復(fù)領(lǐng)域中的地位，尤其是在受力部位的應(yīng)用。隨著對磷酸鎂水泥的認(rèn)識(shí)和了解以及磷酸鎂陶瓷材料作為骨移植物在美國獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，磷酸鎂生物骨膠作為一種新型的磷酸鹽生物骨膠受到極大的關(guān)注，尤其它早期抗壓強(qiáng)度高、具有膠粘性等特性更是磷酸鈣生物骨膠所缺少的特性。因此，開展磷酸鎂生物骨膠的研究，對擴(kuò)大生物骨膠應(yīng)用范圍，改善人們的健康水平、減少人們的痛苦，都具有重要的理論和實(shí)際意義。

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中圖分類號：TB 321

Recent Status and Progress on Bone Cement Used in Bone Tissue Repairing Filed

LEI Lei

(Xi’an Aeronautical Polytechnic Institute，Xi’an 710089，Shaanxi，China)

Abstract：Bone cement attracts much attention in biomedical engineering field because it can be shaped at will，and solidify in-situ，etc. Several bone cement，such as polymethylmethacrylate，calcium phosphate，magnesium phosphate，were reviewed，and the mainly compositions，self-setting mechanism and the existing problems were also introduced in this paper.

Key words：Polymethylmethacrylate，calcium phosphate，magnesium phosphate