肝性脊髓病研究進(jìn)展

陳志惠， 陳東風(fēng)

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶 400042

肝性脊髓病研究進(jìn)展

陳志惠， 陳東風(fēng)

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶 400042

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是肝臟疾病少見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以雙下肢痙攣性癱瘓為臨床特征，目前HM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療方法有限，且臨床預(yù)后較差。本文就HM的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等研究進(jìn)展作一概述。

肝性脊髓?。话l(fā)病機(jī)制；治療

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是多種肝臟疾病引起的少見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，通常在反復(fù)發(fā)作肝性腦病的基礎(chǔ)上發(fā)病，以慢性進(jìn)展的雙下肢痙攣性癱瘓為主要臨床表現(xiàn)，一般無明顯感覺及括約肌功能障礙。隨著慢性肝臟疾病患者的增多及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt,TIPS)[1-2]作為治療門脈高壓導(dǎo)致消化道出血的一線治療，HM近年有增多趨勢。肝移植是目前治療HM的最有效手段。由于該病不可逆，早期識別、早期診斷對提高患者生活質(zhì)量、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。因此，臨床上需提高早期識別的意識及檢測手段的敏感度，避免誤診、漏診。本文就近年來HM的發(fā)病機(jī)制、診斷和鑒別診斷及治療研究進(jìn)展作一概述。

1 流行病學(xué)

HM由Leigh等[3]在1949年首先提出，國內(nèi)由河北唐山工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科于1976年首先報道[4]，占肝臟疾病的2%～4%。我國HM的病因以乙型病毒性肝炎為主，占44.71%，次之為酒精性肝炎，占11.38%，丙型病毒性肝炎占9.06%，少見于肝豆?fàn)詈俗冃?、先天性肝纖維化、特發(fā)性門靜脈高壓癥等其他原因。HM發(fā)病絕大多數(shù)為男性，年齡10～74歲，中位年齡44.7歲，發(fā)病率為0.25%[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 毒性物質(zhì)增多 肝臟功能不全時，對體內(nèi)有毒物質(zhì)的解毒作用減弱，使得氨、乳酸、錳等未經(jīng)充分解毒的物質(zhì)直接進(jìn)入大腦血液循環(huán)，同時神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，刺激炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子、IL-1B、IL-6等增加[6-7]。這些未經(jīng)解毒的物質(zhì)和炎癥介質(zhì)透過血腦屏障發(fā)揮毒性作用，從而干擾神經(jīng)電活動和影響脊髓對氧的利用及皮質(zhì)脊髓束的神經(jīng)遞質(zhì)合成或更新，與脂肪酸、吲哚、硫醇、尿素等發(fā)揮協(xié)同作用，最終引發(fā)HM[7]。文獻(xiàn)[8]報道多數(shù)HM 患者伴有高氨血癥，有研究[9]認(rèn)為HM因血氨反復(fù)升高而致癥狀加重。文獻(xiàn)[10]報道錳蓄積于蒼白球內(nèi)部可引起似獲得性肝腦變性的癥狀，而血清錳水平是正?；蛏叩摹Ｒ虼?，錳的毒性及具有區(qū)域易損性提示其可能在HM的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。

2.2 營養(yǎng)物質(zhì)缺乏 由于門體分流及肝功能不全使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)必需的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏而引起腦脊髓損傷[1]。尤其是B族維生素吸收及利用障礙，維生素B1缺乏致神經(jīng)組織糖氧化受阻，維生素B6和B12缺乏使神經(jīng)髓鞘核蛋白合成發(fā)生障礙，都會引起髓鞘變性。簡言之，毒性物質(zhì)增多及營養(yǎng)物質(zhì)缺乏都會使脊髓變性和脫髓鞘病變，最終引發(fā)HM。

2.3 血流動力學(xué)改變 由于脊髓的血液供應(yīng)呈節(jié)段性，慢性肝病晚期門脈高壓使得脊髓靜脈淤血，脊髓長期慢性缺血缺氧及營養(yǎng)代謝不良，更易發(fā)生缺血性損傷，最終導(dǎo)致HM。文獻(xiàn)[11]報道特發(fā)性門脈高壓癥造成血流動力學(xué)改變致HM可能證實這一發(fā)病機(jī)制。

2.4 免疫損傷 乙肝病毒表面抗原釋放入血形成免疫復(fù)合物引起細(xì)胞免疫反應(yīng)或直接感染可以損傷脊髓。近來報道[12]一個乙肝患者出現(xiàn)脫髓鞘綜合征，表現(xiàn)橫斷性脊髓炎，出現(xiàn)下肢癱瘓與尿儲留。但還沒有證實哪一類肝炎病毒與HM有某種特定聯(lián)系。

2.5 其他 文獻(xiàn)[13]提示HM好發(fā)于男性，與肝硬化時男性患者雄激素代謝紊亂是否存在一定的聯(lián)系，尚需進(jìn)一步研究探索。此外，文獻(xiàn)[14]報道山黧豆有毒成分中毒即β-草酰氨基丙氨酸中毒是一種地方性上運動神經(jīng)元癱瘓，通常長期大量食用山黧豆種子可能會中毒，出現(xiàn)HM癥狀如雙下肢僵硬、無力等。

3 神經(jīng)病理

1960年，Zieve等[15]結(jié)合尸檢提出HM為脊髓錐體束脫髓鞘病變，伴有神經(jīng)軸索變性、消失及神經(jīng)纖維減少、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增多。Sobukawa等[9]認(rèn)為HM特征性病理改變?yōu)轭i髓以下對稱的皮質(zhì)脊髓側(cè)索髓鞘變性。關(guān)于HM病理特點主要有以下觀點：(1)原發(fā)性頸段以下脊髓側(cè)索對稱性脫髓鞘病變，伴軸索變性、脫失；(2)大腦Betz細(xì)胞變性和數(shù)量減少、纖維缺失；(3)早期脫髓鞘，后期可發(fā)生軸突損傷[16]。HM患者脊髓和腦的病理改變不同，既可能由不同致病因素分別造成，也可能由于腦和脊髓對共同致病因素反應(yīng)不同引起[2]。

4 臨床表現(xiàn)

HM通常隱襲起病，以雙下肢痙攣性截癱為特征，通常以下肢運動障礙、無力、僵硬、活動受限、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，逐步進(jìn)展為雙下肢不能站立、痙攣性截癱，偶有感覺障礙和括約肌功能障礙，其他臨床表現(xiàn)即乏力、納差、黃疸、肝掌或蜘蛛痣、移動性濁音陽性等肝功能減退和門靜脈高壓表現(xiàn)。由于HM與肝性腦病關(guān)系密切，有學(xué)者[17]將它們結(jié)合起來對HM進(jìn)行分期：(1)神經(jīng)癥狀前期：慢性肝病表現(xiàn)；(2)亞臨床肝性腦病期：計算能力差，數(shù)字連接試驗、視覺誘發(fā)電位檢查結(jié)果陽性；(3)肝性腦病期：反復(fù)出現(xiàn)肝性腦病癥狀；(4)脊髓病期：進(jìn)行性加重的脊髓病表現(xiàn)。偶有患者在出現(xiàn)脊髓癥狀前也可以沒有任何臨床表現(xiàn)。

5 輔助檢查

5.1 實驗室檢查 多數(shù)患者有轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素異常等表現(xiàn)，血氨水平可正常或升高。血錳水平升高，血錳升高時頭顱MRI可能會早期出現(xiàn)T1WI高信號特征性表現(xiàn)，這一變化有助于HM早期診斷。銅藍(lán)蛋白水平和血清銅、腦脊液指標(biāo)通常均在正常范圍內(nèi)。

5.2 影像學(xué) 頭部MRI可顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)T1WI高信號、T2WI高信號，均可能與血錳代謝過程異常增多沉積有關(guān)。極少脊髓MRI顯示長條狀長T1長T2異常信號，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化。HM患者頭、脊髓MRI檢查也可完全正常[18]。

5.3 誘發(fā)電位 運動誘發(fā)電位(motor evoked potentials，MEPs)可表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)生理學(xué)異常，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓路徑損傷，且能夠在HM尚未出現(xiàn)臨床癥狀時為HM早期診斷提供敏感且準(zhǔn)確的依據(jù)，目前是接受早期原位肝移植治療患者的首選檢查及預(yù)后的評估手段之一[19]。此外，中樞體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials，SEPs)在多數(shù)HM患者中也可在尚無臨床表現(xiàn)時提示電生理異常，表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度潛伏期延長，也是早期識別診斷HM的敏感方法。因此，中樞感覺運動傳導(dǎo)的檢查(MEPs、SEPs)是早期識別診斷HM中脊髓病變的敏感手段[20]。

5.4 腦電圖 多數(shù)患者腦電圖顯示輕中度彌散性異常，表現(xiàn)為彌漫性低波幅0波[21]。

6 診斷與鑒別診斷

HM是一個需放在一定臨床條件下并排除其他某種疾病(如硬膜外脊髓壓迫、脊髓腫瘤、梗死等)引起雙下肢痙攣性截癱疾病的脊髓病。尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，綜合眾多學(xué)者[22]意見有以下診斷依據(jù)：① 有急慢性肝病史和臨床表現(xiàn)，如慢性肝病表現(xiàn)；② 有門體靜脈分流證據(jù)；③ 典型的脊髓病癥狀；④ 血氨顯著升高；⑤ 肌電呈上運動神經(jīng)元損傷，腦脊液正常；⑥ 除外其他原因所致脊髓病變。

6.1 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病) Wilson病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙引起的疾病，HM的典型臨床表現(xiàn)與之相似，因此鑒別主要依靠實驗室檢查。Wilson病患者血清銅藍(lán)蛋白和總銅量減少，血清游離銅和尿銅增加，常見角膜色素環(huán)(K-F環(huán))形成。HM患者上述檢查則無明顯異常。

6.2 獲得性肝腦變性(acquired hepatocerebral degeneration，AHCD) AHCD是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。AHCD病理的特征性表現(xiàn)為神經(jīng)元的缺失、Alzheimer Ⅱ型星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、基底節(jié)區(qū)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖原顆粒增多。AHCD影像學(xué)特征與HM相似，均多表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)及腦干出現(xiàn)MRI T1WI高信號，因此鑒別主要依靠臨床表現(xiàn)及神經(jīng)病理。

6.3 原發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) ALS是一種獲得性慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常無肝病史，臨床表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)手指活動笨拙、無力，肌肉萎縮、肌束顫動，晚期多有延髓麻痹。

6.4 脊髓多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊。R床表現(xiàn)為肌無力、急性視神經(jīng)炎共濟(jì)失調(diào)等，常伴有感覺及括約肌功能障礙，腦脊液出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶而血清缺如，激素治療有效。

7 治療

目前對于HM主要針對原發(fā)疾病的基礎(chǔ)治療及脊髓病的治療，以降血氨、營養(yǎng)神經(jīng)等內(nèi)科綜合治療為主。而肝移植手術(shù)則是治療HM的最有效手段。

7.1 一般治療

7.1.1 內(nèi)科綜合治療：包括大劑量維生素、甲鈷銨等神經(jīng)營養(yǎng)劑及乳果糖、利福昔明等控制血氨。高壓氧治療、中醫(yī)中藥等治療HM均取得一定效果。

7.1.2 血漿置換：血漿置換療法是將HM患者血液引入血漿交換裝置，將分離出的血漿棄去，并補(bǔ)回一定量的血漿制劑，以此清除患者血漿中神經(jīng)毒素、免疫復(fù)合物等?；颊呓?jīng)過血漿置換后癥狀明顯改善。

7.1.3 補(bǔ)充益生菌群：益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長，促進(jìn)非產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長，減少氨的生成，從而降低血氨。

7.2 介入治療 采取血管內(nèi)介入技術(shù)，用生物血管栓子阻塞脾腎靜脈分流作為手術(shù)的替代療法，能緩解分流引起的HM癥狀，可以使血氨水平恢復(fù)正常[16]。

7.3 肝移植 肝移植是目前治療HM最有效的方法。HM早期即未出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)或脊髓病變尚未發(fā)展成不可逆時，通過原位肝移植可以盡可能提高脊髓病變完全恢復(fù)的機(jī)會[23]。HM患者通過原位肝移植術(shù)使其早期HM癥狀免于進(jìn)展惡化，從根本上解決分流給患者帶來的危害，從而達(dá)到治療的目的[19]。

急慢性肝病患者出現(xiàn)下肢運動障礙、僵硬無力、活動受限、步態(tài)不穩(wěn)時，臨床上應(yīng)警惕HM。HM早期識別、早期診斷十分重要。血錳和頭顱MRI結(jié)合、磁共振波譜成像及誘發(fā)電位檢查對早期診斷有一定的價值。針對HM的治療，治療原發(fā)疾病是基礎(chǔ)，維生素、神經(jīng)營養(yǎng)劑、益生菌控制血氨等作為臨床常規(guī)治療，原位肝移植治療需進(jìn)一步累積更多臨床驗證。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Progress of hepatic myelopathy

CHEN Zhihui, CHEN Dongfeng

Department of Gastroenterology, Research Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

Hepatic myelopathy (HM) is a rarely neurological complication of liver disease that is characterized by spastic paraparesis. Its pathophysiology is unknown. Treatment for HM is finite and prognosis is poor. In this article, the progress of pathogenesis, diagnosis and treatment of HM were reviewed.

Hepatic myelopathy; Pathogenesis; Treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.028

陳志惠，碩士，研究方向：非酒精性脂肪性肝炎。E-mail：1191592037@qq.com

陳東風(fēng)，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：非酒精性脂肪性肝炎。E-mail：chendf1981@126.com

R575

A

1006-5709(2016)07-0832-03

2015-11-10