藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

李夢(mèng)楠， 王玉平， 周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

李夢(mèng)楠， 王玉平， 周永寧

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是藥物不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的一種疾病，隨著新的藥物品種不斷問世及中藥和食物補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplements，HDS)的應(yīng)用，DILI的發(fā)生率不斷增高，因此,充分了解其發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)防非常重要。本文對(duì)DILI的最新研究進(jìn)展作一概述，以期更加全面地了解。

藥物性肝損傷；診斷；治療

肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷稱作藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。據(jù)WHO調(diào)查顯示，DILI已躍居全球肝臟疾病致死率的第五位[1]，全世界每年十萬人中就有13.9～24.0人發(fā)生DILI[2]。在已上市應(yīng)用的藥物中，有1 100多種具有潛在肝毒性[3]，可導(dǎo)致DILI。引起肝損傷的藥物種類繁多，即使同一藥物在不同個(gè)體中應(yīng)用導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制也不完全相同，因此其臨床表現(xiàn)多種多樣。目前國(guó)內(nèi)外有多種診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚缺乏診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，這與DILI本身復(fù)雜的特性及對(duì)其發(fā)病機(jī)制缺乏了解有關(guān)。本文就DILI的研究進(jìn)展作一概述，以期更加全面地了解DILI。

1 影響因素及發(fā)病機(jī)制

在2014年6月美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的《特異質(zhì)性肝損傷的診斷和管理》指南[4]中提到DILI的發(fā)病類型一般分為：固有性DILI[由預(yù)知可造成人或動(dòng)物模型肝損傷的藥物引起，如對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)]和特異質(zhì)性DILI(僅影響易感個(gè)體，與劑量關(guān)系不大，臨床表現(xiàn)更多樣化)。多個(gè)因素影響DILI的易感性，如年齡、性別、藥物本身特點(diǎn)、藥物協(xié)同作用、既往有無肝臟或其他基礎(chǔ)疾病、環(huán)境因素及遺傳因素[5]。研究[6]認(rèn)為DILI的發(fā)生一般以女性為主，考慮這可能與女性肝微粒體內(nèi)的藥酶活性低于男性，對(duì)藥物的敏感性高于男性有關(guān)。造成特異質(zhì)性DILI的根本原因與藥物代謝酶的基因或人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)的遺傳多態(tài)性相關(guān)，已發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701是氟氯西林DILI的主要危險(xiǎn)因子，AT6GAL1則是個(gè)體易感的輔助危險(xiǎn)因子[7]。關(guān)于遺傳因素尚處于研究階段，目前還沒有證據(jù)證明哪一因素是DILI的主要影響因素，還可能是上述諸多因素相互作用的結(jié)果。

Russmann等[8]提出DILI發(fā)病機(jī)制的三大主要步驟：(1)藥物或其代謝產(chǎn)物的作用：①直接損傷引起肝細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)(內(nèi)在途徑)；②激活免疫反應(yīng)(外在途徑)；③直接損傷線粒體功能；(2)線粒體膜通透性改變；(3)最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡和壞死。目前已知，DILI的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及藥物代謝異常、線粒體損傷、免疫機(jī)制、遺傳因素等多個(gè)方面，各型DILI發(fā)病機(jī)制的界限已經(jīng)變得模糊不清。

既往認(rèn)為固有性DILI由藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性所致，最典型的例子就是APAP[9]，其肝損傷呈劑量依懶性。但近年發(fā)現(xiàn)免疫因素也參與其中，Antoniades等[10]研究提示對(duì)APAP誘導(dǎo)肝損傷過程中免疫反應(yīng)可能起保護(hù)作用。肝臟免疫系統(tǒng)分為非特異性免疫和特異性免疫。常見的非特異性免疫細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、多形核粒細(xì)胞和NK/NKT細(xì)胞。其在發(fā)病機(jī)制中的確切作用尚不清楚，是目前研究的熱點(diǎn)。特異性免疫反應(yīng)在DILI中的作用目前存在兩種學(xué)說：半抗原理論和p-i理論，且已通過測(cè)定DILI過程中藥物特異性抗體及一些T細(xì)胞得到證實(shí)[11-12]。但由于缺乏可靠的動(dòng)物模型，無法直接驗(yàn)證特異性免疫系統(tǒng)在DILI中的致病機(jī)制。

2 病理表現(xiàn)

DILI病理表現(xiàn)多種多樣，包括肝細(xì)胞壞死、匯管區(qū)擴(kuò)大、肝細(xì)胞脂肪變性、匯管區(qū)或竇周混合炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞膽汁淤積、肝細(xì)胞凋亡、上皮內(nèi)肉芽腫、鐵沉著等。雖然其病理表現(xiàn)缺乏特異性，但對(duì)于分型、預(yù)后及排除其他病因?qū)е碌母螕p傷具有幫助。

3 臨床表現(xiàn)及分型

DILI可分為急性和慢性兩大類，其中急性DILI是最常見的發(fā)病形式，占90%以上，多發(fā)生在用藥后5～90 d。急性膽汁淤積型或混合型DILI停用可疑藥物后，生化指標(biāo)異?？赡艹^3個(gè)月甚至1年[13]。慢性DILI發(fā)生率相對(duì)較低，肝功能異常多發(fā)生在停藥后3個(gè)月。DILI的臨床表現(xiàn)沒有特異性，差異較大，可表現(xiàn)為肝臟生化指標(biāo)升高但無明顯癥狀，或伴隨過敏現(xiàn)象，如發(fā)熱、皮疹癥狀、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高。部分淤膽型患者以無痛性黃疸就醫(yī)，少數(shù)患者僅表現(xiàn)為非特異性的乏力、納差，也可起病較急，發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。

根據(jù)用藥后血清酶升高的特點(diǎn)，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(CIOMS)組織主辦的巴黎國(guó)際會(huì)議共識(shí)意見分類標(biāo)準(zhǔn)[14]，將急性DILI分為3型：(1)肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，ALT>2倍正常上限或R≥5,R=ALT/ALP；(2)膽汁淤積型：主要表現(xiàn)為黃疸和瘙癢，ALP>2倍正常上限或R≥2；(3)混合型：臨床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALT和ALP均>2倍正常上限，且R介于2～5之間。肝損傷類型可提供有效的框架便于進(jìn)一步診斷。值得注意的是，無論肝細(xì)胞型還是膽汁淤積型最終都有可能發(fā)展為混合型DILI。慢性DILI容易被忽略，病情更嚴(yán)重，主要包括慢性肝炎、伴或不伴肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積、藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病[自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)]、肝血管病變、肝臟良性或惡性腫瘤等。

4 生化指標(biāo)

除肝臟生化指標(biāo)外，DILI尚缺乏特異性的診斷學(xué)生物指標(biāo)，以下生物標(biāo)志物可能對(duì)DILI具有診斷價(jià)值，但目前尚處于研究階段。

20世紀(jì)70年代，日本學(xué)者[15]鑒于過敏特異質(zhì)性肝損傷，建立了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)(DLST)并沿用至今。其機(jī)制可能與T淋巴細(xì)胞增殖的時(shí)間有關(guān)[16]。DLST可預(yù)測(cè)特定藥物引起的損傷，但僅用于個(gè)別藥物。最近Metushi等[17]研究發(fā)現(xiàn)異煙肼誘導(dǎo)肝損傷患者的血清中存在抗細(xì)胞色素P450(CYP)2E1、CYP3A4、CYP2C9抗體，可能機(jī)制是異煙肼通過與CYP2E1、CYP3A4和CYP2C9結(jié)合形成共價(jià)復(fù)合物改變了CYP的蛋白構(gòu)象，免疫系統(tǒng)識(shí)別并產(chǎn)生針對(duì)CYP的自身抗體。米諾環(huán)素、雙氯芬酸、英夫利西、丙硫氧嘧啶、阿托伐他汀、呋喃妥因、甲基多巴和異煙肼等藥物誘發(fā)的肝損傷?？梢娮陨砜贵w，這些抗體通常在停藥后消失，不需要特殊的治療，不構(gòu)成自身免疫性疾病。另外，Davern等[18]對(duì)APAP及其他原因所致急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)患者血清進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，APAP加合物有很高的特異性和敏感性。由此推斷，藥物-蛋白加合物試驗(yàn)對(duì)DILI具有診斷價(jià)值，其局限性在于往往一種加合物僅對(duì)一種或幾種藥物有監(jiān)測(cè)意義。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)與因果關(guān)系評(píng)估

DILI起病隱匿，診斷主要依賴排除法。臨床上，對(duì)藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis，DI-AIH)、免疫介導(dǎo)的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IMDILI)和AIH合并DILI的鑒別頗具困難。自從1978年日本首先提出DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，近30多年來DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷修正、更新，但目前國(guó)內(nèi)外仍沒有統(tǒng)一的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)。2007年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，提出了國(guó)內(nèi)急性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，分為診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、疑似病例3部分，診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)采用條目式，對(duì)于疑似病例或再評(píng)價(jià)病例，建議采用RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)估。此診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一些問題，如肝毒性藥物的再次暴露，盡管有助于DILI的診斷和危險(xiǎn)因素的識(shí)別，但重新給藥有時(shí)會(huì)引起暴發(fā)性肝炎[19]，甚至致命。作為臨床醫(yī)師應(yīng)告知患者再激發(fā)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

因果關(guān)系的評(píng)估是建立DILI診斷的重要環(huán)節(jié)，目前最主要的兩種方法包括RUCAM(Roussel-Uclaf Causality Assessment Method)量表[20]和美國(guó)藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)提出的結(jié)構(gòu)性專家診斷程序(structured expert opinion process，SEOP)[21]。SEOP被認(rèn)為是疑似患者確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其操作程序復(fù)雜，無法在臨床中推廣。RUCAM量表是目前可操作性和認(rèn)可度最高的DILI評(píng)分系統(tǒng)，其不足之處在于對(duì)相關(guān)參數(shù)閾值的界定較為含糊，不同觀察者之間的可重復(fù)性較低等。盡管這些評(píng)分系統(tǒng)清晰度和準(zhǔn)確性不夠，但還是為臨床醫(yī)師列出了診斷DILI的要素。

6 治療及預(yù)防

迄今仍缺乏DILI特異的治療，主要以預(yù)防為主，治療為輔。在使用藥物前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史、藥物過敏史、藥物不良反應(yīng)史等，對(duì)于肝功能不良患者、老年人及兒童，應(yīng)慎用或減量使用具有肝毒性的藥物，選擇合適的藥物及劑量，密切監(jiān)測(cè)患者的肝生化指標(biāo)。目前仍主要限于及時(shí)停用肝毒性藥物、支持治療、促進(jìn)致肝損藥物的清除、應(yīng)用解毒劑、應(yīng)用肝細(xì)胞保護(hù)劑、監(jiān)測(cè)和防治急性肝衰竭。

6.1 治療的關(guān)鍵 停用和防止使用引起肝損傷的藥物及屬于同一類的藥物。對(duì)于已確診或高度疑似的患者，何時(shí)停用致?lián)p傷藥物，臨床上多參考2009年美國(guó)FDA的建議[22]：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，且TB或INR>1.5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。2014年6月美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的《特異質(zhì)性肝損傷的診斷和管理》指南[4]建議符合Hy’s法則，即用藥后血清ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，血清ALP正常，提示預(yù)后差，容易發(fā)展為ALF，病死率約為10%(5%～50%)[23]，應(yīng)禁止或避免肝損傷藥物再暴露。為紀(jì)念Hyman Zimmerman而命名的Hy’s法則已被FDA采納用于對(duì)新藥的肝毒性評(píng)價(jià)。

6.2 早期清除和排泄體內(nèi)藥物 對(duì)于誤服大量致肝損傷藥物的患者，6 h內(nèi)可通過洗胃、導(dǎo)瀉等手段清除胃腸道殘留的藥物，也可通過利尿、血液透析等方法促進(jìn)藥物的排泄與清除[24]。

6.3 藥物治療 N-乙酰半胱氨酸是一種小分子物質(zhì)，作為特殊解毒劑，早期應(yīng)用可有效治療APAP引起的肝損傷[9]。如何根據(jù)DILI患者的具體情況正確選用保肝降酶藥物，至今國(guó)內(nèi)外無任何統(tǒng)一的規(guī)定。經(jīng)2014年9月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，異甘草酸鎂增加了用于急性DILI治療的適應(yīng)證[25]。有研究[26]證實(shí)腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。目前建議根據(jù)肝損傷的類型和所在地的保肝藥物種類選用2種有針對(duì)性的藥物進(jìn)行治療，通過療效監(jiān)測(cè)適時(shí)調(diào)整。糖皮質(zhì)激素對(duì)皮疹、發(fā)熱、嗜酸細(xì)胞升高等癥狀的免疫機(jī)制或超敏反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷有療效。在藥物所致肝衰竭中的治療作用是值得肯定的，但同樣缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)來證明其療效。

6．4 藥物引起的急性肝功能衰竭的治療 同暴發(fā)性肝炎,即必要的基礎(chǔ)生命支持措施、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、保護(hù)肝功能及促進(jìn)肝細(xì)胞再生、預(yù)防和控制肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。預(yù)后兇險(xiǎn)者，應(yīng)及時(shí)行人工肝支持或肝移植。肝移植被認(rèn)為是藥物性肝功能衰竭最有效的治療手段。Russo等[27]報(bào)道了1990年-2002年270例急性藥物性肝功能衰竭患者行肝移植治療，1年生存率達(dá)到70%以上。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Research progress of drug-induced liver injury

LI Mengnan, WANG Yuping, ZHOU Yongning

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Lanzhou University, the Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, China

Drug-induced liver injury (DILI) is one of the most serious health problems among the drug adverse reactions. With the application of new drugs, herbal and dietary supplements (HDS), it is more and more serious in recent years. So it is very important to comprehend DILI thoroughly. In this paper, the latest research findings concerning several important aspects of the DILI were reviewed.

Drug-induced liver injury; Diagnosis; Treatment

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.027

國(guó)家科技惠民計(jì)劃(2012GS620101);國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81372145；81172366)

李夢(mèng)楠，碩士在讀，研究方向：消化疾病。E-mail:1198217041@qq.com

周永寧，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：消化疾病。E-mail:yongningzhou@sina.com.cn

R575

A

1006-5709(2016)07-0828-04

2015-11-01