咖啡與肝臟疾病

羅妙莎， 董 蕾， 郭曉燕

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710004

咖啡與肝臟疾病

羅妙莎， 董 蕾， 郭曉燕

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710004

咖啡是世界范圍內(nèi)非常流行的一種飲品，因其良好的口感及諸多生理作用為大眾喜愛。研究發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡對(duì)多種疾病有益，其中也包括肝臟疾病。對(duì)于慢性丙型肝炎患者，咖啡可以改善其在抗病毒治療過程中對(duì)藥物的反應(yīng)；咖啡與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)；飲用咖啡還可放慢肝硬化的進(jìn)展，降低肝硬化患者的死亡率，并減少肝癌的發(fā)生率及死亡率。因此，在慢性肝病患者中，每日飲用適量的無(wú)糖咖啡可以作為一種輔助治療方式。

咖啡；慢性病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝??；肝硬化；肝細(xì)胞癌

咖啡因其良好的口感及醒腦提神、增強(qiáng)橫紋肌力量等生理作用廣為人們喜愛。隨著咖啡在世界范圍內(nèi)的流行，是否影響健康引起了人們的普遍關(guān)注，科學(xué)家為此也爭(zhēng)論不休。從前研究中一些未解決的爭(zhēng)論得到解決，很多有關(guān)咖啡與健康方面的新知識(shí)被人們發(fā)現(xiàn)。新的研究表明咖啡具有抗氧化[1]、抗癌[2]以及治療機(jī)體代謝綜合征[3]和抑制體質(zhì)量[4]等生物作用。近年來,病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝臟疾病成為威脅人類健康的主要疾病。據(jù)報(bào)道，慢性肝臟疾病在全美人口主要死因中排名第12位，僅2009年就有超過30 000人死亡[5]。在中國(guó)，根據(jù)全國(guó)(未包括香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū))疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)1991年-2000年10年間對(duì)1 000多萬(wàn)監(jiān)測(cè)人群的死亡監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，肝癌死亡率位居全國(guó)各種腫瘤死亡率的第2位，其報(bào)告死亡率在20/10萬(wàn)左右，且近10年來死亡率一直呈上升趨勢(shì)[5]。

1 咖啡的有效成分及作用

咖啡中含有近千種物質(zhì)，包括咖啡因、咖啡醇、咖啡豆醇、鉀、煙酸、鎂、綠原酸等，其中含有豐富的功能性成分，而研究最多的是咖啡因、綠原酸、雙萜化合物(咖啡醇與咖啡豆醇)。

1.1 咖啡因 咖啡因又稱1,3,7-三甲基黃嘌呤，是一種廣泛存在于烘焙的咖啡豆、茶葉、可可豆以及可樂果等植物中的生物堿類物質(zhì)?？Х纫蛟诳Х戎械暮空?.8%～4.0%，其結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，在烘焙前后含量基本保持不變[6]?？Х纫蚓哂兄T多對(duì)身體有益的生理功能，如提神醒腦、抗憂郁、控制體質(zhì)量、預(yù)防癌癥等。

1.2 綠原酸 綠原酸是一種酚酸類化合物，常見的綠原酸單體有5-咖啡?？鼘幩?5-CQA)、2-咖啡?？鼘幩?diCQA)以及阿魏酸?？鼘幩?5-FQA)，其中(5-CQA)的含量最高，約占到咖啡中總綠原酸含量的72%。綠原酸在咖啡生豆中的含量很高，占6.7%～12%，而烘焙后的含量為咖啡豆干重的2.7%～3.1%[7]。烘焙過程中大部分綠原酸發(fā)生降解，生成綠原酸內(nèi)酯物。綠原酸具有良好的抗氧化、抗菌、抗炎、清除自由基等生理功能。

1.3 二萜化合物 咖啡醇與咖啡豆醇是咖啡中的雙萜化合物。這兩種物質(zhì)都可以被熱水萃取并保留在過濾紙上。北歐地區(qū)的水煮咖啡、土耳其咖啡和法國(guó)壓縮咖啡含有相對(duì)較高的咖啡醇和咖啡豆醇(6～12 mg/杯)，而過濾咖啡和速溶咖啡則只含有少量咖啡醇和咖啡豆醇(0.2～0.6 mg/杯)[6]?？Х却己涂Х榷勾级紝?duì)肝臟的一系列酶有影響，這兩種雙萜烯被認(rèn)為具有抗癌作用，可減少致癌物質(zhì)包括多環(huán)芳烴、黃曲霉毒素等的作用效果[2]。

2 咖啡與肝臟疾病

2.1 與肝臟損害相關(guān)的血清酶學(xué)的改變 肝臟損害可導(dǎo)致血清酶學(xué)升高。大量臨床研究[8]指出，咖啡的飲用可以降低與肝臟損害相關(guān)的肝酶指標(biāo)，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)，并且呈劑量依賴關(guān)系。酶學(xué)的降低有助于降低各種肝臟疾病的發(fā)生。血清中的GGT被廣泛應(yīng)用于肝損傷的指標(biāo)及酒精攝入量的標(biāo)志。隨后，該項(xiàng)研究結(jié)果在日本[8]、意大利[9]等國(guó)家學(xué)者的多人群研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。血清ALT比GGT對(duì)肝損傷的標(biāo)志更具有意義。日本[10]和美國(guó)[11]的相關(guān)研究報(bào)道了咖啡的攝入量與血清ALT水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

2.2 慢性病毒性肝炎 關(guān)于咖啡與慢性病毒性肝炎之間的研究較少，早期一項(xiàng)關(guān)于咖啡與乙型病毒性肝炎的研究指出并未發(fā)現(xiàn)飲用咖啡對(duì)乙型病毒性肝炎存在有利影響[12]。介于其中被研究的大部分對(duì)象也有飲酒的嗜好，因而咖啡對(duì)肝臟的功效可能被酒精的損害作用抵消。而該項(xiàng)研究中所用到的實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)對(duì)乙型病毒性肝炎引起的肝纖維化的診斷具有確診性價(jià)值，而對(duì)于僅有血清酶學(xué)升高的人群來說，這項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)存在局限性[13]。

Freedman等[14]研究指出飲用咖啡可以降低丙型病毒性肝炎患者疾病的進(jìn)展。Costentin等[15]進(jìn)一步研究指出，咖啡因的攝入可以降低丙肝患者的肝炎炎癥組織活動(dòng)，值得注意的是在這項(xiàng)研究中，咖啡因的攝取不止來自咖啡，還包括茶以及含有咖啡因的蘇打水。除此之外，有研究[16]證實(shí)飲用咖啡(每天>3杯)還有助于增強(qiáng)丙肝患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答，增加其對(duì)干擾素的耐受性[17]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD在西方國(guó)家較為常見。多項(xiàng)研究指出，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者攝入咖啡及咖啡因可降低肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。但有學(xué)者[20]指出，研究中的混雜因素未得到消除可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性?；谥髁餮芯拷Y(jié)果的觀點(diǎn)，飲用咖啡對(duì)NAFLD有積極作用。

2.4 肝硬化 咖啡的攝取可以降低肝硬化的發(fā)病率。Modi等[21]研究發(fā)現(xiàn)每日飲用2杯以上的咖啡可以減少肝纖維化的發(fā)生。該研究不但排除了年齡、性別、種族、BMI、飲酒和丙型肝炎病毒(HCV)感染對(duì)結(jié)果的影響，而且指出含咖啡因的飲料并沒有降低肝纖維化的功效。但也有學(xué)者指出，肝硬化患者可能因肝臟受損而影響咖啡因的代謝從而對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響[22]。此外，Tverdal等[23]研究表明飲用咖啡可以減慢肝硬化的進(jìn)展并降低肝硬化的死亡率。一項(xiàng)最新的研究[24]表明，咖啡因的攝入與非病毒性肝炎所致的肝硬化死亡率之間存在劑量依賴關(guān)系，而對(duì)乙肝病毒性肝硬化則無(wú)作用。

2.5 肝細(xì)胞癌 一項(xiàng)早期病例對(duì)照分析指出，飲用咖啡與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間沒有相關(guān)性[25]。隨后的幾項(xiàng)研究表明咖啡具有抗癌作用。Johnson等[26]一項(xiàng)針對(duì)新加坡華人的前瞻性隊(duì)列研究指出，對(duì)于具有患肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群，咖啡可降低其發(fā)病率。此外，也有研究[27]指出飲用咖啡可有效降低肝癌的發(fā)生率，并且咖啡的攝入量與降低肝癌發(fā)生率之間存在劑量依賴關(guān)系。

然而，大多數(shù)研究都未將HBV或HCV感染可導(dǎo)致的肝癌納入研究范圍，而是將其作為混雜因素予以排除。Inoue等[28]研究表明，咖啡具有降低肝癌發(fā)病率的作用，即便是對(duì)于HBV或HCV感染的患者也同樣如此。來自香港的一項(xiàng)病例對(duì)照研究指出，適量飲用咖啡可降低HBV攜帶者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[29]，日本學(xué)者[30]則證實(shí)了咖啡對(duì)于HCV感染的肝癌患者具有積極的作用。此外，研究顯示咖啡有助于降低肝細(xì)胞癌的死亡率[31]。Wakai等[32]的研究還表明咖啡對(duì)HCV感染的肝癌患者也有效降低其死亡率的作用。

3 咖啡對(duì)肝臟疾病的作用機(jī)制

改善肝纖維化似乎是咖啡中的咖啡因所特有的功效，因?yàn)楹Х纫虻钠渌嬃喜o(wú)此作用。在對(duì)Wistar大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，肝臟可以抵御硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝損傷[1]，減輕其所致的肝組織壞死性炎癥和纖維化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種作用是通過咖啡因降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1(TGFβ-1)水平、抑制SMAD3及SMAD1磷酸化以及上調(diào)過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)的表達(dá)從而抑制肝細(xì)胞中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的[33]。除此之外，咖啡因也可作用于肝星狀細(xì)胞(HSC)，抑制局部黏著斑激酶(FAK)和肌動(dòng)蛋白的合成，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)纖維肌動(dòng)蛋白和cAMP的表達(dá)，誘導(dǎo)HSC凋亡，并抑制Ⅰ型前膠原C和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)[34]。

研究[35]表明綠原酸對(duì)肝癌的發(fā)生有抑制作用，綠原酸可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)從而抑制腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。此外，綠原酸具有抗氧化作用，可快速清除體內(nèi)的羥基自由基[36]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[37]表明，給予咖啡喂養(yǎng)的老鼠癌癥的發(fā)生率小于安慰劑組?？Х戎械囊恍┗衔?包括咖啡醇，咖啡豆醇)被證實(shí)可以通過調(diào)節(jié)酶阻斷致癌物的作用。咖啡因以及咖啡醇和咖啡豆醇可能通過抗氧化反應(yīng)元件(ARE)上調(diào)抗癌作用的調(diào)節(jié)信號(hào)[38]，該序列在抑制癌變過程中扮演著重要角色，它是參與解毒過程的許多基因的啟動(dòng)子。此外，動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)研究表明，咖啡醇和咖啡豆醇可以解除對(duì)參與致癌物解毒酶的抑制。這些化合物可誘導(dǎo)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)，并抑制N-乙?；D(zhuǎn)移酶[39]。

咖啡可以激活與肝臟解毒過程相關(guān)的一系列酶家族，例如5-尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)。尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP·glucuronosyltransferases，UGT)家族所催化的葡萄糖醛酸化反應(yīng)是一種重要的藥物Ⅱ相代謝反應(yīng)，占所有Ⅱ相反應(yīng)的35%左右。研究表明咖啡在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均可誘導(dǎo)UGT1A基因。通過上調(diào)AhR及核因子NF-E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)激活基因上游調(diào)節(jié)區(qū)的抗氧化反應(yīng)元件ARE，激活葡萄糖醛酸，實(shí)現(xiàn)抗氧化作用，而這種作用與咖啡中單一的咖啡因、二萜化合物(咖啡醇和咖啡豆醇)無(wú)關(guān)[40]。這充分說明咖啡作為一種混合物，其有效成分的作用有待進(jìn)一步研究。

4 前景與展望

咖啡因其良好的口感及諸多生理作用為人們喜愛。近年來研究發(fā)現(xiàn)，2～3杯咖啡的日常攝入對(duì)健康具有顯著益處。研究表明對(duì)于慢性肝病患者，飲用咖啡可放慢肝硬化的進(jìn)展，降低肝硬化患者的死亡率，并降低肝癌發(fā)生率。因此，在慢性肝病患者中，可以提倡每日適量攝入咖啡。

然而目前就有關(guān)咖啡與肝臟疾病的研究也存在一些問題。首先，咖啡的類型、烘焙方式以及制備方法的差異對(duì)于咖啡的有效成分有一定的影響。例如不同類型的咖啡其咖啡因含量不同，一般的咖啡為95～200 mg每8盎司，意大利濃咖啡為40～75 mg每盎司，而通用速溶咖啡為7～173 mg每8盎司。對(duì)不同的制備方法而言，過濾咖啡不含咖啡醇和咖啡豆醇卻能更好地保留綠原酸成分，而未過濾咖啡含有較多的咖啡醇和咖啡豆醇。許多研究并未將咖啡用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)加以量化，包括飲用咖啡的類型、加工方式、飲用咖啡的時(shí)間及咖啡杯的大小。咖啡產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化的缺乏導(dǎo)致不同研究中對(duì)咖啡的攝入量存在差別。

其次，臨床研究中對(duì)存在的許多混雜因素，例如年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、基礎(chǔ)健康狀況等，并未一一排除。而就研究方法本身，回顧性研究的研究結(jié)果存在一定的回憶偏倚和選擇偏倚。因此，更多的細(xì)胞和動(dòng)物研究有待進(jìn)一步探討肝病患者飲用咖啡的潛在生化機(jī)制。而對(duì)于臨床研究，盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軌蚓涂Х葘?duì)肝臟疾病的影響提供可靠的證據(jù)。此外，對(duì)于咖啡中單一有效成分的分離及標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估也十分必要。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Coffee and liver disease

LUO Miaosha, DONG Lei, GUO Xiaoyan

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China

Coffee is a very popular drink in the world because of its good taste and great physiological functions. Drinking coffee is beneficial to a variety of diseases, including liver disease. Some results showed that drinking coffee can improve the response to the antiviral drug in the process of treatment for chronic viral hepatitis C patients. In addition, it has a negative correlation in the incidence and development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Furthermore, drinking coffee can slow down the progress of cirrhosis in liver, and reduce the mortality of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Therefore, drinking sugar-free coffee could be a potential auxiliary treatment in patients with chronic liver disease.

Coffee; Chronic viral hepatitis; Nonalcoholic fatty liver disease; Cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.029

羅妙莎，博士，住院醫(yī)師，研究方向：肝臟疾病。E-mail: lmsshasha@163.com

董蕾，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肝臟疾病。E-mail: dong556@126.com

R575

A

1006-5709(2016)03-0340-04

2015-04-22