“毒力因子-先天性免疫受體”在幽門螺桿菌宿主免疫逃逸中的作用

李秋平，宮月華，袁 媛

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤研究所暨普通外科研究所腫瘤病因與篩查研究室 遼寧省高校腫瘤病因與預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001

“毒力因子-先天性免疫受體”在幽門螺桿菌宿主免疫逃逸中的作用

李秋平，宮月華，袁 媛

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤研究所暨普通外科研究所腫瘤病因與篩查研究室 遼寧省高校腫瘤病因與預(yù)防重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110001

免疫逃逸是幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)長(zhǎng)期宿主定植的關(guān)鍵策略。參與H.pylori先天性免疫識(shí)別的宿主細(xì)胞表面/內(nèi)部存在4種不同類型的先天性免疫受體(pattern recognition receptors，PRRs)，與PRRs相互識(shí)別的H.pylori成分稱為病原體相關(guān)分子結(jié)構(gòu)(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。H.pylori的某些PAMPs具有逃逸免疫識(shí)別、操縱抗炎信號(hào)、避免免疫殺傷等能力，從而避免宿主先天性免疫反應(yīng)的清除，有利于其在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期生存，導(dǎo)致不同胃疾病的發(fā)生。本文就毒力因子及先天性免疫識(shí)別受體在H.pylori逃逸宿主免疫識(shí)別作用的研究進(jìn)展作一概述。

幽門螺桿菌；毒力因子；先天性免疫受體；免疫逃逸

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種重要的致病菌，幾乎感染了全球一半以上的人口。H.pylori感染可引起慢性胃炎、胃潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤，也可發(fā)展為胃癌。H.pylori擁有眾多毒力因子，如細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(cytotoxin-assosiated geng A，CagA)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、肽聚糖(peptidoglycan，PGN)、空泡毒素(vacuolating cytotoxin，VacA)和γ-谷?；D(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase)等。H.pylori感染可以引發(fā)宿主先天性免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其致病作用的發(fā)揮主要依賴于毒力因子的黏附定植、免疫逃逸及毒素攻擊等作用。其中，免疫逃逸是H.pylori長(zhǎng)期感染宿主的關(guān)鍵策略。明確參與免疫逃逸的H.pylori毒力因子及其相關(guān)機(jī)制，對(duì)于全面理解免疫逃逸所致H.pylori相關(guān)性胃疾病及發(fā)展新的抗H.pylori胃疾病診治新策略至關(guān)重要。

先天性免疫識(shí)別系統(tǒng)是宿主應(yīng)對(duì)H.pylori感染的一線防御反應(yīng)。參與H.pylori先天性免疫識(shí)別的宿主細(xì)胞主要包括胃上皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞及NK/T細(xì)胞等。這些細(xì)胞表面/內(nèi)部存在4種不同類型的先天性免疫受體(pattern recognition receptors，PRRs)，即Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)、C型植物血凝素受體(C-type lectin receptors，CLRs)、NOD樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)及RIG樣受體(RIG-like receptors，RLRs)。PRRs在胃上皮屏障功能、修復(fù)功能、免疫平衡功能等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。與PRR相互識(shí)別的H.pylori成分稱為病原體相關(guān)分子結(jié)構(gòu)(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，主要包括鞭毛、PGN和LPS等。PAMPs在物種間高度保守，其微小的變異也可能導(dǎo)致宿主免疫反應(yīng)的改變。H.pylori部分PAMPs通過(guò)逃逸免疫識(shí)別、操縱抗炎信號(hào)、避免免疫殺傷，進(jìn)而避免宿主先天性免疫反應(yīng)的清除，有利于其在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期生存，最終誘發(fā)不同胃疾病。針對(duì)毒力因子及先天性免疫識(shí)別受體在H.pylori逃逸免疫識(shí)別作用中的研究進(jìn)展，本文作一概述。

1 H.pylori毒力因子逃逸TLRs的免疫識(shí)別

TLRs是參與先天性非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，屬于Ⅰ型跨膜受體，具有細(xì)胞外亮氨酸富集的識(shí)別結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)IL-1R樣信號(hào)結(jié)構(gòu)域。它們存在于免疫細(xì)胞膜上或溶酶體膜上等，在哺乳動(dòng)物中存在13種不同的類型，與H.pylori毒力因子相互作用的TLRs分子主要包括TLR2、TLR4、TLR5、TLR3、TLR7和TLR9等。當(dāng)TLRs與相應(yīng)的配體結(jié)合，會(huì)激活各種各樣免疫細(xì)胞的下游信號(hào)，包括產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、上調(diào)共刺激分子、增加抗菌肽分泌及促進(jìn)吞噬體成熟等[1-2]以清除細(xì)菌感染。

H.pylori鞭毛蛋白是TLR5的配體之一，二者結(jié)合后可以通過(guò)NF-κB和MAPK激酶通路激活下游炎癥信號(hào)，釋放致炎因子如IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α，以削弱H.pylori的生存能力。研究[3]表明H.pylori鞭毛蛋白N端D1結(jié)構(gòu)域位點(diǎn)的突變可以導(dǎo)致鞭毛蛋白與TLR5結(jié)合能力減弱，炎癥通路不能激活，無(wú)法產(chǎn)生大量的致炎因子，故減弱了免疫細(xì)胞清除H.pylori的能力。除鞭毛蛋白外，H.pyloriLPS也能協(xié)助逃避宿主免疫識(shí)別。LPS由脂質(zhì)A、核心五糖和O抗原組成，一般情況下，細(xì)菌LPS主要通過(guò)TLR4/MD-2復(fù)合物激活下游通路，刺激巨噬細(xì)胞釋放致炎因子，促進(jìn)宿主免疫反應(yīng)清除細(xì)菌。H.pylori與其他細(xì)菌的LPS相比具有較低的內(nèi)毒素活性和較弱的刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子的能力，且能負(fù)向調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表面TLR4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。體外實(shí)驗(yàn)研究[4]發(fā)現(xiàn)，純化的H.pyloriLPS不能被TLR4敏感地識(shí)別，且能下調(diào)細(xì)胞表面的TLR4受體表達(dá)，導(dǎo)致致炎因子釋放減少，從而使H.pylori逃避宿主免疫監(jiān)視。一些學(xué)者[5]認(rèn)為H.pyloriLPS低內(nèi)毒素活性菌株之間存在差異。Yokota等[5]推測(cè)，LPS O-抗原多糖區(qū)可以被分為兩種抗原類型，包括高抗原活性類型(主要來(lái)自于慢性胃炎患者)及低抗原活性類型(主要來(lái)自胃癌患者)，而且低抗原活性類型比高抗原活性類型激活TLR2及MEK1/2-ERK1/2信號(hào)途徑更為強(qiáng)烈。低抗原活性的菌株更多來(lái)自胃癌患者，引起更嚴(yán)重的炎癥及癌變反應(yīng)。目前，兩種LPS抗原活性差異的分子基礎(chǔ)仍然未知，有待進(jìn)一步研究。LPS O抗原約由50個(gè)低聚糖組成，其通過(guò)增加海藻糖殘基生成Lewis抗原(Le)，分為Ⅰ型(Lea和Leb)和Ⅱ型(Lex和Ley)，80%～90%H.pylori菌株表達(dá)Ⅱ型抗原且與人細(xì)胞表面的Lewis血型抗原相似。這種分子模仿機(jī)制使細(xì)菌可以逃避宿主TLR4免疫識(shí)別，獲得更強(qiáng)的適應(yīng)能力，同時(shí)這種結(jié)構(gòu)相似性也可誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生自身抗體，間接造成宿主損傷。此外，還有研究[6-7]表明，H.pyloriLPS、HSP60能激活胃上皮細(xì)胞膜上的TLR2受體，繼而激活NF-κB，引起大量抗炎因子(IL-10為主)的釋放，減弱宿主對(duì)H.pylori的抵御能力，最終導(dǎo)致H.pylori持久感染。Kim等[8]發(fā)現(xiàn)cag致病島能夠與TLR2相互作用促進(jìn)H.pylori感染DCs細(xì)胞促炎因子IL-1β的產(chǎn)生，既放大了黏膜的炎癥反應(yīng)，同時(shí)也抑制胃酸的產(chǎn)生。此種情況下的胃內(nèi)環(huán)境不僅有利于細(xì)菌的逃避免疫殺傷，同時(shí)也導(dǎo)致宿主持續(xù)的炎癥及氧化應(yīng)激，最終使胃癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 H.pylori毒力因子操縱CLRs介導(dǎo)的抗炎信號(hào)

CLRs是一類表達(dá)在樹(shù)突狀細(xì)胞膜表面的受體，能夠識(shí)別病原微生物細(xì)胞表面特異性的碳水化合物結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)下游致炎信號(hào)通路，激活NF-κB釋放大量致炎因子，以消除入侵的病原微生物。CLR家族主要包括甘露糖受體(MR)、DEC-205(CD205)、表面活性蛋白D(surfactant protein D，SP-D)及DC-SIGN(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin，CD209)等。其中，最重要的是與巖藻糖基化配體結(jié)合的DC-SIGN。有研究[9]表明，結(jié)核桿菌糖基化配體與DC-SIGN結(jié)合能夠激活下游致炎信號(hào)通路，導(dǎo)致結(jié)核桿菌被清除；而H.pylori巖藻糖基化配體能夠解離DC-SIGN下游復(fù)雜通路，進(jìn)而抑制致炎信號(hào)的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致H.pylori不能被宿主清除。此外，也有研究[10]表明，H.pyloriLPS O抗原Lex/y作用于DC-SIGN，通過(guò)DC-SIGN/Raf-1調(diào)節(jié)TLR激活的核NF-κB的乙酰化水平，乙?；腘F-κB p65亞單位能夠促進(jìn)抗炎因子IL-10轉(zhuǎn)錄水平的提高及轉(zhuǎn)錄時(shí)間的延長(zhǎng)，增加抗炎反應(yīng)能力，抑制先天性免疫。另有研究[11]發(fā)現(xiàn)，缺少LPS Lex或Ley的H.pylori菌株會(huì)逃避DC-SIGN的識(shí)別，從而不能通過(guò)激活DC-SIGN下游信號(hào)通路釋放大量致炎因子，導(dǎo)致H.pylori持久感染，但這種H.pylori逃避DC-SIGN識(shí)別的機(jī)制尚不明確。

H.pyloriLPS除誘導(dǎo)宿主抗炎因子的產(chǎn)生外，也能逃避SP-D識(shí)別。SP-D是Ⅱ型肺泡和Clara細(xì)胞表面活性劑的組成部分。研究[12]證明，SP-D也存在于人胃黏膜細(xì)胞上。進(jìn)一步研究表明，SP-D通過(guò)碳水化合物識(shí)別H.pyloriLPS，導(dǎo)致H.pylori集聚，抑制H.pylori運(yùn)動(dòng)性及巨噬細(xì)胞的吞噬作用。另有研究表明，H.pyloriLPS碳水化合物結(jié)構(gòu)改變會(huì)減弱SP-D識(shí)別LPS的能力，從而有利于H.pylori逃避宿主先天性免疫反應(yīng)。

3 H.pylori毒力因子逃避NLRs的免疫殺傷

NLRs廣泛存在于人類細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為中間有一個(gè)NOD結(jié)構(gòu)域、N端一個(gè)效應(yīng)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(CARD)、C端一個(gè)富含亮氨酸重復(fù)序列的配體識(shí)別結(jié)構(gòu)域(LRR)。目前，NLRs家族包括3個(gè)亞家族，分別為NALPs、IPAF/NAIP、NODs。兩個(gè)已知的NODs家族成員包括NOD1(CARD4)和NOD2(CARD5)。NOD1識(shí)別細(xì)菌PGN，NOD2傳遞PGN合成或降解過(guò)程中的細(xì)菌分子信號(hào)[13]，激活NF-κB信號(hào)途徑，誘導(dǎo)致炎因子如IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α釋放[14]，從而啟動(dòng)先天性免疫和適應(yīng)性免疫。

H.pyloricag致病島(cag pathogenicity island，cag PAI)為長(zhǎng)度約37 kb的特殊基因片段，編碼一個(gè)分泌轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)稱為Ⅳ型分泌系統(tǒng)(type Ⅳ secretion system，TFSS)。細(xì)菌可以把一些重要的毒力因子，如CagA、PGN等通過(guò)該分泌系統(tǒng)注入靶細(xì)胞，引起細(xì)胞在增殖、細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞間連接、活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-8等方面的改變，從而在H.pylori致病中起關(guān)鍵作用。在早期研究中，Viala等[15]證明Nod1識(shí)別PGN依賴于Cag致病島(PAI)編碼的 TFSS，并導(dǎo)致NF-κB激活。近期研究[16]表明，CagPAI陰性H.pylori菌株的外膜小泡(OMVs)也可以幫助Nod1識(shí)別PGN降解產(chǎn)物。在OMVs和T4SS幫助下，通過(guò)高膽固醇脂質(zhì)筏傳送PGN降解產(chǎn)物[17]。進(jìn)一步研究[18]表明，Nod1可以通過(guò)ERK和p38途徑激活A(yù)P-1，其直接結(jié)果為介導(dǎo)了抗微生物肽類物質(zhì)β-抵抗素對(duì)H.pylori有效的殺傷。最新研究[19]發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下，先天性免疫細(xì)胞顯著表達(dá)PGN去乙?；?PgdA，HP310)，它使H.pyloriPGN脫乙酰化，而Nod1受體對(duì)脫乙?；腜GN降解產(chǎn)物敏感性降低，導(dǎo)致宿主對(duì)H.pylori產(chǎn)生的先天性免疫反應(yīng)明顯減弱。故PGN的結(jié)構(gòu)性修飾可能是H.pylori逃避宿主先天性免疫的另一種機(jī)制。

4 展望

H.pylori已經(jīng)與人宿主共存了約3 000年[20]。長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，H.pylori在宿主體內(nèi)適應(yīng)性生存并建立了安全的防護(hù)措施。在逃逸宿主免疫清除過(guò)程中，H.pylori的某些PAMPs在與PRR相互作用過(guò)程中具有逃逸TLRs先天性免疫識(shí)別、操縱CLRs介導(dǎo)的抗炎信號(hào)及逃避NLRs的免疫殺傷等能力，從而避免宿主先天性免疫反應(yīng)的清除，有利于其在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期生存，導(dǎo)致不同胃疾病的發(fā)生。此外，最新研究[21]發(fā)現(xiàn)，有一類PRRs受體分子RLRs也參與了H.pylori宿主免疫逃逸。RLRs是細(xì)胞內(nèi)包含RNA螺旋的dead盒，包含RIG-Ⅰ和MDA5兩種類型，以往研究發(fā)現(xiàn)其僅在抗病毒防御中發(fā)揮重要作用。Rad等[22]研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori5’三磷酸RNA能夠被RIG-Ⅰ受體識(shí)別，誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞中非TLR依賴性Ⅰ型IFN反應(yīng)。Ⅰ型IFN反應(yīng)具有多種功能作用，包括抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞及b細(xì)胞的激活。這些細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)細(xì)菌感染可能是有利的，也可能是有害的。這是目前僅有的1篇RLRs識(shí)別細(xì)菌來(lái)源RNA的文獻(xiàn)報(bào)道。有學(xué)者[20]報(bào)道，MDA5 mRNA表達(dá)水平在H.pylori感染患者胃竇部表達(dá)明顯升高；MDA5蛋白在炎癥浸潤(rùn)的單核細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)；MDA5 mRNA表達(dá)與H.pylori感染胃體部腺體萎縮及腸化具有明顯相關(guān)性。這些結(jié)果表明，MDA5可能參與了抗H.pylori的先天性免疫反應(yīng)。然而，RLRs在H.pylori宿主免疫逃逸中的作用如何？何種H.pyloriPAMPs成分參與識(shí)別RIG-Ⅰ和MDA5尚待進(jìn)一步研究。

總之，通過(guò)了解H.pylori毒力因子逃避或破壞宿主免疫反應(yīng)的機(jī)制，今后有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)這些逃逸策略的預(yù)防措施及治療方案，能夠打破H.pylori在宿主體內(nèi)持久定植的現(xiàn)狀，對(duì)于積極有效地根治H.pylori相關(guān)性胃內(nèi)、胃外疾病具有非常重要的意義。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

The role of “virulence factors-congenital immune receptors” in Helicobacter pylori host immune evasion

LI Qiuping, GONG Yuehua, YUAN Yuan

Tumor Etiology and Screening Department of Cancer Institute and General Surgery, the First Affiliated Hospital of China Medical University, and Key Laboratory of Cancer Etiology and Prevention (China Medical University), Liaoning Provincial Education Department, Shenyang 110001, China

Immune evasion is a key strategy of Helicobacter pylori (H.pylori) host engraftment for a long time. Four different types of congenital immune receptors-pattern recognition receptors (PRRs), which participate inH.pyloricongenital immune recognition, and also exist in the host cell surface/internal.H.pyloricomponents recognized by PRRs are referred to as pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). SomeH.pyloriPAMPs have ability to escape immune recognition, manipulation of anti-inflammatory signals, avoid immune killing and so on, which protectH.pylorifrom the elimination of host congenital immune response and they are conducive to the long-term survival in the host, leading to different stomach diseases. In this paper, the role of virulence factors and congenital immune receptors inH.pylorihost immune recognition evasion was reviewed.

Helicobacter pylori; Virulence factors; Congenital immune receptors; Immune evasion

李秋平，碩士研究生，研究方向：胃癌病因?qū)W。E-mail：liqiuping0122@163.com

宮月華，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃癌病因?qū)W。E-mail：Gongyueh75@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.029

綜述

R378

A

1006-5709(2016)06-0703-04

2015-11-18