運(yùn)動(dòng)與脂肪組織棕色化研究進(jìn)展

黃 濤，李效凱

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運(yùn)動(dòng)與脂肪組織棕色化研究進(jìn)展

黃 濤1，李效凱2

主要探討棕色脂肪組織和米色脂肪細(xì)胞對(duì)機(jī)體能量代謝的調(diào)控作用，以及運(yùn)動(dòng)對(duì)白色脂肪組織棕色化的調(diào)控作用及其潛在的分子機(jī)制。最近的研究證實(shí)，成年人體內(nèi)也存在具有生理功能的棕色脂肪組織。與白色脂肪組織不同的是，棕色脂肪組織具有產(chǎn)生和釋放熱量的功能。白色脂肪組織在特定的情況下(如運(yùn)動(dòng)和冷環(huán)境暴露)出現(xiàn)可誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞(即米色脂肪細(xì)胞)的過(guò)程被稱(chēng)為脂肪組織棕色化。米色脂肪細(xì)胞的誘導(dǎo)作為治療肥胖及相關(guān)疾病的潛能受到了廣泛關(guān)注。動(dòng)物研究顯示，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)棕色脂肪特異性基因的表達(dá)，啟動(dòng)白色脂肪組織棕色化的過(guò)程。這些米色脂肪細(xì)胞的分化來(lái)源并未被完全闡明。目前，僅有兩項(xiàng)研究探討了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)人體脂肪組織棕色化的調(diào)控作用，且結(jié)果并不一致。今后的研究應(yīng)該進(jìn)一步驗(yàn)證和探討不同運(yùn)動(dòng)方案對(duì)人體脂肪組織棕色化的影響及其生理學(xué)意義和機(jī)制。

運(yùn)動(dòng)；肥胖；棕色脂肪；脂肪棕色化

在過(guò)去的30多年間，肥胖病的比例在全球范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng)，已給全社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，全球范圍內(nèi)男性和女性肥胖和超重的比例分別達(dá)到36.9%和38.0%[42]。我國(guó)大樣本量調(diào)查的數(shù)據(jù)也顯示，1991—2011年，我國(guó)成年男性肥胖的比例從2.9%增加到11.8%，而女性肥胖比例從4.6%增加至11.0%[38]。肥胖和超重與很多慢性病的發(fā)病密切相關(guān)，如高血壓、心腦血管疾病、II型糖尿病等。據(jù)估計(jì)，2010年在全球范圍內(nèi)有340萬(wàn)人死于肥胖病和相關(guān)疾病[42]。令人遺憾的是，目前各國(guó)并沒(méi)有形成有效應(yīng)對(duì)肥胖病的干預(yù)機(jī)制[42]。雖然肥胖病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，但簡(jiǎn)單地講，體重的增加源自于機(jī)體能量攝入多于能量消耗。參與體育活動(dòng)是一種簡(jiǎn)單有效的增加能量消耗的方式。研究顯示，適宜的體育運(yùn)動(dòng)可預(yù)防和控制肥胖病，改善胰島素抵抗，降低心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)等[12]。然而，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的分子機(jī)制尚未得到全面的揭示。最近有研究顯示，運(yùn)動(dòng)可引起白色脂肪組織棕色化(adipose tissue browning)，這給探討運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的機(jī)制帶來(lái)了新的方向和突破口。本文將闡述運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織棕色化的影響及其可能的分子調(diào)控機(jī)制。

1 棕色脂肪組織和白色脂肪組織棕色化

從形態(tài)和功能上區(qū)分，哺乳動(dòng)物的脂肪組織包括白色脂肪組織和棕色脂肪組織兩大類(lèi)。白色脂肪組織的功能主要是以甘油三酯的形式儲(chǔ)存能量，而且，越來(lái)越多的研究表明，白色脂肪組織可分泌多種脂源性細(xì)胞因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝[33]。棕色脂肪組織的主要功能則是產(chǎn)生和釋放熱量[15]。白色脂肪細(xì)胞分化起源于脂肪前體細(xì)胞，而棕色脂肪細(xì)胞則起源于Myf5+成肌細(xì)胞,與骨骼肌細(xì)胞有著共同的分化起源[54]。與白色脂肪細(xì)胞不同的是，棕色脂肪細(xì)胞含有豐富的線(xiàn)粒體及解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)，受交感神經(jīng)信號(hào)激活后，UCP1引起線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈的電子傳遞和ATP生成之間解偶聯(lián)，降低脂肪酸氧化代謝的產(chǎn)能效率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞釋放熱量的功能[7]。長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，人們認(rèn)為棕色脂肪組織主要存在于嬰兒時(shí)期，而成年人體內(nèi)不存在活化的棕色脂肪組織[19]。然而，最近利用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)的研究顯示，成年人頸部、鎖骨上部、腋窩和脊柱兩旁等部位不同程度地存在活化的棕色脂肪組織[19]。特別是2009年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了3篇關(guān)于成年人棕色脂肪組織的研究報(bào)道[11,60,61]，進(jìn)一步激起了科學(xué)界對(duì)棕色脂肪組織生理功能的重新探索和認(rèn)識(shí)，也包括后來(lái)對(duì)白色脂肪棕色化的研究。

米色脂肪細(xì)胞(beige adipocyte，也被稱(chēng)為可誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞)作為第3類(lèi)脂肪細(xì)胞[65]，引起了學(xué)者們對(duì)脂肪組織可塑性的深入探究[16]。米色脂肪細(xì)胞在白色脂肪組織中出現(xiàn)或聚集的過(guò)程被稱(chēng)為脂肪組織棕色化[3]。米色脂肪細(xì)胞的形態(tài)和功能與棕色脂肪細(xì)胞十分接近，分散地存在于白色脂肪組織內(nèi)，并表達(dá)有棕色脂肪細(xì)胞特異性基因。

最近的研究證實(shí)，成年人棕色脂肪組織含量與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和年齡呈顯著性負(fù)相關(guān)[11,47,60,61]，而且成年人棕色脂肪檢出量非常少，通過(guò)誘導(dǎo)米色脂肪細(xì)胞的生成進(jìn)而預(yù)防和治療肥胖的可能性得到了科學(xué)界廣泛的關(guān)注和期望。

2 脂肪組織棕色化的調(diào)控機(jī)制

研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間寒冷環(huán)境暴露后，受交感神經(jīng)興奮信號(hào)刺激，棕色脂肪組織通過(guò)激活UCP1后啟動(dòng)產(chǎn)熱機(jī)制，而白色脂肪組織則啟動(dòng)棕色脂肪細(xì)胞分化的信號(hào)通路，生成可誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞[24]，即米色脂肪細(xì)胞。目前，脂肪組織棕色化過(guò)程的信號(hào)調(diào)控通路并未得到全面的闡明，但是，UCP1對(duì)于棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱功能具有不可替代的作用，那么，控制UCP1表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程也被認(rèn)為是調(diào)控脂肪組織棕色化的重要步驟[3]。

2.1 調(diào)控棕色脂肪組織和米色脂肪細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

β腎上腺素受體(β-AR)介導(dǎo)的信號(hào)通路是激活棕色脂肪產(chǎn)熱和誘導(dǎo)米色脂肪細(xì)胞生成的主要信號(hào)途徑。當(dāng)交感神經(jīng)興奮(如冷環(huán)境暴露)后，釋放出的去甲腎上腺素會(huì)與β-AR結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加，進(jìn)而激活蛋白激酶A/絲裂原活化蛋白激酶p38(PKA/p38MAPK)信號(hào)通路。p38MAPK通過(guò)作用于幾個(gè)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步激活UCP1和過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)輔激活因子-1α(PGC-1α)的表達(dá)[9]。值得注意的是，在3種β-AR中，β1-AR對(duì)于棕色脂肪細(xì)胞的分化起到重要調(diào)控作用，而β3-AR則參與到成熟的棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱功能的調(diào)控。但是，只有β3-AR對(duì)于誘導(dǎo)米色脂肪細(xì)胞起到重要作用。有研究顯示，當(dāng)敲除小鼠β3-AR基因后，冷環(huán)境暴露誘導(dǎo)的米色脂肪細(xì)胞生成過(guò)程受到抑制，而給于β3-AR激動(dòng)劑后，可以誘導(dǎo)白色脂肪組織內(nèi)產(chǎn)生米色脂肪細(xì)胞[2,29]。

有研究顯示，一氧化氮介導(dǎo)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷和其依賴(lài)的蛋白激酶(NO/cGMP/PKG-I)信號(hào)通路參與了棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱過(guò)程的調(diào)控[21]。最近的研究進(jìn)一步表明，激活cGMP/PKG-I信號(hào)通路也可以誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化[39]。

2.2 轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控機(jī)制

2.2.1 PGC-1α和PPARγ

PGC-1α作為轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子參與調(diào)控能量代謝相關(guān)的多種功能，如調(diào)節(jié)棕色脂肪產(chǎn)熱、線(xiàn)粒體生物發(fā)生和肌纖維類(lèi)型的轉(zhuǎn)換等[22]。研究顯示，PGC-1α可促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞UCP1和線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈代謝關(guān)鍵酶的基因表達(dá)，如COX4等[3,58]。具體地講，PGC-1α與PPARα或PPARγ以及類(lèi)維生素A受體(RXR)結(jié)合，并通過(guò)與UCP1基因啟動(dòng)子 PPARα反應(yīng)單元結(jié)合后，進(jìn)而激活UCP1基因轉(zhuǎn)錄。新近的研究支持了此過(guò)程，當(dāng)使用PPARα、PPARγ和RXR激動(dòng)劑處理脂肪細(xì)胞后，UCP1基因轉(zhuǎn)錄加強(qiáng)[26]。

2.2.2 PRDM16 (PR-domain-containing 16)

PRDM16是一種鋅指蛋白，可在轉(zhuǎn)錄水平控制脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)程。最近的研究顯示，PRDM16[54]和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP7)[59]是決定棕色脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)。PRDM16決定著Myf5+前體細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞的定向分化，而B(niǎo)MP7的作用是激活整個(gè)棕色脂肪細(xì)胞生成的調(diào)控程序。PRDM16可抑制白色脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，而促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，如UCP1和PGC-1α等。而且，PRDM16對(duì)米色脂肪細(xì)胞的生成也具有重要調(diào)控作用。研究表明，羅格列酮對(duì)PPARγ的活化可促進(jìn)PGC-1α表達(dá)[64]，并可促進(jìn)PRDM16蛋白的穩(wěn)定性[44]，進(jìn)而促進(jìn)脂肪組織棕色化。同樣地，當(dāng)阻斷PRDM16表達(dá)時(shí)，白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱相關(guān)的基因表達(dá)受到抑制，從而降低β-AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的棕色化進(jìn)程[55]。

此外，由NAD+依賴(lài)性去乙?；窼IRT1介導(dǎo)的PPARγ去乙?；部纱龠M(jìn)白色脂肪組織棕色化[49]。

2.3 激素水平的調(diào)控

最近的研究顯示，一些內(nèi)源性的細(xì)胞因子或多肽在棕色脂肪組織活化和白色脂肪組織棕色化的調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮重要作用。這方面的研究得到了學(xué)者的廣泛關(guān)注，因?yàn)樯钊肓私庾厣恼{(diào)控機(jī)制，可能為肥胖及相關(guān)疾病提供新的治療靶點(diǎn)。這些內(nèi)源性的細(xì)胞因子或多肽包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)、β-氨基異丁酸(BAIBA)、纖維連結(jié)蛋白III型域包含蛋白5(FNDC5)/Irisin、心鈉肽和腦鈉肽等。

2.3.1 FGF21

FGF21主要表達(dá)于肝細(xì)胞，同時(shí)在骨骼肌[28]、白色脂肪細(xì)胞[40]和棕色脂肪細(xì)胞[68]也有表達(dá)。Fisher等[18]的研究顯示，3天的寒冷環(huán)境暴露(5℃)導(dǎo)致小鼠白色和棕色脂肪組織FGF21表達(dá)增加，F(xiàn)GF21進(jìn)而以旁分泌/自分泌的形式作用于白色脂肪細(xì)胞，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化。他們進(jìn)一步證明，F(xiàn)GF21對(duì)于脂肪棕色化的作用是通過(guò)增加PGC-1α表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。人體研究顯示，中度的寒冷環(huán)境暴露(9℃，12 h)引起血清FGF21水平增加，而FGF21的增加與機(jī)體的產(chǎn)熱水平密切相關(guān)[34]。利用PET/CT的影像學(xué)證據(jù)進(jìn)一步顯示，血清FGF21水平與慢性和急性寒冷暴露下的棕色脂肪細(xì)胞活動(dòng)水平密切相關(guān)[23]。

2.3.2 BAIBA

Roberts等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，BAIBA作為一種肌源性細(xì)胞因子可促進(jìn)白色脂肪組織棕色化。他們的研究證明，PGC-1α可調(diào)控BAIBA的表達(dá)，進(jìn)而增加白色脂肪組織內(nèi)棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)，如UCP-1和細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的DFFA樣效應(yīng)蛋白A(CIDEA)。BAIBA對(duì)棕色脂肪細(xì)胞特異性基因表達(dá)的調(diào)控是通過(guò)作用于PPARα來(lái)實(shí)現(xiàn)的。他們的人體研究進(jìn)一步顯示，血漿BAIBA水平與心血管疾病危險(xiǎn)因子負(fù)相關(guān)，另外，他們發(fā)現(xiàn)，20周耐力訓(xùn)練可使血漿BAIBA水平增加17%。

2.3.3 FNDC5/Irisin

Irisin是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)肌源性細(xì)胞因子，它由骨骼肌FNDC5基因編碼表達(dá)，之后清除進(jìn)入血液循環(huán)，被稱(chēng)為Irisin。Bostrom等[6]的研究顯示，耐力運(yùn)動(dòng)和PGC-1α過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致骨骼肌FNDC5基因表達(dá)增加，進(jìn)而引起血液Irisin水平增加。而經(jīng)過(guò)Irisin 處理的白色脂肪細(xì)胞表達(dá)出更多產(chǎn)熱相關(guān)的基因，并引起白色脂肪組織棕色化。Irisin的發(fā)現(xiàn)引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注，可能是由于其表現(xiàn)出了具有促進(jìn)減體重和提高胰島素敏感性的潛能。盡管PPARα可能是Irisin 發(fā)揮作用的下游信號(hào)分子，而更多研究需要鑒別出Irisin 的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

由于Irisin最初作為肌源性細(xì)胞因子被鑒定出來(lái)，最近不同的實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)報(bào)道了不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)Irisin基因表達(dá)和血液水平的影響。一些研究表明，一次性運(yùn)動(dòng)[27,30,43]或長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練[6]后血液Irisin水平增加，而另幾項(xiàng)研究卻未能發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)FNDC5 mRNA 或 Irisin的影響[25,31,45]。

2.3.4 心鈉肽和腦鈉肽

冷環(huán)境暴露可以促進(jìn)產(chǎn)熱和脂肪棕色化，同時(shí)導(dǎo)致心率增加、血壓升高和骨骼肌收縮[7]。與此同時(shí)，心肌釋放出相關(guān)的激素類(lèi)多肽，如心鈉肽和腦鈉肽。研究顯示，心鈉肽和腦鈉肽可促進(jìn)白色脂肪組織PGC-1α和UCP1基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪棕色化[4]。

綜上所述，冷環(huán)境暴露或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的一些細(xì)胞因子或多肽，可能參與到了白色脂肪棕色化的調(diào)節(jié)過(guò)程，積極探尋脂肪組織棕色化的上游和下游信號(hào)調(diào)控通路對(duì)于尋找新的治療肥胖的藥物靶點(diǎn)具有重要的意義。

3 棕色脂肪和米色脂肪對(duì)能量代謝調(diào)控作用

目前，關(guān)于棕色脂肪組織和米色脂肪細(xì)胞的研究主要集中在對(duì)機(jī)體能量代謝的調(diào)控作用，以及探討將其作為治療肥胖及相關(guān)疾病靶點(diǎn)的可能性。

3.1 來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)

研究表明，當(dāng)通過(guò)藥物刺激或轉(zhuǎn)基因等手段激活實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的棕色脂肪和/或米色脂肪細(xì)胞時(shí)，動(dòng)物可更好地抵抗肥胖和相關(guān)的代謝問(wèn)題。例如，通過(guò)轉(zhuǎn)基因手段使小鼠PRDM16基因過(guò)表達(dá)時(shí)，可誘導(dǎo)皮下白色脂肪組織出現(xiàn)米色脂肪細(xì)胞，而該手段對(duì)棕色脂肪組織的UCP1無(wú)影響。該研究進(jìn)一步顯示，在給予高脂飲食時(shí)，與普通小鼠相比，該轉(zhuǎn)基因小鼠能更好地對(duì)抗體重增加，具有更好血糖耐受性[55]。再如前面提到的研究，用Irisin誘導(dǎo)小鼠白色脂肪組織出現(xiàn)米色細(xì)胞后，該小鼠表現(xiàn)出更好地對(duì)抗肥胖和胰島素抵抗的特質(zhì)[6]。相反，當(dāng)用基因手段敲除UCP1基因時(shí)，與普通小鼠相比，該轉(zhuǎn)基因小鼠更容易增加體重，表明棕色脂肪或米色脂肪細(xì)胞參與了機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)過(guò)程[17]。

3.2 來(lái)自人體影像學(xué)研究的證據(jù)

每個(gè)成年人體內(nèi)棕色脂肪的含量不盡相同。有研究估測(cè)，成年人體內(nèi)大概可檢測(cè)出50 g左右的棕色脂肪[52]。如果激活50 g的棕色脂肪，大概可以消耗相當(dāng)于機(jī)體基礎(chǔ)代謝率20%左右的能量[52]。人體內(nèi)活化的棕色脂肪量與氣溫和年齡等因素密切相關(guān)，通常在寒冷環(huán)境下更容易檢測(cè)出棕色脂肪，兒童較成年人更容易檢測(cè)出棕色脂肪。近年，利用PET/CT的影像學(xué)研究表明，棕色脂肪與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和脂肪百分比呈負(fù)相關(guān)。Lee等[35]的一項(xiàng)研究表明，成人棕色脂肪與BMI和血糖濃度負(fù)相關(guān)。Matsushita等[37]研究也得到類(lèi)似的結(jié)果，可檢出棕色脂肪的成人具有較低的BMI和體脂百分比，同時(shí)，棕色脂肪的檢出與血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度負(fù)相關(guān)。我們的一項(xiàng)研究也表明，在BMI較低的人群中更容易檢測(cè)出活化的棕色脂肪[1]。

這些來(lái)自動(dòng)物和人體的研究提示，棕色脂肪和/或米色脂肪在機(jī)體能量代謝調(diào)控中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化可能成為將來(lái)治療肥胖病及相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。

4 運(yùn)動(dòng)對(duì)棕色脂肪和白色脂肪組織棕色化的影響

4.1 運(yùn)動(dòng)與棕色脂肪組織

20世紀(jì)末期，學(xué)者們就開(kāi)始探究運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)棕色脂肪組織的影響，然而，研究結(jié)果并不完全一致。Yamashita等[67]的研究發(fā)現(xiàn)，9周跑臺(tái)訓(xùn)練(5次/周，運(yùn)動(dòng)時(shí)間遞增至90 min，速度為25～27 m/min)顯著性降低大鼠棕色脂肪含量，并下調(diào)棕色脂肪細(xì)胞UCP1 mRNA表達(dá)水平。使用類(lèi)似的運(yùn)動(dòng)方案，Segawa等[56]發(fā)現(xiàn)，9周跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著性降低大鼠棕色脂肪細(xì)胞UCP1 mRNA表達(dá)。Larue-Achagiotis等[32]研究發(fā)現(xiàn)，20天的跑臺(tái)訓(xùn)練(速度從5 m/min遞增至15 m/min，運(yùn)動(dòng)時(shí)間從5 min遞增至10 min)可顯著降低大鼠棕色脂肪組織線(xiàn)粒體的產(chǎn)熱活動(dòng)。最近，Wu等[66]的研究也表明，8周跑臺(tái)訓(xùn)練(5次/周，運(yùn)動(dòng)時(shí)間為60 min，速度從24 m/min遞增至42 m/min)顯著性降低大鼠棕色脂肪組織PGC-1α和UCP1蛋白含量，同時(shí)發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織脂肪酸的氧化代謝活動(dòng)減弱。從運(yùn)動(dòng)生理學(xué)的角度推測(cè)，耐力訓(xùn)練引起的棕色脂肪產(chǎn)熱量減少或產(chǎn)熱相關(guān)的分子表達(dá)降低，可能作為一種生理機(jī)制代償運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)熱的驟然增加，以降低核心體溫的增加。然而，也有幾項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)棕色脂肪無(wú)明顯影響。Scarpace等[53]研究發(fā)現(xiàn)，9周的遞增負(fù)荷跑臺(tái)訓(xùn)練(約70%最大攝氧量強(qiáng)度，5次/周，時(shí)間遞增至60 min/次)對(duì)大鼠棕色脂肪細(xì)胞UCP1 mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯影響。類(lèi)似地，Boss等[5]也未發(fā)現(xiàn)8周遞增負(fù)荷跑臺(tái)訓(xùn)練(逐步遞增至30 m/min，90 min/次)對(duì)大鼠棕色脂肪組織UCP1、UCP2和UCP3 mRNA表達(dá)的影響。Wickler等[63]報(bào)道6周跑臺(tái)訓(xùn)練(5次/周，90 min/次，速度17 m/min)未改變大鼠棕色脂肪量、棕色脂肪血流量和氧耗量，提示，運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠非顫抖性產(chǎn)熱能力無(wú)影響。新近的一項(xiàng)研究顯示，6周跑臺(tái)訓(xùn)練(5次/周，60 min/次，速度18 m/min)導(dǎo)致棕色脂肪的產(chǎn)熱活動(dòng)輕微增強(qiáng)，而未影響UCP1的表達(dá)[13]。目前，尚不清楚導(dǎo)致這些不一致研究結(jié)果的原因，推測(cè)可能與不同的訓(xùn)練方案、不同的取樣位點(diǎn)及不同的取樣時(shí)間有關(guān)。今后的研究需進(jìn)一步明確運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)棕色脂肪的影響及其生理意義。

目前，關(guān)于體育運(yùn)動(dòng)對(duì)人體棕色脂肪影響的研究還比較少見(jiàn)。Dinas等[14]的研究報(bào)道了日常體育活動(dòng)與棕色脂肪組織的關(guān)系。他們的結(jié)果顯示，體育活動(dòng)與棕色脂肪活性呈負(fù)相關(guān)。然而，該研究存在一定的缺點(diǎn)，如樣本量較小，且體育活動(dòng)是通過(guò)被試主觀報(bào)告的形式獲得。今后的研究應(yīng)該采用客觀測(cè)量體育活動(dòng)的方式，來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)日常體育活動(dòng)對(duì)棕色脂肪的影響。最近的一項(xiàng)研究對(duì)比了耐力項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員(2年以上訓(xùn)練經(jīng)歷)和普通對(duì)照者在冷環(huán)境暴露下棕色脂肪活動(dòng)的差異，PET/CT檢測(cè)的結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)員的棕色脂肪活動(dòng)明顯較低。而皮下白色脂肪細(xì)胞活檢的結(jié)果則顯示，兩組被試棕色脂肪特異性基因表達(dá)水平無(wú)明顯差異[62]。他們的研究提示，長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練雖然未影響棕色脂肪/米色脂肪細(xì)胞的募集，但是耐力訓(xùn)練導(dǎo)致機(jī)體棕色脂肪活動(dòng)水平較低。因此，這兩項(xiàng)針對(duì)人體棕色脂肪組織的研究也提示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)引起棕色脂肪組織產(chǎn)熱活動(dòng)減弱，可能作為一種代償機(jī)制降低運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練導(dǎo)致的核心體溫增加。

4.2 運(yùn)動(dòng)與白色脂肪組織棕色化

眾所周知，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可對(duì)白色脂肪組織的形態(tài)和功能產(chǎn)生重要的影響，如減少脂肪組織、降低脂質(zhì)含量等[20]。近幾年的研究表明，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，即白色脂肪組織中出現(xiàn)可誘導(dǎo)的米色脂肪細(xì)胞。Cao等[8]的研究顯示，當(dāng)把小鼠飼養(yǎng)于帶有自主跑輪的豐富環(huán)境中，4周后即可引起小鼠白色脂肪組織棕色化，UCP1和PRDM16等基因表達(dá)增加。Bostrom等[6]發(fā)現(xiàn)，3周自主跑輪運(yùn)動(dòng)可明顯增加內(nèi)臟脂肪和附睪脂肪墊UCP1基因表達(dá)水平，而最顯著的增加發(fā)生在皮下脂肪部位，增加高達(dá)25倍。類(lèi)似地，De Matteis等[13]發(fā)現(xiàn)，1周的跑臺(tái)訓(xùn)練(約60%最大攝氧量，5次/周，60 min/次)就可導(dǎo)致內(nèi)臟白色脂肪組織UCP1基因表達(dá)顯著增加，誘導(dǎo)脂肪組織棕色化。Wu等[66]的研究也表明，8周跑臺(tái)訓(xùn)練(5次/周，運(yùn)動(dòng)時(shí)間為60 min，速度從24 m/min遞增至42 m/min)可顯著增加大鼠腹股溝米色脂肪細(xì)胞的含量，并增加PGC-1α和UCP1等蛋白的含量。最近的一項(xiàng)研究顯示，11天的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致小鼠皮下白色脂肪UCP1和PRDM16等基因表達(dá)的顯著增加。實(shí)際上，未進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)，小鼠皮下白色脂肪的PRDM16基因表達(dá)水平只有棕色脂肪的1/2。11天的自主運(yùn)動(dòng)使皮下白色脂肪PRDM16基因表達(dá)增加至與棕色脂肪相當(dāng)?shù)乃剑瑫r(shí)，其他棕色/米色脂肪特異性基因也顯著性增加，包括CIDEA、PGC-1α、COX8b等[57]。

最近，Norheim等[43]首次報(bào)道了12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)(每周2次60 min的有氧訓(xùn)練和2次60 min的力量訓(xùn)練)對(duì)糖尿病前期患者和正常成年人腹部皮下白色脂肪組織基因表達(dá)的影響，他們觀察到兩組被試UCP1基因表達(dá)在12周后呈上升趨勢(shì)，當(dāng)把兩組被試數(shù)據(jù)合并分析時(shí)，UCP1基因表達(dá)顯著性增加。提示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能促進(jìn)了成年人皮下白色脂肪組織中米色脂肪細(xì)胞的形成。然而，Ronn等[51]的研究表明，6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(每周3次60 min的有氧運(yùn)動(dòng))并沒(méi)有引起大腿皮下白色脂肪組織出現(xiàn)棕色化的現(xiàn)象，相關(guān)標(biāo)志物(PRDM16等)無(wú)明顯變化。需要指出的是，這兩項(xiàng)研究的樣本僅來(lái)自于一次組織活檢，且取自不同部位的皮下脂肪，這可能是導(dǎo)致兩項(xiàng)結(jié)果不一致的原因之一。另外，以上兩項(xiàng)研究的運(yùn)動(dòng)方案不同，這也可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。當(dāng)前，該領(lǐng)域的研究處于起步階段，需要有更多的研究深入探討不同運(yùn)動(dòng)方案對(duì)白色脂肪組織棕色化的影響以及運(yùn)動(dòng)對(duì)不同人群白色脂肪組織棕色化影響的異同，以期鑒別出最佳的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案。

以上的多數(shù)研究表明，運(yùn)動(dòng)可以引起白色脂肪細(xì)胞表達(dá)棕色脂肪細(xì)胞特異性基因，即誘導(dǎo)形成具有產(chǎn)熱功能的米色脂肪細(xì)胞。那么，這些誘導(dǎo)出的米色脂肪細(xì)胞起源于哪里？1)可能來(lái)自于白色脂肪內(nèi)存在的棕色脂肪前體細(xì)胞[46]；2)也可能由現(xiàn)有的白色脂肪前體細(xì)胞分化而來(lái)[48]；3)可能由現(xiàn)有的白色脂肪細(xì)胞橫向分化(transdifferentiate)而來(lái)[10]；4)也可能來(lái)自于平滑肌前體細(xì)胞[36]。進(jìn)一步的研究需要深入探討米色脂肪細(xì)胞的起源。

研究認(rèn)為，非運(yùn)動(dòng)類(lèi)的刺激(如寒冷環(huán)境暴露)導(dǎo)致的脂肪組織棕色化是由于熱量消耗和腎上腺素活動(dòng)增強(qiáng)引起的代償作用[41]。這種代償機(jī)制導(dǎo)致白色脂肪組織UCP1表達(dá)和產(chǎn)熱增加。但是，目前并不清楚運(yùn)動(dòng)引起脂肪組織棕色化的原因。一種可能是，由于運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致脂肪組織體積和脂質(zhì)減少，機(jī)體進(jìn)而需要產(chǎn)生更多熱量，從而激活了白色脂肪組織棕色化的程序[41]，但是其潛在的分子機(jī)制尚不清楚。根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，幾種可能的機(jī)制可用來(lái)解釋運(yùn)動(dòng)激活脂肪組織棕色化的途徑。1)運(yùn)動(dòng)可以增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)作用于白色脂肪組織進(jìn)而引起了脂肪組織棕色化的進(jìn)程[41]；2)運(yùn)動(dòng)對(duì)其他組織器官產(chǎn)生的適應(yīng)性作用可能促進(jìn)了脂肪組織棕色化，如最近有研究表明，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的白色脂肪組織棕色化可能與下丘腦腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)增加有關(guān)；3)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的肌源性細(xì)胞因子，如Irisin[6]和Baiba[50]，可能涉及到運(yùn)動(dòng)引起的脂肪組織棕色化的機(jī)制。這些新的研究都非常有意義，今后的研究需要更全面地闡明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化的機(jī)制和生理意義。

5 小結(jié)與展望

最近的研究顯示，成年人體內(nèi)也存在具有生理功能的棕色脂肪組織。與白色脂肪組織不同的是，棕色脂肪組織的主要功能是產(chǎn)生和釋放熱量。白色脂肪組織可在特定的情況下(如運(yùn)動(dòng)和冷環(huán)境暴露)產(chǎn)生可誘導(dǎo)的棕色脂肪細(xì)胞，即米色脂肪細(xì)胞。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)身體健康，而其潛在的分子機(jī)制并不完全清楚。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的白色脂肪組織棕色化可能為探討運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的機(jī)制帶來(lái)了新的方向和突破口?，F(xiàn)有的少量研究顯示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低棕色脂肪的產(chǎn)熱活動(dòng)，而導(dǎo)致皮下白色脂肪出現(xiàn)棕色化現(xiàn)象。這些結(jié)果提示，在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等應(yīng)激狀態(tài)下，脂肪組織可能通過(guò)棕色脂肪細(xì)胞和米色脂肪細(xì)胞的可塑性變化對(duì)機(jī)體能量代謝和產(chǎn)熱進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)節(jié)。今后的研究應(yīng)該更全面地探討運(yùn)動(dòng)影響棕色脂肪產(chǎn)熱和白色脂肪棕色化的生物學(xué)意義和功能。

如前所述，棕色脂肪和米色脂肪細(xì)胞參與機(jī)體能量代謝的調(diào)控，誘導(dǎo)白色脂肪棕色化可能成為將來(lái)治療肥胖病及相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)在并不清楚，如果要引起安靜狀態(tài)下機(jī)體能量代謝的增強(qiáng)，需要誘導(dǎo)多少量的米色脂肪細(xì)胞？如果通過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化，什么運(yùn)動(dòng)方案可以誘導(dǎo)足夠的米色脂肪細(xì)胞？遺憾的是，除了幾項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前僅有兩項(xiàng)研究通過(guò)組織活檢研究了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)人體皮下脂肪組織棕色化的影響，且結(jié)果并不一致。今后的研究應(yīng)該進(jìn)一步驗(yàn)證和探討運(yùn)動(dòng)對(duì)人體皮下脂肪組織棕色化的影響及其生理意義。

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Review on the Association between Exercise and Adipose Tissue Browning

HUANG Tao1,LI Xiao-kai2

This article reviewed the influences of brown adipose tissue and beige adipocytes on energy metabolism,and also summarized the effects of exercise on adipose tissue browning and underlying molecular mechanisms.Recent studies have shown that functional brown adipose tissue exists in adults.Unlike white adipose tissue,brown adipose tissue has the capability of dissipating chemical energy.Some conditions,such as exercise and cold exposure,can result in the development of inducible brown adipocytes (named beige adipocytes) in white adipose tissue,which was named as brown tissue browning.Activation of beige adipocytes in white adipose tissue may provide a promising therapeutic target for obesity and associated diseases,which has drawn extensive attention from researchers.Animal studies have shown that exercise can increase gene expressions of the brown adipocyte-specific genes in white adipose tissue,thereby inducing white adipose tissue browning.However,the origin of the beige adipocytes remains unclear.To date,only two studies examined the effects of exercise on white adipose tissue browning in humans;however,the findings were not consistent.More studies in humans are needed to clarify the potential effects of various types of exercise on white adipose tissue browning and elucidate the physiological implications and underlying mechanisms.

exercise;obesity;brownadiposetissue;adiposetissuebrowning

2015-08-19；

2016-05-24

黃濤(1981-)，男，湖北人，講師，博士，主要研究方向?yàn)榉逝值倪\(yùn)動(dòng)干預(yù)及生理機(jī)制、運(yùn)動(dòng)與腦和認(rèn)知功能,Tel：(021)54747781，E-mail：taohuang@sjtu.edu.cn；李效凱(1970-)，男，安徽人，講師，博士，主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)與健康，Tel：(021)66135010，E-mail：lxkmoon@126.com。

1.上海交通大學(xué) 體育系，上海 200240；2.上海大學(xué) 體育學(xué)院，上海 200444 1.Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200240，China；2.Shanghai University，Shanghai 200444，China.

G804.2

A

10.16469/j.css.201607009