沙利度胺在口腔黏膜病臨床治療實(shí)踐中的安全性分析

宋韜 王冏珂 文靜 陳謙明 曾昕口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室　華西口腔醫(yī)院黏膜科（四川大學(xué)）成都 610041

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沙利度胺在口腔黏膜病臨床治療實(shí)踐中的安全性分析

宋韜 王冏珂 文靜 陳謙明 曾昕
口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室華西口腔醫(yī)院黏膜科（四川大學(xué)）成都 610041

［摘要］沙利度胺誕生至今已經(jīng)超過60年，目前廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，包括多種口腔黏膜疾病的治療。由于沙利度胺曾造成嚴(yán)重的致畸不良事件，所以較多醫(yī)生對其在臨床具體應(yīng)用過程中的安全性尚存在一些疑問和顧慮。本文通過回顧分析有關(guān)沙利度胺的藥物代謝動力學(xué)、藥物作用機(jī)制以及臨床治療試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)，著重探討沙利度胺的藥物安全性、對育齡期患者的影響以及對兒童患者的影響等問題，以期為口腔黏膜病科醫(yī)生提供更為全面的信息，確保其安全有效的應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］沙利度胺；藥物安全性；口腔黏膜?。挥g期婦女；兒童

沙利度胺是一種手性外消旋化合物，由聯(lián)邦德國的Chemie Grünenthal公司于1954年研發(fā)，作為一種鎮(zhèn)靜藥品推向市場［1］。目前為止，并沒有服用過量沙利度胺致死的案例出現(xiàn)，服用過量的沙利度胺會導(dǎo)致深睡眠，但這種情況并不需要進(jìn)行特別的處理。

1961年，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)具有致畸性，隨后被撤出全球市場。直到沙利度胺抗腫瘤壞死因子α的作用及抗血管生成的作用被發(fā)現(xiàn)后，它才重新回到研究人員的視野中，1998年，沙利度胺作為抗麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市［2］。

目前，沙利度胺作為抗腫瘤藥物以及許多炎癥性疾病、自身免疫性疾病等免疫相關(guān)疾病的二線用藥而廣泛應(yīng)用于臨床。這些疾病包括多發(fā)性骨髓瘤、移植物抗宿主反應(yīng)、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、白塞病、克羅恩病、日光性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大皰性疾病等。

在口腔黏膜疾病中，除了常用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍、白塞病等疾病外，沙利度胺也被用于治療口腔扁平苔蘚、慢性盤狀紅斑狼瘡、大皰性疾病等，并取得了良好的治療效果。

本文旨在通過回顧有關(guān)沙利度胺的作用機(jī)制、藥物代謝動力學(xué)及臨床治療試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)，著重探討沙利度胺的藥物安全性、對育齡期患者的影響以及對兒童患者的影響等問題，以期為口腔黏膜病科醫(yī)生提供更為全面的信息，確保其安全有效的應(yīng)用。

1　藥理作用及作用機(jī)制

1.1鎮(zhèn)靜與止癢

沙利度胺具有哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)的化合物可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。動物研究［3-4］表明，沙利度胺可以抑制5-羥色胺的活性，從而對中樞神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用。

1.2雙向調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α作用

1991年，研究者發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抑制腫瘤壞死因子α的作用，其作用機(jī)制是通過活化單核細(xì)胞來抑制腫瘤壞死因子α的生成；但進(jìn)一步的研究表明，對于部分疾病的患者，如克羅恩病、銀屑病、結(jié)核病等，服用沙利度胺會增加外周血中的腫瘤壞死因子α的含量［2］。因此，還需要進(jìn)一步的研究來揭示沙利度胺與腫瘤壞死因子α相互作用的機(jī)制。

1.3抗血管生成作用

沙利度胺的抗血管生成作用于1994年被發(fā)現(xiàn)，這種作用被認(rèn)為與沙利度胺的致畸性密切相關(guān)。

Therapontos等［5］研究顯示，沙利度胺可以影響胚胎干細(xì)胞的基因表達(dá)，從而造成初生及新生血管的凋亡并抑制成熟血管的改建，其抑制成熟血管的改建的時間隨用藥時間的延長而延長，此種作用被認(rèn)為與沙利度胺的致畸性和抗腫瘤活性密切相關(guān)。

1.4調(diào)節(jié)T細(xì)胞的作用

有研究［2，6-7］表明，沙利度胺可以對T細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同刺激作用，此類作用主要與T細(xì)胞對白細(xì)胞介素的影響有關(guān)，并且對于CD8+細(xì)胞的作用較CD4+細(xì)胞顯著。

具體來說，沙利度胺可以增加體內(nèi)的輔助性T細(xì)胞2，并抑制體內(nèi)的輔助性T細(xì)胞1，同時降低外周血的CD4+細(xì)胞的含量。同時，對于部分輔助性T細(xì)胞缺失的疾病來說，沙利度胺可以增加體內(nèi)輔助性T細(xì)胞1的含量，從而對疾病產(chǎn)生影響，也就是說，沙利度胺可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)輔助性T細(xì)胞的含量，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的作用。

2　藥物代謝

沙利度胺在pH大于6的溶液中會自發(fā)地進(jìn)行水解反應(yīng)，其在人體內(nèi)的代謝也遵循這一規(guī)律，這種反應(yīng)是自發(fā)進(jìn)行的，不需要人體的肝臟酶的介入，所以服用沙利度胺的患者的尿液和血漿中檢測不到任何沙利度胺的酶解產(chǎn)物。研究［1］表明，服用沙利度胺24 h后，超過80%的藥物通過尿液排出體外，其中藥物原形少于服藥總量的1%。

沙利度胺在人體內(nèi)的代謝遵循一級消除動力學(xué)模型，而按照一級消除動力學(xué)模型進(jìn)行代謝的藥物，在經(jīng)過5個半衰期后，即可認(rèn)為從體內(nèi)基本消除。研究［1］顯示：單次口服沙利度胺200 mg時，人體的血漿藥物峰濃度為（1.76±0.52）mg·L-1，半衰期為（5.5±1.4）h，體液清除率為（10.9± 1.9）L·h-1。

沙利度胺在胃里的吸收緩慢，當(dāng)增加單次給藥劑量時，藥物的峰濃度并不會隨著單次給藥劑量的上升而成比例的上升，而是藥物的半衰期隨之相應(yīng)的延長。目前，尚無服用過量的沙利度胺導(dǎo)致死亡的報道。有文獻(xiàn)報道單次服用沙利度胺達(dá)14 g的患者在服藥后完全康復(fù)的記錄，但需注意的是該文獻(xiàn)并未詳細(xì)說明該患者是自然康復(fù)還是經(jīng)搶救后康復(fù)的。

對于肝功能不全和腎功能不全的患者來說，沙利度胺的代謝與正常人體內(nèi)代謝相同［1，8-10］。沙利度胺在透析患者體內(nèi)的排除速率為正常人的2倍，但不需因此增加沙利度胺的使用劑量亦可達(dá)到理想的治療效果［1，9］。

3　不良反應(yīng)

沙利度胺的常見的不良反應(yīng)包括致畸、周圍神經(jīng)病變、嗜睡及便秘等［6］。

沙利度胺的致畸作用是臨床上關(guān)注的重點(diǎn)，有資料［5，11-12］顯示，沙利度胺對于人體的致畸作用最顯著的是懷孕3～8周的敏感窗口期，并且在妊娠早期，即使僅口服過1次沙利度胺也可發(fā)生致畸作用。因?yàn)樯忱劝肥峭ㄟ^影響胚胎干細(xì)胞的基因表達(dá)而產(chǎn)生致畸作用的，所以即使血漿的藥物濃度很低，也會產(chǎn)生明確的致畸作用［5，13］。至今尚無研究指出沙利度胺對于人體產(chǎn)生此類影響的持續(xù)時間，因此，停用沙利度胺多長時間后方可安全懷孕，目前尚無具體的研究和觀察數(shù)據(jù)。

周圍神經(jīng)病變是沙利度胺的常見不良反應(yīng)中對患者日常生活影響最大的一種，好發(fā)于年長女性，且大多出現(xiàn)在服藥的第一年中。

經(jīng)過臨床電生理測定［6，14-15］發(fā)現(xiàn)，在服用沙利度胺的患者中，有50%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)的電位改變，而出現(xiàn)此種變化的患者有50%出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的體征。在出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者中，約有25%的患者停藥后癥狀可消失，另有25%的患者停藥后癥狀好轉(zhuǎn)，其余的患者癥狀無明顯改善。

發(fā)生周圍神經(jīng)病變的人數(shù)隨著單次使用沙利度胺的量的增加而增加，與服用沙利度胺的總量并沒有明顯聯(lián)系。當(dāng)單次口服的劑量小于25 mg時，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率最低，50～75 mg時周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為前者的8.2倍，大于75 mg時周圍神經(jīng)病變發(fā)生率是小于25 mg時的20.2倍［11，14］。因此，只能通過給患者使用盡可能低的劑量來防止周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，而無法通過監(jiān)測周圍神經(jīng)的電位改變來對周圍神經(jīng)病變做出預(yù)測和預(yù)防。

嗜睡和便秘可以被大多數(shù)患者耐受［11，14］，目前臨床上通過睡前服藥來減輕嗜睡帶來的影響，并利用飲食控制來減少便秘發(fā)生的可能，對于嚴(yán)重便秘的患者，可以適當(dāng)?shù)慕o予一些藥物促進(jìn)排便［16］。

沙利度胺還有部分比較罕見的不良反應(yīng)，如皮膚紅疹、白細(xì)胞減少、口干、體重增加、頭痛等［6］，但相關(guān)研究較少。

4　與其他藥物的相互作用

人對于沙利度胺的吸收和代謝不被年齡、性別、吸煙及飲食情況所影響［1］，但是沙利度胺可以加強(qiáng)其他中樞神經(jīng)抑制類藥物的作用，如巴比妥類藥物和乙醇等，所以對于嗜酒者或因其他疾病正在服用巴比妥類藥物的患者，若需使用沙利度胺應(yīng)該特別注意藥物的疊加作用。

環(huán)磷酰胺可減緩沙利度胺在鼠類體內(nèi)和腫瘤內(nèi)的代謝。此外，口服沙利度胺可能影響部分肝臟酶的活性，從而促進(jìn)環(huán)孢素A在人體內(nèi)的代謝［17］。其他藥物和沙利度胺的相互作用已被實(shí)驗(yàn)否定或還未有相關(guān)的研究報道［1，11］。

5　如何預(yù)防胎兒畸形

控制育齡期女性使用沙利度胺是預(yù)防沙利度胺相關(guān)畸形胎兒出現(xiàn)的重點(diǎn)，大多數(shù)沙利度胺相關(guān)臨床試驗(yàn)研究為了安全起見回避了育齡期婦女，但南美洲仍可見因使用沙利度胺治療麻風(fēng)病的育齡期婦女，生育出與沙利度胺有關(guān)的畸形胎兒的相關(guān)報道［18-19］。

有3篇有關(guān)沙利度胺治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍或慢性盤狀紅斑狼瘡的回顧研究［20-22］共納入了年齡14～58歲的94位患者，其中女性33位。雖然沒有明確給出女性的納入標(biāo)準(zhǔn)，但是有明確指出讓女性受試者采取了避孕措施以及進(jìn)行必要的監(jiān)測。僅有1篇有關(guān)沙利度胺治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的交叉研究［23］以以下條件納入了育齡期婦女：1）懷孕檢測結(jié)果為陰性；2）使用可靠的避孕手段；3）簽署關(guān)于致畸風(fēng)險及意外懷孕需終止妊娠的知情同意書。該試驗(yàn)直到完成未發(fā)現(xiàn)畸形胎兒報道，但也未見相關(guān)的后續(xù)報道。

在以上4篇納入了育齡期女性的研究報道中，大多在研究結(jié)束后4周內(nèi)繼續(xù)對女性進(jìn)行妊娠檢查，以防止致畸作用的發(fā)生［20-21］。雖然限制育齡期女性使用沙利度胺是預(yù)防與沙利度胺有關(guān)的畸形胎兒出現(xiàn)的重點(diǎn)，但是服用過沙利度胺的男性的精液中也可以檢測到藥物的存留，其濃度在10～250 μg·kg-1。目前已有因男性服用沙利度胺而發(fā)生畸形的胎兒出生的案例［19］。因此為了安全起見，有學(xué)者［20］提出，男性患者在服用沙利度胺期間及停止使用沙利度胺后的1周內(nèi)也應(yīng)采取避孕措施。

6　兒童及青少年如何使用沙利度胺

Yang等［11］統(tǒng)計(jì)和總結(jié)了兒童使用沙利度胺的相關(guān)報道，他們統(tǒng)計(jì)了200位使用沙利度胺的兒童患者，年齡6月～18歲，涉及到的疾病有白塞病、慢性盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、扁平苔蘚等，沙利度胺的使用劑量從每天1.5 mg·kg-1到每天800 mg不等，追蹤時長最長為20年，大多數(shù)患者獲得了較好的治療效果且無明顯不良反應(yīng)；雖然有部分患者在治療過程中出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變、便秘等情況，在停藥后周圍神經(jīng)病變的情況得以改善或消失，同時飲食控制對于便秘也有非常顯著的效果；通過沙利度胺的治療，大多數(shù)患者的癥狀得到了緩解，但是很多患者仍需要長期服用低劑量的沙利度胺來維持治療效果。

需注意的是，這些數(shù)據(jù)大多來自個案報道和例數(shù)較少的案例回顧分析，僅有1篇有關(guān)兒童以及青少年使用沙利度胺治療克羅恩病的隨機(jī)對照試驗(yàn)［24］，該試驗(yàn)的藥物劑量為每天1.5～2.5 mg·kg-1，有部分患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，未有其他不良反應(yīng)的相關(guān)記錄。

對于兒童，目前可以查詢到的報道中最常見的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變。周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率與使用劑量密切相關(guān)：當(dāng)沙利度胺的每日劑量上升時，有更多的兒童出現(xiàn)了周圍神經(jīng)病變的情況，這與成人的情況類似，并且超過12歲的兒童更容易發(fā)生周圍神經(jīng)病變。這提示沙利度胺在必要時可以應(yīng)用于兒童患者，但應(yīng)當(dāng)選擇盡可能低的劑量來進(jìn)行治療，治療期間每3個月監(jiān)測1次神經(jīng)或電生理學(xué)變化，12歲以上的患者更需特別注意。

7　總結(jié)

綜上所述，沙利度胺雖然不具有明顯的肝腎毒性，但它具有較強(qiáng)的致畸性，并可引起周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)。因此在臨床應(yīng)用沙利度胺時，應(yīng)當(dāng)注重其使用的合理性和安全性［25-28］。

目前有報道的可能與沙利度胺產(chǎn)生相互作用的食物和藥物僅有乙醇、巴比妥類、環(huán)孢素A和環(huán)磷酰胺，但是對于需要同時服用其他藥物的患者，仍需注意可能的互相作用，特別是精神類藥品，必須避免和沙利度胺同時應(yīng)用。

避免沙利度胺有關(guān)的海豹肢畸形胎兒的出生，是所有臨床運(yùn)用沙利度胺的醫(yī)生的責(zé)任。特別是在醫(yī)療條件相對較差的地區(qū)，醫(yī)生對于服用沙利度胺的患者必須做到告知義務(wù)，并督促患者切實(shí)遵守這些注意事項(xiàng)，杜絕可能發(fā)生的致畸事件。

對于育齡期女性和男性患者，雖有文獻(xiàn)顯示女性停藥4周后、男性停藥1周后即可不再為防止胎兒畸形而采取避孕措施，但這些文獻(xiàn)均為零星報道，缺乏系統(tǒng)研究和專家共識。因此，育齡期患者若需服用沙利度胺，需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，并做好必要的監(jiān)控，而且應(yīng)當(dāng)盡量延長受孕前的停藥期，以避免沙利度胺可能引起的藥物不良反應(yīng)，必要時可咨詢生殖遺傳?？漆t(yī)生。

對于兒童和青少年患者，若病情需要，權(quán)衡利弊后也可服用沙利度胺，就目前的研究報道來看，沙利度胺并不會給兒童和青少年的生長發(fā)育帶來明確的影響，但仍需警惕其可能的毒副作用，特別是對于器官和組織發(fā)育不成熟的患者，沙利度胺可能抑制血管生成的作用需引起重視。此為，在運(yùn)用沙利度胺的過程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)注意選擇合適的劑量，以避免周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

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（本文采編王晴）

Analysis of the safety of thalidomide in the treatment of oral mucosal diseases

Song Tao，Wang Jiongke，Wen Jing，Chen Qianming，Zeng Xin.（State Key Laboratory of Oral Diseases，Dept.of Oral Medcine，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

This study was supported by Natural Science Foundation of China（81472533） and Nonprofit Industry Research Sepecific Fund of National Health and Family Planning Commission of China（201502018）.

［Abstract］Thalidomide has been on the market for more than 60 years.It is currently used for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases，including a variety of oral mucosal diseases.Due to its serious teratogenic effect，many oral medicine specialists are very cautious about the safety of thalidomide in the clinical application.To clarify its effect，especially on patients of childbearing age and children，we sum up the pharmacokinetics，mechanism and clinical studies of thalidomide.We hope that this review could provide oral medicine specialists with more comprehensive information on the clinical safety and effectiveness of thalidomide for the treatment of oral mucosal diseases.

［Key words］thalidomide；drug safety；oral mucosal diseases；child-bearing period woman；pediatrics

［收稿日期］2015-08-22；［修回日期］2015-12-11

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金（81472533）；國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會公益性行業(yè)專項(xiàng)基金（201502018）

［作者簡介］宋韜，碩士，Email：sotall@163.com

［通信作者］曾昕，教授，博士，Email：zengxin22@163.com

［中圖分類號］R 781.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［doi］10.7518/gjkq.2016.03.025