小柴胡湯治療應激誘導持續(xù)低熱驗案一則

張成

小柴胡湯治療應激誘導持續(xù)低熱驗案一則

張成

慢性心理應激引起的發(fā)熱,被稱為應激誘導發(fā)熱(stress-induced hyperthermia,SIH),其發(fā)熱機制為下丘腦延髓谷氨酸能神經(jīng)通路介導心理應激信號驅(qū)動交感神經(jīng)的產(chǎn)熱反應,而與體溫調(diào)節(jié)中樞的活性物質(zhì)或體內(nèi)致熱退熱因子無關。本案患者發(fā)病前半年處于慢性應激狀態(tài),交感神經(jīng)活躍,診斷為SIH。小柴胡湯是治療發(fā)熱性疾病的代表性方劑之一,除具有和解少陽之功,尚有開郁散火之效。其治療炎癥性發(fā)熱有效,與其對體內(nèi)炎性因子、體溫中樞等調(diào)節(jié)而起到抗炎解熱的作用有關。其治療SIH有效,考慮與其調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用有關。

應激誘導發(fā)熱; 小柴胡湯; 肝郁化熱; 焦慮狀態(tài)

1 病例摘要

患者,女,31歲,主因“間斷午后發(fā)熱1月余,加重1周”于2015年9月26日就診?；颊?月來間斷午后全身發(fā)熱,自測腋下體溫一般為37.5℃左右,平臥休息后晚間可自行下降至37℃以下,伴口苦、心悸,無頭痛、無咳嗽咳痰、無腹痛等特殊不適,近1周來發(fā)熱頻繁,每天下午均發(fā)熱。9月23日于本院發(fā)熱門診就診,查血常規(guī)示:白細胞7.55×109/L、紅細胞4.84×1012/L、血小板188×109/L、淋巴細胞36.6%、中性粒細胞56.2%、單核細胞比例4.6%、嗜酸性粒細胞比例2.3%、血紅蛋白濃度144 g/L;尿常規(guī)未見異常。診斷為發(fā)熱待查,上呼吸道感染;予服感冒清熱顆粒3天,癥狀未見緩解。既往體健?？滔?午后低熱,最高37.5℃,口苦、心悸,情緒緊張,無汗出,無身痛,無明顯畏寒,納食尚可,睡眠可,二便可。舌紅,苔薄,脈弦細數(shù)。月經(jīng)正常。焦慮自評量表標準分37分,抑郁自評量表標準分31分。植物神經(jīng)功能檢查:結(jié)果提示交感神經(jīng)活躍明顯。腦電超慢漲落圖:抑制性介質(zhì)激活水平(γ-氨基丁酸為主要成分)升高,乙酰膽堿和多巴胺激活水平下降,結(jié)果顯示患者大腦疲勞,有焦慮抑郁情緒。結(jié)合病史及體格檢查,四診合參,中醫(yī)辨病此屬內(nèi)傷發(fā)熱,證屬肝郁化熱;西醫(yī)診斷為應激誘導發(fā)熱,焦慮狀態(tài),植物神經(jīng)功能紊亂。治以疏肝理氣,透邪解郁為法,方用小柴胡湯加減,處方:柴胡12 g、黃芩10 g、法半夏6 g、枳殼12 g、白芍10 g、生姜6 g、大棗10 g、甘草6 g、薄荷6 g、香附10 g、青蒿10 g,7劑,免煎顆粒劑型,每天1劑,分二次餐后內(nèi)服。同時,對患者進行心理疏導,幫助患者分析疾病及癥狀產(chǎn)生的原因,解除患者對于疾病的恐懼心理;讓患者內(nèi)心的苦惱和矛盾沖突得到釋放和理解。同時要求患者每日保持輕度運動及適當休息。

2015年11月2日二診:患者服藥1周,除起初2天微有發(fā)熱外,后5天未再見發(fā)熱,緊張感減輕。舌淡紅,苔薄,脈弦細。患者思慮日久傷脾,加之近期晚間熬夜復習,耗傷陰血,故初診方加茯苓30 g、炒白術20 g、生地黃10 g、百合15 g,14劑,進一步調(diào)理鞏固療效,服法同前,心理疏導同前。

2015年11月14日三診:患者未再發(fā)熱,情緒穩(wěn)定。患者訴最近復習考試,晚間眠淺,二便可,舌脈同二診。二診方加炒酸棗仁、柏子仁各30 g,14劑,服法同前。

2 分析與討論

2.1 中醫(yī)辨治思路

本案患者發(fā)病僅以低熱為主,無惡寒、頭痛、身痛、流涕等外感癥狀,亦無其他周身不適癥狀,考慮排除外感發(fā)熱,診斷為內(nèi)傷發(fā)熱。內(nèi)傷發(fā)熱多以低熱為主,或五心煩熱而體溫不高,其病因病機比較復雜。以本案為例,患者半年前感情受挫,情志不遂,肝氣不能條達,致肝失疏泄,日久肝陰暗耗,郁熱內(nèi)生,如《證治匯補》云:“謀慮不遂,肝風屈曲,而為郁火者”[1],《醫(yī)碥·火》云:“蓋郁未有不病火者也,火未有不由郁者也。而郁而不舒則皆肝木之病矣?！盵2]加之近一月來由于考試,熬夜勞累,耗傷陰血,而肝體陰而用陽,肝體用不足,失于所養(yǎng),且精神緊張,心火內(nèi)生,肝之郁熱隨氣火上逆,故而可見發(fā)熱癥狀。如《素問·生氣通天論》云:“陽氣者煩勞則張”[3]14,內(nèi)有郁熱,遇勞累則郁火外泄[4],故見發(fā)熱。此種發(fā)熱因與情緒密切相關,《素問·玄機病原式》中提出:“五志所傷皆化為熱”[5],故亦稱“五志之火”?！端貑枴づK氣法時論》云:“肝病者,平旦慧,下晡甚,夜半靜?！盵3]143患肝病的人,早晨時多精神清爽,下午三四點鐘時段癥狀多加重,夜半則病情平穩(wěn)。因為早晨屬木,和肝氣相應,下午三時到五

時屬于金氣旺,金克木,此時病證會加重些,夜半屬水,所生而持,水生木,故病情平穩(wěn)。本案患者的病情與此發(fā)病規(guī)律基本相符,早晨至上午基本無癥狀,下午開始發(fā)熱,晚間熱退。

在治療上,《素問·六元正紀大論》云:“郁之甚者治之奈何?岐伯曰:木郁達之,火郁發(fā)之?！盵3]501《注解傷寒論》云:“＜內(nèi)經(jīng)＞曰:熱淫于內(nèi),以苦發(fā)之。柴胡、黃芩之苦,以發(fā)邪之熱?！盵6]83而小柴胡湯恰能奏開郁散火之效[7]。小柴胡湯始出《傷寒論》,為“和”法的基礎方,亦是治療發(fā)熱性疾病的代表方劑之一,主要條文如:“傷寒五六日,中風,往來寒熱,……,或心下悸,……,身有微熱,或咳者,與小柴胡湯主之”[8]46,“傷寒中風,有柴胡癥,但見一癥便是,不必悉具”[8]47,若見某一個癥狀,便可確定為柴胡證。人皆知小柴胡湯和解少陽,疏利肝膽,通達表里,但對此方開郁調(diào)氣,以利升降出入之機,則往往忽略不論[9]。故本案選小柴胡湯加減,治以疏肝理氣,透邪解郁為法。小柴胡湯中柴胡、黃芩為退熱的核心藥對,該藥對首見于《傷寒論》?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云:“柴胡,味苦,平。主心腹腸胃中結(jié)氣……;寒熱邪氣”[10]144,“黃芩,味苦,平。主諸熱,……”[10]159《醫(yī)學衷中參西錄》云:“柴胡味微苦,性平。肝氣不舒暢者,此能舒之;膽火甚熾盛者,此能散之”[11]338,“黃芩味苦性涼。又善入肝膽清熱,治少陽寒熱往來,兼能調(diào)氣,無論何臟腑,其氣郁而作熱者,皆能宣通之”[11]356。加白芍柔肝和陰,加青蒿以芳香透邪,加香附、枳殼疏肝理氣,加法半夏辛以散之,無中焦氣虛,去黨參,加姜、草、棗護胃調(diào)中,扶正祛邪。諸藥合用開郁調(diào)氣,清熱透邪。后患者調(diào)理月余而瘥。經(jīng)方退熱,運用得當,取效彰顯。

2.2 西醫(yī)診治思路

心理應激引起的發(fā)熱叫應激誘導發(fā)熱(stress-induced hyperthermia,SIH),國內(nèi)關于其機制的研究幾乎未見,相關文獻只提到由于慢性應激源可使機體處在一種交感神經(jīng)過度喚起的狀態(tài)。在國外,SIH小鼠和大鼠模型主要應用在抗焦慮藥物藥理藥效研究中,對其機制有一些研究,但仍了解甚少。在實驗中發(fā)現(xiàn)前列腺素EP1和EP3受體沒有參與小鼠的SIH[12]。5-羥色胺[5-hydroxytryptamine,5-HT(1A)]受體激動劑和氨基丁酸-苯二氮卓受體激動劑均可以使SIH小鼠體溫下降。而且5-HT(1A)受體激動劑可使血漿皮質(zhì)酮濃度出現(xiàn)劑量依賴性升高,并使小鼠SIH出現(xiàn)劑量依賴性降低[13]。在大鼠相關實驗中,下丘腦延髓谷氨酸能神經(jīng)通路介導心理應激信號驅(qū)動交感神經(jīng)的產(chǎn)熱反應主要是棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)的產(chǎn)熱,部位是在延髓中縫區(qū)(rostral medullary raphe region,rMR)和背內(nèi)側(cè)下丘腦(dorsomedial hypothalamus,DMH)。功能性神經(jīng)解剖學中提示,DMH是應激信號的樞紐,它對rMR的交感神經(jīng)信息輸出和對下丘腦室旁核的神經(jīng)內(nèi)分泌信息輸出是單突觸投射。光感基因神經(jīng)實驗提示,DMH-rMR單突出通路促使BAT生熱反應和心血管反應。這些發(fā)現(xiàn)有助于理解自主神經(jīng)系統(tǒng)是如何應對壓力與能量平衡,并發(fā)生SIH[14]。有病例觀察研究表明,當患者感覺到工作壓力或回顧討論應激事件時,腋溫上升1℃,同時指尖溫度下降,心率、收縮壓、舒張壓、血漿去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高;而致熱和退熱細胞因子(主要包括血漿兒茶酚胺、血漿致熱細胞因子、血清白細胞介素-1β、白細胞介素-6、白細胞介素-10和腫瘤壞死因子-α)的水平在整個訪談中則沒有明顯變化。研究表明,負面情緒導致的發(fā)熱與致熱細胞因子無關,是由交感神經(jīng)活躍引起的[15]。本案患者有明顯焦慮情緒,檢查提示交感神經(jīng)興奮明顯,考慮為SIH。SIH可以通過預先應用各種半衰期短的抗焦慮藥物所阻斷[16],或者通過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)來治療。但半衰期短的抗焦慮類藥物多具有不良反應,如苯二氮卓類藥物的成癮性及SSRI類藥物的不良反應及需長期服用性,從而增加了患者的心理及生理負擔,限制了臨床的使用。

2.3 小柴胡湯退熱機制的現(xiàn)代機理研究

目前已有很多小柴胡湯退熱的現(xiàn)代機制研究,基本所有研究都集中到柴胡單體、黃芩單體或柴芩組合體對體內(nèi)炎性因子、體溫中樞活性物質(zhì)等調(diào)節(jié)而起到抗炎解熱的作用[17-20]。但課題組從SIH的發(fā)病機制中了解到SIH的發(fā)生與體內(nèi)致熱、退熱的細胞因子無關,而5-HT(1A)受體激動劑和GABA-苯二氮卓受體激動劑均可以使SIH體溫下降。所以,考慮小柴胡湯致本案SIH退熱機制可能與其抗焦慮抑郁機制有關。蘇光悅[21]研究結(jié)果提示,在行為絕望小鼠和大鼠模型中,小柴胡湯能增加其海馬、皮層和紋狀體內(nèi)的多巴胺、5-HT及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸(dihydroxy-phenyl acetic acid,DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid,5HIAA)的含量,顯著降低大鼠海馬透析液中谷氨酸的含量,說明小柴胡湯能起到調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用。

3 臨證體悟

從臨床實踐看,郁火發(fā)于久病,一般患者在患心身疾病前均有較長時間的心理壓力或過勞史,因而導致慢性應激源持續(xù)長久的存在,身體的能量被消耗過度,此種能量是由下丘腦—垂體—靶腺軸的激素所動員,能量耗竭后身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào),導致機能損害,進而出現(xiàn)焦慮抑郁情緒及各種各樣的軀體癥狀[22]?！鹅`樞·百病始生》云:“風雨寒熱,不得虛,邪不能獨傷人,卒然逢疾風暴雨而不病者,蓋無虛”[23],所以在日常工作生活中,人們需要有充分的休息和調(diào)節(jié)、不能過勞,使機體保持“氣血沖和”的“無虛”狀態(tài),并通過體育鍛煉和“移情易性”來保持情志調(diào)暢,“精神內(nèi)守,病安從來”[3]3。

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10.3969/j.issn.1674-1749.2016.11.039

2016-03-17)

(本文編輯:韓虹娟)

100053 北京,中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學科

張成(1980-),博士,主治醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)心身醫(yī)學。E-mail:zchgrace@163.com