依折麥布及其應用的研究進展▲

方 釗 蔣學俊 陶 波 魯 明

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢市 430060，E-mail：1027395346@qq.com)

綜 述

依折麥布及其應用的研究進展▲

方 釗 蔣學俊 陶 波 魯 明

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢市 430060，E-mail：1027395346@qq.com)

依折麥布作為一種新型降脂藥，主要通過抑制腸道膽固醇的吸收來降低低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯水平，并可提高高密度脂蛋白水平。此外，依折麥布還具有抗炎、改善心血管患者預后等作用，并具有較高的安全性。本文就依折麥布及其應用的研究進展作一綜述。

心血管疾??；依折麥布；他汀類藥物；血脂；炎癥；綜述

LDL-C升高是冠心病的主要危險因素。他汀類藥物能夠顯著降低冠心病患者主要心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)，其有效性已得到大量研究證實[1-4]。此外，飲食療法、消膽胺、回腸旁路手術(shù)等其他非他汀類藥物降脂方法也能顯著降低MACE的死亡率和發(fā)生率[5-9]。

研究顯示，無論患者基線LDL-C水平如何，強化降脂治療均能顯著降低MACE的發(fā)生率[3]，這讓許多學者相信血漿中LDL水平越低越好，且強化降脂能夠獲取更大的臨床療效，而大量臨床試驗也證實了這一結(jié)論的可靠性。其中，一項薈萃分析結(jié)果顯示，強化他汀降脂治療可減少16%的急性冠狀動脈事件所引起的死亡事件，同時可減少16%的其他心血管不良事件[13]，如心律失常、心力衰竭等。鑒于強化降脂的臨床療效，美國國家膽固醇教育計劃發(fā)布的最新文件指出，強化降脂治療對于高危的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者是可選的治療方案。

盡管使用他汀類藥物降脂治療能明顯降低冠心病不良事件的風險，但大多數(shù)患者仍有發(fā)生心血管事件的風險。因此，對于冠心病患者，尤其是具有潛在ACS事件的高危患者而言，聯(lián)合其他藥物開展治療是必要的。依折麥布作為一種新型的膽固醇吸收抑制劑，因其獨特的降脂途徑和較高的安全性，已成為聯(lián)合他汀類藥物進一步降脂的理想藥物。本文就依折麥布及其應用的研究進展作一綜述。

1 依折麥布降脂的作用機制

依折麥布通過抑制腸道和肝臟吸收膽固醇來降低血膽固醇，這一途徑主要通過抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1(Niemann-Pick C1-like 1，NPC1L1)受體而發(fā)揮作用[11-12]。人類NPC1L1基因位于染色體7p13，是由13個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的多次跨膜蛋白，含N端結(jié)構(gòu)域、大量糖基化位點和5個固醇敏感結(jié)構(gòu)域[13]，主要在小腸和肝臟組織中表達。已有研究證實NPC1L1作為膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，在腸道吸收膽固醇的過程中發(fā)揮了重要作用[14]。而依折麥布通過抑制小腸和肝臟中NPC1L1蛋白的活性，減少膽固醇向肝臟、小腸轉(zhuǎn)運，從而降低血漿膽固醇水平。它作用于小腸刷狀緣，在降低血漿膽固醇水平的同時，并不影響TG和脂溶性維生素的吸收，這一特性進一步提高了其臨床治療的安全性[15-17]。依折麥布可使膽固醇吸收減少54%～65%。單用依折麥布10 mg/d治療可使血漿LDL-C降低約18%，而與他汀類藥物聯(lián)用可從抑制膽固醇合成和腸道膽固醇吸收兩方面來降低膽固醇[15-16]。與單用他汀類藥物治療相比，聯(lián)合使用他汀類藥物能更顯著降低LDL-C、載脂蛋白B和TG水平，提高HDL水平，從而使更多的患者能達到國家膽固醇教育計劃目標[17-19]。

2 依折麥布對動脈粥樣硬化斑塊的作用

目前對于動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)生發(fā)展的研究主要通過構(gòu)建AS實驗動物模型來進行，并通過觀察模型動物對藥物的反應來評估該藥物的有效性和藥理途徑。目前已有不少有關依折麥布對AS的作用的動物研究報告。Nakagami等[20]采用ApoE基因敲除小鼠來探討依折麥布的血管保護作用。研究人員在實驗鼠中添加含有依折麥布[5 ml/(kg·d)]的飼料，3個月后發(fā)現(xiàn)，與對照鼠比較，依折麥布除了顯著降低血漿膽固醇(降低76%)和LDL-C(降低78%)水平外，還使實驗鼠的主AS斑塊面積顯著減少(P<0.05)。此外，依折麥布可通過增強血管對乙酰膽堿的反應，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達，抑制炎性標志物的表達(如白介素-6等)，進一步改善主動脈內(nèi)皮功能障礙[20]。Graft等[21]通過蘇丹染色和熒光素活體示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，小鼠服用添加依折麥布飼料6個月和8個月后其頭臂動脈的粥樣硬化斑塊面積明顯減少(分別減少74%和86%，P<0.05)，反映粥樣硬化病變程度的基質(zhì)金屬蛋白酶-9也顯著減少(P<0.05)，提示依折麥布具有抑制AS形成的作用。依折麥布在其他實驗動物(如兔和魚等)中的研究同樣也顯示出其在AS中的保護作用[22-23]。

3 依折麥布對心血管疾病患者預后的影響

依折麥布作為首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，有關其對AS性心血管疾病患者預后的實驗研究主要包括ENHANCE、IMPROVE-IT、SHARP和TAIWAN試驗等。在ENHANCE研究中比較了依折麥布(10 mg)聯(lián)合高劑量辛伐他汀(80 mg)與單用高劑量辛伐他汀(80 mg)對家族性高膽固醇血癥患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)的影響，隨訪2年后結(jié)果顯示，兩種療法對cIMT的平均基線水平的影響比較，差異無統(tǒng)計學意義，并且兩組患者的臨床心血管不良事件發(fā)生率的降幅比較，差異亦無統(tǒng)計學意義[24]。這一結(jié)果的公布引起了廣泛爭議，使隨后的IMPROVE-IT研究備受期待。

IMPROVE-IT研究納入了超過18 000例中-高危ACS中穩(wěn)定患者，隨機分組后分別給予依折麥布10 mg/d聯(lián)合辛伐他汀40 mg/d或單用辛伐他汀40 mg/d[25]。研究的主要臨床終點事件包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛再入院治療、冠狀動脈重建或中風等，隨訪2.5年直至收集5 250例主要終點事件。研究顯示，主要終點事件發(fā)生率顯著降低，特別是冠心病死亡、非致命性心肌梗死和冠狀動脈重建(依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組：17.5%，辛伐他汀組：18.9%)[26-29]。提示依折麥布不但可降低血脂水平，還能夠改善臨床預后。

需要明確的是， IMPROVE-IT研究與ENHANCE研究入選的患者人群不相同。ENHANCE研究入選的是家族性高膽固醇血癥患者，既往鮮有心血管事件發(fā)生，而IMPROVE-IT入選的是ACS患者，后者更注重臨床獲益。 此外，SHARP、TAIWAN試驗結(jié)果均提示，與單用他汀類治療比較，他汀類聯(lián)合依折麥布聯(lián)合治療可使因冠狀動脈事件再住院率下降[30-31]，與IMPROVE-IT試驗結(jié)果類似，進一步證實了依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療可以改善心血管疾病患者預后。

4 依折麥布與抗炎的關系

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)與炎癥關系密切，作為急性時相蛋白在各種急性炎癥存在時有成倍增長之勢，病變好轉(zhuǎn)時又迅速降至正常，其升高幅度與炎癥、感染程度呈正相關。Sager等[26]開展了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對高脂血癥患者超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)影響的研究。其將575例高脂血癥患者隨機分為4組，分別給予安慰劑、依折麥布10 mg/d、辛伐他汀、依折麥布10 mg/d聯(lián)合辛伐他汀進行治療，療程12周，測定治療前后hs-CRP水平；治療后結(jié)果顯示，與單用辛伐他汀相比，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布能顯著降低hs-CRP水平，而單用依折麥布與安慰劑在降低hs-CRP水平方面比較，差異無統(tǒng)計學意義。雖然他汀類藥物降低hs-CRP水平的機制尚未明確，但在很大程度上可能與依賴其降低LDL-C或其他血脂的作用有關。當依折麥布聯(lián)合辛伐他汀時能顯著降低hs-CRP水平，這可能與聯(lián)合依折麥布治療可增強抗炎效應有關[26]。

Goldberg等[27]將887例高脂血癥患者分為10組，分別給予安慰劑、10 mg/d的依折麥布、不同辛伐他汀(10、20、40、80 mg/d)以及不同劑量辛伐他汀聯(lián)合依折麥布進行治療，療程共12周，結(jié)果顯示，單獨應用依折麥布和辛伐他汀患者的CRP水平分別減低12.5%和8.7%，LDL-C水平分別減低19.8%和38.5%，而依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者CRP水平降低達33.3%，LDL-C水平降低達53.2%，提示聯(lián)合治療不僅增強降脂療效，還可增強抗炎效果。Ballantyne等[28]亦進行了相似的研究，將628例患者分為兩組，并分別給予單用阿托伐他汀治療和依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的hs-CRP水平降幅大于單用組(P<0.01)，提示依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療可增強抗炎效果。

5 依折麥布的劑量與降脂效果

一項薈萃分析納入5個隨機對照實驗共5 039例患者，結(jié)果表明，與單用他汀類藥物相比，依折麥布10 mg/d聯(lián)用他汀類藥物能更明顯地降低TC、LDL水平，且可輕度提高HDL水平[29]。 Chong等[32]對105例單用他汀類藥物血脂仍未達標的患者加用依折麥布5 mg/d治療，結(jié)果顯示，雖然HDL和TG水平未見明顯改變，但LDL水平降低24.0%，TC和TC/HDL比率降低達16.4%。治療前僅14.3%患者的LDL<2.6 mmol/L，加用依折麥布5 mg/d后血脂達標率為63.8%?？梢姡瑢τ趩斡盟☆愃幬锶圆荒苁寡_標的患者，聯(lián)用半劑量依折麥布能明顯改善療效，且更為經(jīng)濟。

6 依折麥布的安全性

Knopp等[15]將827名高脂血脂患者分為依折麥布組(622例患者)和安慰劑組(205例)，對依折麥布的安全性進行研究，結(jié)果顯示，依折麥布組有61%患者出現(xiàn)不良反應，安慰劑組有65%患者出現(xiàn)不良反應，兩組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。單用依折麥布組和安慰劑組最常見的不良反應均為頭痛(依折麥布組為4%，安慰劑組為11%)和上呼吸道感染(依折麥布組為8%，安慰劑組為7%)，輕中度不良反應比例為95%。在治療期間，依折麥布組有5例患者出現(xiàn)一過性肝酶升高，但無膽紅素、黃疸、肝損傷病例。上述不良反應一般不需特別處理，不影響治療，提示依折麥布具有良好耐受性。Deharo等[33]將128位ACS合并高脂血癥的患者隨機分為依折麥布(10 mg/d)聯(lián)合辛伐他汀(40 mg/d)組和單用瑞舒伐他汀(20 mg/d)組，結(jié)果顯示，兩組均能顯著降低LDL-C水平，但兩組LDL-C水平降幅差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而瑞舒伐他汀組的肌痛發(fā)生率高于聯(lián)合用藥組(P<0.05)，說明依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療與單用較大劑量他汀類藥物治療其降脂療效一致，但副作用發(fā)生率更低。

7 小 結(jié)

依折麥布作為一種新型降脂藥，通過抑制腸道膽固醇的吸收來降低血膽固醇水平，其與他汀類藥物聯(lián)合治療不僅具有良好的安全性，而且能夠在一定程度上改善心血管疾病患者的臨床預后，降低心血管事件風險。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，能更顯著降低LDL-C、載脂蛋白B和TG水平，升高HDL水平，并能顯著降低CRP等炎癥指標水平。因此，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂可作為一種理想的治療選擇方案。

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國家自然科學基金(81170307)

方釗(1991～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：冠心病基礎和臨床，介入心臟病學。

蔣學俊(1967～)，男，博士，教授，研究方向：冠心病基礎和臨床，介入心臟病學，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn。

R 54

A

0253-4304(2016)07-0983-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.26

2016-02-29

2016-05-26)