細(xì)胞凋亡相關(guān)因子與急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

林錦明，張興毅

(1.遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院急診科，廣東 珠海 519100；2.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519100)

細(xì)胞凋亡相關(guān)因子與急性呼吸窘迫綜合征的研究進(jìn)展

林錦明1，張興毅2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院急診科，廣東 珠海 519100；2.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東 珠海 519100)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與炎癥反應(yīng)、氧化/抗氧化失調(diào)有關(guān)。細(xì)胞凋亡逐漸成為本學(xué)科研究的重點(diǎn)。細(xì)胞凋亡的調(diào)控主要是Bcl-2、Bax以及Caspase-3蛋白，通過(guò)檢測(cè)ARDS患者體內(nèi)相關(guān)蛋白的表達(dá)，可以對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究和探討。本文查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從Bcl-2及其同源體促凋亡的Bax基因及凋亡通路因子Caspase-3進(jìn)行綜述，闡明與ARDS的相互關(guān)系。

細(xì)胞凋亡因子；急性呼吸窘迫綜合征；進(jìn)展

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)常發(fā)生于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染以及休克后，以呼吸頻數(shù)、窘迫和進(jìn)行性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，其臨床死亡率可達(dá)32%～55%[1]。目前對(duì)于本病的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病的發(fā)生可能與炎癥反應(yīng)、氧化/抗氧化失調(diào)有密切關(guān)系。但隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在本病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中似乎扮演著更加關(guān)鍵的角色，并逐漸成為本學(xué)科研究的重點(diǎn)之所在。眾所周知，細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是由多種基因控制的一種自主的細(xì)胞程序性死亡，是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)主動(dòng)過(guò)程。細(xì)胞凋亡規(guī)律一旦發(fā)生改變，個(gè)體可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)育異常、畸變甚至死亡，因此其與許多疾病(如腫瘤、內(nèi)分泌紊亂)的發(fā)生關(guān)系密切[2-3]。人體內(nèi)細(xì)胞凋亡的過(guò)程是由多種因子通過(guò)不同機(jī)制共同調(diào)控的結(jié)果，目前發(fā)現(xiàn)以下三種細(xì)胞因子與ARDS有關(guān)。

1 抑凋亡細(xì)胞因子Bcl-2

1.1 Bcl-2概述 Bcl-2基因亦稱B細(xì)胞淋巴瘤-2基因，是最初在非何杰金淋巴瘤濾泡性的B細(xì)胞淋巴瘤中被分離出的一個(gè)原癌基因，它因14號(hào)和18號(hào)染色體易位而激活。這樣的易位導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Bcl-2產(chǎn)生過(guò)度表達(dá)，表達(dá)的基因負(fù)責(zé)編碼一個(gè)質(zhì)量為25～26 kD的蛋白，即Bcl-2蛋白。Bcl-2蛋白的C末端由疏水氨基酸組成一個(gè)可以延伸的鏈狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可以插入細(xì)胞的膜狀結(jié)構(gòu)中，其鏈狀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)與Bcl-2蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的能力和方式有著密切關(guān)系。Bcl-2蛋白的N端的跨膜區(qū)在抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用[4]。當(dāng)今研究表明，Bcl-2是一種主要分布于核膜、線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的膜結(jié)合蛋白，其控制基因位于18q21。Bcl-2基因的研究是通過(guò)與B細(xì)胞相關(guān)的腫瘤中進(jìn)行的，人們發(fā)現(xiàn)在當(dāng)染色體t(14；18)易位時(shí)，Bcl-2表達(dá)明顯升高，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生相對(duì)增多，從而認(rèn)為Bcl-2可能與腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Bcl-2不僅僅與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，同時(shí)與正常細(xì)胞的凋亡也有關(guān)系?，F(xiàn)已證明，Bcl-2可以通過(guò)多種途徑參與細(xì)胞凋亡過(guò)程，它也是多種細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性因子，它的高表達(dá)往往可以阻止正常細(xì)胞的凋亡程序的啟動(dòng)，從而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命[5-6]。

1.2 Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡機(jī)制 目前對(duì)于Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡的生理機(jī)制，尚未完全闡明，但當(dāng)前研究顯示其可能通過(guò)以下三個(gè)方面對(duì)細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生作用[7]：①眾所周知，在細(xì)胞凋亡的過(guò)程中，反應(yīng)性氧自由基損傷是其發(fā)生的一個(gè)重要啟動(dòng)環(huán)節(jié)，而B(niǎo)cl-2具有阻斷體內(nèi)氧自由基啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序和抗氧化的作用，也正是基于此作用，Bcl-2對(duì)細(xì)胞凋亡起到一定的調(diào)控作用。②位于核膜上的Bcl-2蛋白具有阻斷Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的作用。在細(xì)胞的凋亡過(guò)程中，需要消化相關(guān)的核酸內(nèi)切酶參與，而核酸內(nèi)切酶的活化需要Ca2+的參與才能完成。位于核膜上的Bcl-2蛋白多數(shù)集中在核孔復(fù)合體區(qū)域，因此它與核膜內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、核膜裝配以及核孔復(fù)合體的形成密切相關(guān)，若其阻斷Ca2+從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移這一過(guò)程，那么細(xì)胞凋亡程序則無(wú)從啟動(dòng)，從而起到抑制細(xì)胞凋亡的作用。③人們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞凋亡的過(guò)程后，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素C減少，而線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C增加。Bcl-2可以通過(guò)影響線粒體釋放細(xì)胞色素C來(lái)調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程。轉(zhuǎn)染Bcl-2可以抑制多種因素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡[8]。例如，轉(zhuǎn)染Bcl-2能夠抑制三尖杉酯堿引起的白血病細(xì)胞凋亡。還有，在肝癌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染Bcl-2也可以抑制抗Fas單克隆抗體聯(lián)合TGF-β引起的肝癌細(xì)胞凋亡。研究表明，對(duì)Bcl-2進(jìn)行點(diǎn)突變，將纈氨酸或谷氨酸取代BH1位點(diǎn)的第145位甘氨酸,以纈氨酸取代BH2位點(diǎn)的第155位色氨酸。其表達(dá)的Bcl-2蛋白酶失去了原來(lái)對(duì)放射線或糖皮質(zhì)激素引起的細(xì)胞凋亡的抑制能力，并且它也不可以與Bax形成異源的二聚體。也有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染Bcl-2的反義寡核苷酸能約束腫瘤細(xì)胞的Bcl-2的活性，從而促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡。有學(xué)者將Bcl-2的反義寡核苷酸導(dǎo)入急性髓系的白血病細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡率較原來(lái)明顯降低，并且其細(xì)胞對(duì)多種化療藥物的敏感性有所升高。

1.3 Bcl-2與ARDS 目前認(rèn)為ARDS的基本病理基礎(chǔ)可能是肺泡-毛細(xì)血管膜廣泛損傷，從而導(dǎo)致肺水腫和微肺不張。在此過(guò)程中，肺泡上皮和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞是呈進(jìn)行性凋亡狀態(tài)，而這種凋亡方式可能與炎癥介導(dǎo)有一定的關(guān)系，Bcl-2蛋白的表達(dá)與炎癥、凋亡密切相關(guān)，兩者之間似乎存在一定的聯(lián)系，但目前多數(shù)研究主要是在體外和動(dòng)物模型中進(jìn)行，很少有人在人體中進(jìn)行觀察。宋勇等[9]在急性期死亡ARDS患者肺臟組織進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARDS急性期肺組織細(xì)胞凋亡率顯著增加，Bcl-2蛋白表達(dá)信號(hào)較弱，上述結(jié)果不但證實(shí)了細(xì)胞凋亡是在ARDS中廣泛存在，同時(shí)提示抑制細(xì)胞凋亡因子Bcl-2的低表達(dá)，可能是導(dǎo)致本疾病呈進(jìn)行性發(fā)展的主要原因。

2 促凋亡因子Bax

2.1 Bax概述 Bax定位于細(xì)胞漿，也屬于Bcl-2家族成員之一，是Bcl-2家族中被研究最廣泛的促凋亡因子，其自身可以形成同源二聚體，也可以與Bcl-2形成異源的二聚體，其所表達(dá)的Bax蛋白與Bcl-2蛋白具有21%的同源性[10]。轉(zhuǎn)染Bax不僅能引起許多細(xì)胞自發(fā)凋亡，而且能夠促進(jìn)多種因素引起的多種細(xì)胞凋亡。研究表明，轉(zhuǎn)染Bax反義寡核苷酸可以延長(zhǎng)細(xì)胞的生存周期。而在利用Bcl-2基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物Bcl-2特異性單克隆抗體上，有學(xué)者從人和鼠B淋巴細(xì)胞中進(jìn)行蛋白提取，從而發(fā)現(xiàn)Bax(即Bcl-2 associated X protein)[11-12]。隨著研究的不斷深入，Bax的結(jié)構(gòu)也逐漸被人所認(rèn)識(shí)了解，這是一種由192個(gè)氨基酸組成，在C’端存在一個(gè)具有疏水性的氨基酸，同時(shí)在整個(gè)蛋白中還含有能夠進(jìn)行磷酸化的7個(gè)絲氨酸/蘇氨酸殘基。利用PCR技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)Bax基因是位于染色體19q13.3～13q13.4上，大小約為45 kB，總共含有6個(gè)能夠進(jìn)行蛋白編碼的外顯子，能夠選擇性的編碼3種不同蛋白質(zhì)：Bax2α、Bax2和Bax2β。

2.2 Bax促細(xì)胞凋亡機(jī)制 目前Bax促細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制尚不明確，但隨著對(duì)Bax基因的研究，人們似乎可以窺其一角。在Bax基因的編碼區(qū)，含有BH1、BH2和BH3三個(gè)保守區(qū)域，該三個(gè)區(qū)域與Bcl-2蛋白具有高度同源性，也是Bax自身或與其他的Bcl-2家族成員結(jié)合形成同型或異型的二聚體，是參與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)研究顯示，Bax分子中BH3與Bcl-2形成雜二聚體是促進(jìn)細(xì)胞凋亡必要條件[13]，其中BH3區(qū)域?qū)cl-2等抗凋亡蛋白具有明顯的拮抗作用[14]。同時(shí)還有研究顯示，Bax作為Bcl-2的同源體，可以與Bcl-2結(jié)合，形成一對(duì)可以正負(fù)調(diào)節(jié)的異型二聚體，因此兩者的比例決定了細(xì)胞生存還是凋亡，如果Bcl-2與Bax表達(dá)平衡，形成的異型/同型二聚體處于均衡狀態(tài)，從而細(xì)胞可以正常的發(fā)育生長(zhǎng)；假如Bcl-2表達(dá)相對(duì)增多，則形成Bcl-2/Bax異型二聚體較多，抑制細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞生存周期明顯延長(zhǎng)；同理，若Bcl-2表達(dá)相對(duì)減少，則可能形成Bax/Bax同型二聚體較多，則細(xì)胞凋亡過(guò)程明顯加快，導(dǎo)致細(xì)胞生存周期縮短；根據(jù)上述情況，Bcl-2/Bax蛋白之間的比例是細(xì)胞凋亡或者存活的關(guān)鍵因素[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，許多因素在引起腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)常伴有Bax表達(dá)升高，顯示Bax表達(dá)升高與腫瘤細(xì)胞的凋亡有密切關(guān)聯(lián)[15-16]。轉(zhuǎn)染Bax到腫瘤細(xì)胞后能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，有研究人員將Bax導(dǎo)入鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中,顯示轉(zhuǎn)染Bax的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性顯著加強(qiáng)。使用基因技術(shù)將Bax通過(guò)皮膚導(dǎo)入小鼠體內(nèi)后，能夠使耐藥的鱗狀細(xì)胞癌生長(zhǎng)速度較對(duì)照組延緩。也有研究將Bax和Bcl-2分別轉(zhuǎn)染至白血病細(xì)胞后，其轉(zhuǎn)染Bax的細(xì)胞凋亡率會(huì)顯著增加,并且對(duì)化療的敏感性明顯增強(qiáng)。Kagawa等[17]提示轉(zhuǎn)染Bax后能顯著抑制肺癌細(xì)胞的凋亡，此結(jié)果與其是否表達(dá)p53是沒(méi)有顯著相關(guān)性的。目前Bax已經(jīng)在體內(nèi)外水平上廣泛地用于黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、卵巢癌和宮頸癌等腫瘤的基因治療研究。

2.3 Bax與ARDS Guinee等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，在彌漫性肺泡損傷的患者中，其肺組織Bax蛋白的表達(dá)顯著性增高。在對(duì)14例ARDS患者死亡后肺組織采用TUNEL法以及免疫組化技術(shù)分析[9]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bax在ARDS急性期患者肺組織中表達(dá)顯著上調(diào)，并且Bax表達(dá)的增加與肺組織細(xì)胞凋亡增加呈平行關(guān)系，而此時(shí)Bcl-2蛋白的表達(dá)并未增加。Kiyonari等[19]采用TUNEL法和免疫細(xì)胞化學(xué)雙染觀察到TUNEL染色較強(qiáng)的肺組織中，Bax含量也顯著增加，提示Bax與ARDS患者中細(xì)胞凋亡存在顯著相關(guān)性。

3 半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)

3.1 Caspase-3概述 1994年Fernandez-Alnemri等利用RT-PCR技術(shù)在BenBank的表達(dá)序列標(biāo)記的數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得一段IL-1b轉(zhuǎn)化酶(ICE)/人美麗線蟲(chóng)凋亡基因(CED-3)活性中心同源的序列，將其合成探針后，篩選人外周血白血病T淋巴細(xì)胞的cDNA文庫(kù)，從中克隆獲得一種新基因，它是一個(gè)編碼分子量為32 kD的半胱氨酸蛋白酶，因此將其稱為CPP32(Cysteine protease protein，32 kD)。兩周后，另一實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者也獨(dú)立地將這一蛋白基因克隆出來(lái)，這些學(xué)者分別將其命名為凋亡素(Apopain)、死亡之神蛋白(Yama Protein)和prICE。直至1996年這種蛋白酶才被統(tǒng)一命名為Caspase-3。Caspase-3是Caspase酶系家族中的重要一員，Caspase家族屬于半胱氨酸氨基酸基-特異性蛋白酶[20-22]。Caspase-3前體含有277個(gè)氨基酸殘基，與ICE及CED-3有30%及35%的同源性，Caspase-3相對(duì)分子質(zhì)量為12.3×103，存在于細(xì)胞線粒體中，是組成呼吸鏈的重要部分[23-25]。目前研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-3具有雙重功能，首先它參與了線粒體進(jìn)行氧化呼吸，起到傳遞電子的作用。其次，現(xiàn)代研究認(rèn)為Caspase-3在細(xì)胞凋亡過(guò)程中有著不可替代的作用，因?yàn)樗哂姓{(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用，是細(xì)胞凋亡中關(guān)鍵的終末剪切酶；也是CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制中主要的組成部分。

3.2 Caspase-3促細(xì)胞凋亡機(jī)制 由于Caspase家族蛋白酶均參與了細(xì)胞凋亡，而且是其中的關(guān)鍵因子，故也被稱為死亡蛋白酶。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的家族成員中，Caspase-3蛋白是位于細(xì)胞凋亡有序級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下游，它最主要的底物是多聚(ADP-核糖)聚合酶，此酶參與DNA修復(fù)、基因完整性的監(jiān)護(hù)，因而Caspase-3蛋白是Caspase家族中的最重要的凋亡執(zhí)行者之一；在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，Caspase-3蛋白是多種細(xì)胞凋亡刺激信號(hào)傳遞的匯聚點(diǎn)，是凋亡通路的關(guān)鍵執(zhí)行者。因此，現(xiàn)代研究認(rèn)為Caspase-3蛋白酶的活化是細(xì)胞凋亡進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)的階段性標(biāo)志。正常細(xì)胞中，Caspase-3是以無(wú)活性的酶原形式存在的，當(dāng)受到炎癥或者其他病理性因素的刺激時(shí)，其天冬氨酸殘基位點(diǎn)的蛋白被水解導(dǎo)致激活，從而引發(fā)系列Caspase酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。Tian等[26]對(duì)鼠紋狀體細(xì)胞凋亡研究發(fā)現(xiàn)，戊二酸可以促進(jìn)Caspase-3前體蛋白(Pro-caspase-3)的表達(dá)和活性增加，繼而激活細(xì)胞內(nèi)Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生率明顯增加。近年也有學(xué)者通過(guò)純化和克隆技術(shù)，發(fā)現(xiàn)線粒體釋放的細(xì)胞色素C也可與凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)結(jié)合形成多聚體，通過(guò)相關(guān)反應(yīng)后，從而激發(fā)了Caspase-3等的活性，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3.3 Caspase-3與ARDS 目前認(rèn)為Caspase-3可能主要通過(guò)以下三個(gè)方面參與ARDS的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中。①直接參與了肺組織細(xì)胞的結(jié)果破壞。Caspase-3可以剪切LaminA，從而導(dǎo)致核纖層塌陷、細(xì)胞核固有形態(tài)改變、染色質(zhì)聚集濃縮。②Caspase-3能夠抑制脫氧核糖核酸酶(DNA酶)抑制劑的活性，導(dǎo)致脫氧核糖核酸(DNA)釋放增多，直接導(dǎo)致DNA的斷裂。③通過(guò)改變重要調(diào)控蛋白的功能和活性，誘導(dǎo)細(xì)胞程序“吃我”信號(hào)，從而出現(xiàn)吞噬。在大鼠急性壞死性胰腺炎肺損傷中，Caspase-3蛋白酶表達(dá)早期出現(xiàn)升高，48 h后達(dá)到峰值[27]，這結(jié)果與ARDS肺組織病理?yè)p害的進(jìn)程相符合，表明此時(shí)的急性肺損傷與Caspase-3蛋白表達(dá)升高是有著密切關(guān)聯(lián)的。

4 小 結(jié)

隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展，人們對(duì)細(xì)胞凋亡與ARDS之間關(guān)系的深入研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡可能是預(yù)防，甚至是治療ARDS的新手段和方式。核因子-κB的特異性抑制劑吡咯烷二硫氨基甲酸(PDTC)對(duì)脂多糖(LPS)所致的急性肺損傷具有較好的調(diào)控作用，其中的機(jī)制可能與PDTC抑制了凋亡細(xì)胞因子的表達(dá)、增加了抗凋亡細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。這無(wú)疑對(duì)ARDS的治療提供了新的方法和方式，值得廣大臨床工作者進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。

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Correlation between apoptosis-related factor and acute respiratory distress syndrome.

LIN Jin-ming1,ZHANG Xing-yi2.1.The Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zhuhai 519100,Guangdong,CHINA;2.Zhuhai Campus,Zunyi Medical College,Zhuhai 519100,Guangdong,CHINA

The pathogenesis of acute respiratory distress syndrome(ARDS)is still not clear,which may be related to inflammation,oxidative/antioxidant imbalance.Cell apoptosis has now become the research focus in this field, mainly regulated by Bcl-2,Bax,Caspase-3 protein.Detecting the expression of the apoptosis-related factors in ARDS patients is of great significance to the study of pathogenesis.This paper would illustrate the correlation between apoptosis-related factors and ARDS,including apoptosis-inhibiting gene Bcl-2,apoptosis-enhancing gene Bax,and apoptosis pathway factor Caspase-3.

Apoptosis-related factor;Acute respiratory distress syndrome(ARDS);Progress

R56

A

1003—6350（2016）12—1990—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.031

2015-10-10)

張興毅。E-mail：754213771@qq.com