人干擾素誘導(dǎo)蛋白16及鼠p204的生物學(xué)功能*

肖　燕， 吳　強(qiáng)

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)科學(xué)教研室， 貴州 貴陽(yáng)　550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 貴州 貴陽(yáng)　550002)

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·特約專(zhuān)論·

人干擾素誘導(dǎo)蛋白16及鼠p204的生物學(xué)功能*

肖燕1， 吳強(qiáng)2**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)科學(xué)教研室， 貴州 貴陽(yáng)550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 貴州 貴陽(yáng)550002)

[關(guān)鍵詞]干擾素誘導(dǎo)蛋白16； 干擾素誘導(dǎo)蛋白204； 細(xì)胞分化； 小鼠； 生物學(xué)

干擾素(interferons,IFNs)是一組具有抗病毒、抗增殖、影響細(xì)胞生長(zhǎng)和分化并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答等眾多生物學(xué)功能的活性細(xì)胞因子家族[1-2]。IFN與細(xì)胞膜受體結(jié)合后觸發(fā)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在IFN調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF)的協(xié)同作用下，通過(guò)與特定基因的IFN應(yīng)答元件(IFN-responsive elements,ISRE)反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列被稱(chēng)為干擾素誘導(dǎo)蛋白(interferon-inducible protein，IFI)的蛋白質(zhì)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，IFN還能通過(guò)作用于p38MAPK通路、Crk通路、IRF-1、p21及p53等干預(yù)細(xì)胞增殖與調(diào)亡[1,3]。已有研究證實(shí)，局部轉(zhuǎn)染IFNβ基因能夠顯著下調(diào)動(dòng)脈球囊損傷后的動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖和血管新生內(nèi)膜形成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[4-5]。人IFI16及鼠p204屬干擾素誘導(dǎo)蛋白200家族(the interferon-inducible protein 200 family,p200)成員[6-9]。p200家族蛋白由于一系列位于人或小鼠1號(hào)染色體末端的q21-q23位置的含有部分相似重復(fù)序列的毗鄰基因集簇編碼，包括至少6種鼠類(lèi)家族成員及4種人類(lèi)家族成員[6-7]。鼠p200家族蛋白包括p204，p202a，p202b，p203，MNDAL 和鼠Aim2；人同源p200家族蛋白包括人IFI16，人AIM2，MNDA和IFIX。p200家族蛋白通過(guò)與靶蛋白(pRb、p53、信號(hào)蛋白、腫瘤蛋白、分化抑制因子等)結(jié)合，發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、衰老以及細(xì)胞分化等廣泛的生物學(xué)功能[6-9]。本文對(duì)人IFI16及鼠p204的結(jié)構(gòu)，在亞細(xì)胞的定位、表達(dá)和功能報(bào)告如下。

1IFI16和p204的結(jié)構(gòu)

除了p202a和p202b，所有p200家族蛋白在氨基端都有一個(gè)大約含90個(gè)氨基酸的DAPIN構(gòu)域(domain in apoptosis and interferon response)，一個(gè)高度保守的核定位序列(nuclear localization sequences,NLS)和核輸出序列(nuclear export sequences,NES)[6-7]。NLS及NES介導(dǎo)p200家族蛋白的核定位及轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)[7]。除了IFIXγ和待鑒定的p208外，所有p200蛋白在羧基端均含有1個(gè)或2個(gè)重復(fù)的部分保守的200個(gè)氨基酸序列構(gòu)成的結(jié)構(gòu)域(200 amino acids domain,200X)，根據(jù)其氨基酸序列的不同分為200A、B或C型，在所有的200X結(jié)構(gòu)中都含有一個(gè)MF/LHATVAT/S序列，介導(dǎo)蛋白-蛋白之間的反應(yīng)[8-9]。p204和IFI16的羧基端含有200A和200B。在p204的200A結(jié)構(gòu)包含2種Rb蛋白結(jié)合模序，分別為IXCXE序列和LXCXE序列；200B結(jié)構(gòu)僅含一個(gè)LXCXE序列。p204含有各種蛋白激酶潛在的磷酸化位點(diǎn)(如cAMP依賴(lài)性激酶，蛋白激酶C，鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性激酶，MAPK，ATM，Cdk2，casein-kinase 2)[10]。p204是一種磷酸化蛋白，它的磷酸化和p204從胞核轉(zhuǎn)位到胞質(zhì)有關(guān)[11-13]。p200家族蛋白的200X結(jié)構(gòu)域分別含有的兩個(gè)OB(oligonucleotide/oligosaccharide-binding folds)折疊結(jié)構(gòu)(DNA binding OB folds)，介導(dǎo)了和DNA的結(jié)合[14]。IFI16中的200A也能通過(guò)兩個(gè)OB與DNA結(jié)合[15]；相比雙鏈DNA，200A對(duì)單鏈DNA親和力更高，并且對(duì)單鏈DNA具有覆蓋與延伸的作用[15-16]。IFI16也能通過(guò)200B單獨(dú)與雙鏈DNA結(jié)合[17]。

2IFI16和p204在亞細(xì)胞定位及表達(dá)

p204蛋白在小鼠多種器官組織中都有表達(dá)，如成年鼠的心肌、骨骼肌、腎、骨、骨髓、胸腺、淋巴結(jié)、脾、單核/巨噬細(xì)胞，新生鼠的成骨細(xì)胞及胚胎成骨細(xì)胞及肥大的軟骨細(xì)胞，其中表達(dá)最高的為心肌和骨骼肌[18]。p204蛋白能被IFNα、β、γ等誘導(dǎo)表達(dá)[11]。通過(guò)免疫熒光染色及免疫印跡發(fā)現(xiàn)p204可位于核仁、核質(zhì)，也可出現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜[11]。免疫組織化學(xué)染色則發(fā)現(xiàn)IFI16在多種上皮細(xì)胞、消化道及泌尿生殖道(如卵巢、前列腺上皮細(xì)胞、乳腺和乳管)表達(dá)[19-20]。在正常的人二倍體成纖維細(xì)胞、前列腺及乳腺上皮細(xì)胞，IFI16主要表達(dá)于細(xì)胞核，IFI16b亞型是其主要的表達(dá)形式[19-22]。IFI16蛋白在正常的人乳腺上皮細(xì)胞的表達(dá)隨著正常前列腺細(xì)胞衰老進(jìn)程而增加，但在多種人乳腺癌或前列腺腫瘤細(xì)胞株中其mRNA和蛋白表達(dá)均出現(xiàn)缺失或表達(dá)極低，甚至出現(xiàn)異位表達(dá)于胞質(zhì)，并且該表達(dá)蛋白無(wú)法以核蛋白的形式行使調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的功能，提示IFI16和某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。

3IFI16和p204的功能

3.1IFI16的功能

存在于正常人上皮及內(nèi)皮細(xì)胞的IFI16過(guò)表達(dá)抑制了細(xì)胞周期進(jìn)程，這與促進(jìn)p53表達(dá)及磷酸化介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，上調(diào)p21WAF1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有關(guān)[19-24]。IFI16沉默則可上調(diào)分化抑制因子-1(Id-1)及下調(diào)p21WAF1蛋白表達(dá)，與p53轉(zhuǎn)錄活性降低有關(guān)[22]。IFI16調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子的作用與IFI16在核中的定位及200X與DNA結(jié)合密切相關(guān)。IFl16可通過(guò)其200X結(jié)構(gòu)域中的保守模序MFHATVAT與p53蛋白直接結(jié)合，調(diào)節(jié)p53介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，使p21增加，抑制CDK4或者細(xì)胞周期蛋白CycD的激酶活性，導(dǎo)致pRb蛋白的磷酸化，使ppRb蛋白從蛋白復(fù)合物pRb/E2F/DP-1中釋放出來(lái)，解除對(duì)E2F/DP-1復(fù)合物的抑制，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖[24]。在人血管內(nèi)皮細(xì)胞中，IFN-α能誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，應(yīng)用IFI16 siRNA技術(shù)沉默IFI16能抑制細(xì)胞的凋亡，可能部分與RAS/RAF/ERK信號(hào)通路有關(guān)[25]。IFI16表達(dá)可抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的VEC的增殖，該效應(yīng)可能與激活p21及抑制Ras的表達(dá)有關(guān)[26]。在人腦血管成纖維細(xì)胞(HBVAFs)中，IFN-α誘導(dǎo)IFI16的表達(dá)并抑制HBVAFs的生長(zhǎng)和遷移，而通過(guò)IFI16 siRNA轉(zhuǎn)染沉默IFI16能促進(jìn)HBVAFs生長(zhǎng)和遷移，并伴隨著p53和p21蛋白的減少[27]。端粒酶催化亞單位(hTERT)作為端粒酶活性的限速因子，IFI16在抗腫瘤治療過(guò)程中能抑制hTERT的表達(dá)以抑制端粒酶的活性[28]。在腫瘤細(xì)胞中IFI16蛋白能通過(guò)c-Myc的介導(dǎo)抑制hTERT的轉(zhuǎn)錄，在正常人細(xì)胞中抑制內(nèi)源性的IFI16表達(dá)能增加hTERT的轉(zhuǎn)錄[28]。IFI16能結(jié)合p53、pRb、E2F1和調(diào)控p21參與調(diào)控hTERT的表達(dá)，也能通過(guò)p53激活下游靶基因p21或直接作用于p21，通過(guò)p21以及其下游通路抑制E2F1共同來(lái)抑制hTERT的轉(zhuǎn)錄。IFI16還可通過(guò)結(jié)合pRb抑制其磷酸化以抑制E2F1或者直接結(jié)合E2F1來(lái)抑制hTERT的轉(zhuǎn)錄。IFI16在天然免疫反應(yīng)中作為DNA傳感器，在天然免疫應(yīng)答中，IFI16能識(shí)別外源性致病微生物的DNA。Unterholzner等[17]發(fā)現(xiàn)，在Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)誘導(dǎo)刺激下，應(yīng)用IFI16 siRNA或者p204 siRNA技術(shù)，能抑制IRF3(IFN regulatory factor 3)、NF-κB和IFN-β的表達(dá)。在THP-1細(xì)胞中，通過(guò)免疫印跡分析，胞質(zhì)中IFI16 HIN結(jié)構(gòu)域能與固定化轉(zhuǎn)移的ssDNA或dsDNA形成復(fù)合物。IFI16還可作為HIV病毒感染的DNA傳感器，有效的與扁桃體CD4 T細(xì)胞的dsDNA結(jié)合[29-30]。用3種IFI16 shRNAs轉(zhuǎn)染被熒光探針標(biāo)記的CD4 T細(xì)胞沉默IFI16蛋白，可見(jiàn)在感染HIV-1帶有熒光探針標(biāo)記CD4 T細(xì)胞中，抑制IFI16表達(dá)能減少細(xì)胞的損耗。以上提示IFI16能識(shí)別感染HIV T細(xì)胞胞質(zhì)中聚集的DNA，從而激活caspase-1依賴(lài)性的細(xì)胞死亡[30]。系統(tǒng)性自身免疫性疾病是機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，包括干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[31]。在自身免疫性疾病血清中，促炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白介素-1和INFs表達(dá)量的增加，是固有免疫應(yīng)答異常激活的結(jié)果[31]。這些傳感器包括胞質(zhì)DNA識(shí)別受體-DAI、RNA解旋酶-DExD/H box(DHX9和DHX36)、人AIM2、鼠Aim2、RNA聚合酶Ⅲ、鼠p204和人IFI16?；蚪M學(xué)研究表明，Ⅰ型IFN誘導(dǎo)的基因在患有干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性硬化癥疾病病人外周血中過(guò)表達(dá)。

3.2p204的功能

3.2.1促C2C12骨骼肌成肌細(xì)胞分化成熟為肌管p204調(diào)節(jié)骨骼肌成骨細(xì)胞的分化。在C2C12成肌細(xì)胞分化成骨骼肌成骨細(xì)胞過(guò)程中，p204的表達(dá)量明顯增加[32]。在成肌細(xì)胞的分化過(guò)程中，p204是必須的，因?yàn)檫^(guò)表達(dá)p204，可加速骨骼肌成骨細(xì)胞分化，而沉默p204，則抑制分化。p204還可促進(jìn)肌分化，其機(jī)制可能部分通過(guò)拮抗Ids，從而抑制MyoD及肌細(xì)胞生成素轉(zhuǎn)錄活性而實(shí)現(xiàn)[33]。

3.2.2調(diào)節(jié)P19胚胎癌干細(xì)胞分化為工作心肌細(xì)胞P204與工作心肌細(xì)胞的分化有關(guān)，在DMSO誘導(dǎo)P19細(xì)胞分化為工作心肌細(xì)胞過(guò)程中，p204大量表達(dá)[34]。而且外源性的p204能代替DMSO誘導(dǎo)分化，然而p204反義RNA可終止細(xì)胞的分化。Ids(Id1，2，3)蛋白抑制P19細(xì)胞分化是由于Ids結(jié)合到Gata4及Nkx2.5，并抑制它們成異二聚體及與DNA結(jié)合，從而阻斷了多種心肌蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[35]。p204通過(guò)與Ids結(jié)合并通過(guò)NES依賴(lài)性的方式攜帶Ids轉(zhuǎn)位到胞質(zhì)，因此使Ids和核轉(zhuǎn)錄因子Gata4及Nkx2.5結(jié)合減少，p204還加速胞質(zhì)中的Ids蛋白的泛素化，使Ids被蛋白酶體降解[35]。

3.2.3促進(jìn)C2C12分化為成骨細(xì)胞骨形成蛋白(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)可誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞向骨/軟骨細(xì)胞分化，也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的分化。Smad蛋白行使介導(dǎo)BMP誘導(dǎo)信號(hào)從胞膜傳遞到核內(nèi)的功能。核轉(zhuǎn)錄因子Cbfa1(core binding factor A1)是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)骨特異基因表達(dá)的因子，在成骨細(xì)胞分化和成熟、骨組織發(fā)育中發(fā)揮不可替代的調(diào)控作用。Smad轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體介導(dǎo)了骨生成過(guò)程中p204的表達(dá)。p204作為Cbfa1的輔助因子增強(qiáng)Cbfa1介導(dǎo)的基因激活和骨形成[36]。在BMP-2信號(hào)誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化過(guò)程中Ids上調(diào)，并在Wnt觸發(fā)的成骨細(xì)胞終末分化階段迅速減少[37-38]。Ids和Cbfa1結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和骨分化相關(guān)的堿性磷酸酶活性降低及降鈣素基因轉(zhuǎn)錄減少[39]。p204還通過(guò)其在成肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞分化過(guò)程中相同的機(jī)制對(duì)抗并克服Ids對(duì)Cbfa1介導(dǎo)的骨形成的抑制作用[13]。在骨生成過(guò)程中，p204通過(guò)加強(qiáng)p204/Rb/Cbfa1復(fù)合體促進(jìn)成骨基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[40]。

3.2.4促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化在軟骨骨化過(guò)程中軟骨細(xì)胞肥大是可控的，在這個(gè)過(guò)程中軟骨細(xì)胞停止增殖和分化為肥大軟骨細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程是長(zhǎng)骨縱向生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵，需要Cbfa1轉(zhuǎn)錄因子的活化[41]。過(guò)表達(dá)p204加速軟骨細(xì)胞肥大，通過(guò)RNAi敲除p204則阻止了此進(jìn)程[42]。在肥大軟骨細(xì)胞p204表達(dá)的改變同時(shí)伴隨Ihh蛋白(Indian hedgehog)和PTHR1(parathyroid hormone/parathyroid hormone related peptide receptor 1)表達(dá)的改變。因此，p204促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化的作用是通過(guò)促進(jìn)Ihh(一種促軟骨細(xì)胞分化蛋白)及下調(diào)PTHrP(一種促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖并抑制其分化蛋白)的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[15]。

3.2.5影響淋巴或巨噬細(xì)胞分化在成熟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞中，p204都有表達(dá)。研究顯示在FD-Fms骨髓祖細(xì)胞系分化為巨噬細(xì)胞過(guò)程中，Ifi 204基因能被巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)及白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)轉(zhuǎn)錄激活。在FD-Fms骨髓祖細(xì)胞系，持續(xù)表達(dá)的p204能使IL-3及M-CSF依賴(lài)性的細(xì)胞增殖明顯減少，而促進(jìn)M-CSF依賴(lài)性的向巨噬細(xì)胞分化[43]。IFI 204 mRNA水平在不太成熟的雙向(CD4+CD8+)胸腺細(xì)胞低于單獨(dú)的CD4+或CD8+成熟胸腺細(xì)胞。在表達(dá)Notch1(一種促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟所必須的因子)的小鼠T細(xì)胞分化成熟過(guò)程中，IFI 204 mRNA表達(dá)上調(diào)，表明p204在淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中可能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)分化的作用[44]。

3.2.6調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖p204通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮其抗增殖能力。p204通過(guò)激活p53和pRb抑制人骨肉瘤細(xì)胞系(U2OS)的增殖，也能在缺失p53和pRb活性的另一種骨肉瘤細(xì)胞系(Saos2)發(fā)揮抗增殖功效，表明p204的抗增殖活性并不完全依賴(lài)于p53及pRb[45]。不同的是，在Saos2細(xì)胞p204導(dǎo)致細(xì)胞周期G2/M轉(zhuǎn)換障礙，但在U2OS細(xì)胞沒(méi)有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的功能，而是通過(guò)上調(diào)pRb水平及其非磷酸化/低磷酸化的活性形式。但是，也有報(bào)道表明p204不能抑制Saos2細(xì)胞的增殖，而且在pRb失活的突變MEF細(xì)胞，p204的抗增殖活性散失[46]。200A結(jié)構(gòu)域上僅有的LXCXE序列(Rb的特異性結(jié)合序列)突變的p204和野生型p204相比，其抗增殖活性似乎沒(méi)有差異。p204通過(guò)結(jié)合到rRNA特異性轉(zhuǎn)錄因子UBF-1來(lái)抑制rRNA的合成，此機(jī)制是p204抗增殖及促分化活性的一部分[8]。UBF-1至少結(jié)合到p204的2個(gè)片段，即氨基端的200A和200B結(jié)構(gòu)域。p204可抑制Ras活性，抑制Ras信號(hào)通路磷酸化，進(jìn)一步抑制下游信號(hào)通路的激活(如Akt、p38MAPK)從而抑制細(xì)胞增殖[13]。p204基因及蛋白在大鼠血管及血管VSMC、VAF均存在基礎(chǔ)表達(dá)且易被IFNα誘導(dǎo)表達(dá)增加[47]。本課題組在對(duì)大鼠VSMC的研究中發(fā)現(xiàn)，IFNα可通過(guò)上調(diào)p204表達(dá)抑制VSMC增殖，p53下游靶蛋白p21可能參與了p204對(duì)VSMC增殖的調(diào)控[48]。在大鼠主動(dòng)脈成纖維細(xì)胞中，沉默p204表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖與遷移，伴隨著p53及p21蛋白表達(dá)量的下調(diào)[49]；過(guò)表達(dá)p204時(shí)，細(xì)胞中p204、p53及p21 mRNA和蛋白表達(dá)量增加，可抑制細(xì)胞的增殖與遷移，但不能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[50]。

4展望

在IFI16調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖過(guò)程中，IFI16能直接增加p21表達(dá)，也能通過(guò)p53協(xié)同增加p21表達(dá)，IFI16能結(jié)合到pRb并抑制其磷酸化從而降低E2F的表達(dá)，也能直接結(jié)合E2F家族轉(zhuǎn)錄因子抑制E2F轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞周期G1/S的轉(zhuǎn)換。IFI16還通過(guò)抑制c-Myc表達(dá)及抑制c-Myc介導(dǎo)的hTERT表達(dá)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控。同時(shí)IFI16能通過(guò)RAS/RAF/ERK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。在天然免疫反應(yīng)中，IFI16可做為DNA傳感器，啟動(dòng)caspase-1依賴(lài)性的細(xì)胞死亡。p204的誘導(dǎo)表達(dá)是多種組織及細(xì)胞分化的關(guān)鍵步驟，包括骨骼肌肌管，工作心肌細(xì)胞，成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。p204可能通過(guò)p53/p21/pRb信號(hào)通路、抑制rRNA的合成以及Ras信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。IFI16和p204有抑制血管壁細(xì)胞增殖、遷移以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，但是IFI16和p204對(duì)血管壁細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，及表型轉(zhuǎn)化的影響，及其他機(jī)制還不明確，還有待進(jìn)一步研究。隨著這些研究的不斷完善將為IFI16通過(guò)局部轉(zhuǎn)染方式，在臨床治療過(guò)程中，應(yīng)用于血管增殖性疾病的提供更多的理論依據(jù)。并且隨著IFI16在天然免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病中不斷深入了解，對(duì)了解天然免疫應(yīng)答及自身免疫性疾病病理生理變化具有重要意義。

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(2016-04-01收稿，2016-04-26修回)

編輯： 吳昌學(xué)

*[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260030)； 貴州省科學(xué)技術(shù)廳，貴州省人民醫(yī)院科技聯(lián)合基金項(xiàng)目[黔科合LH字(2015)7159號(hào)]

[中圖分類(lèi)號(hào)]R341.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1000-2707(2016)05-0497-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.05.001

**通信作者 E-mail:gzgywq@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-05-13網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160513.2038.022.html