內(nèi)源性硫化氫在心肌缺血再灌注損傷中的心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展▲

馬憲魯 鄭寶石 馮 旭 黃柳柳 羅 程 黎玉貴

(1 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科，濟(jì)寧市 272011，E-mial：ma.xianlu@163.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科，南寧市 530021)

綜 述

內(nèi)源性硫化氫在心肌缺血再灌注損傷中的心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展▲

馬憲魯1鄭寶石2馮 旭2黃柳柳2羅 程2黎玉貴2

(1 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院心外科，濟(jì)寧市 272011，E-mial：ma.xianlu@163.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科，南寧市 530021)

目前體外循環(huán)(CPB)心臟不停跳技術(shù)已經(jīng)成熟應(yīng)用于心血管疾病的外科治療，大幅度降低心肌缺血再灌注損傷(MIRI)帶來的心肌細(xì)胞凋亡，但是由于CPB的自身因素以及手術(shù)過程對(duì)心臟的影響，患者術(shù)后仍存在一定程度的心肌缺血缺氧。胱硫醚-γ-裂解酶催化產(chǎn)生的內(nèi)源性硫化氫(H2S)能夠作用于心血管系統(tǒng)，通過保護(hù)線粒體、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、減少炎性反應(yīng)等方式來減輕心肌細(xì)胞凋亡，為今后臨床心肌保護(hù)方面提供新思路。本文內(nèi)源性H2S在MIRI中的心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展進(jìn)行一綜述。

心肌缺血；再灌注損傷；內(nèi)源性硫化氫；心肌保護(hù)；細(xì)胞凋亡；綜述

目前體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)技術(shù)在心臟外科領(lǐng)域中仍占據(jù)主導(dǎo)地位，現(xiàn)階段仍有不少醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用CPB心臟停搏手術(shù)來進(jìn)行心血管疾病的外科治療。但以CPB技術(shù)為基礎(chǔ)的心臟手術(shù)中面臨的最大問題是心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)，而心肌細(xì)胞凋亡是影響MIRI后心功能恢復(fù)的重要因素[1]。如何能夠減少M(fèi)IRI所帶來的心肌細(xì)胞凋亡、有效地保護(hù)心肌、提高手術(shù)成功率以及患者術(shù)后生存質(zhì)量一直是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。目前較為成熟的心肌保護(hù)措施是低溫技術(shù)的使用、改善CPB設(shè)施、麻醉用藥、圍術(shù)期藥物使用的改善、心臟停搏液的改良[2]等，其在一定程度上提高了心肌耐受缺氧等能力，但沒有改變MIRI本質(zhì)的影響。20世紀(jì)90年代何巍、林輝教授將淺低溫CPB心臟不停跳技術(shù)運(yùn)用至臨床，大幅度降低了MIRI的程度，并且使CPB技術(shù)能夠運(yùn)用于重癥瓣膜病、心力衰竭的換瓣患者[3-4]，但該術(shù)式存在增加氣栓發(fā)生率、心室顫動(dòng)、反復(fù)吸血破壞血細(xì)胞[5]等不足，且仍有MIRI的發(fā)生。近幾年研究顯示內(nèi)源性硫化氫(H2S)MIRI過程中對(duì)心肌保護(hù)具有重要的作用[6]。在術(shù)中提供內(nèi)源性H2S，并與淺低溫心臟不停跳手術(shù)結(jié)合可全面保護(hù)心肌。本文就內(nèi)源性H2S在MIRI中的心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)源性H2S生物學(xué)特性及在MIRI中的作用

內(nèi)源性H2S是一種神經(jīng)活性物質(zhì)，其在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及泌尿系統(tǒng)均發(fā)揮著重要的作用，是繼一氧化氮和一氧化碳后第三類氣體信號(hào)分子[7]，在20世紀(jì)90年代，該氣體在機(jī)體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。

1.1 內(nèi)源性H2S的生物學(xué)特性 內(nèi)源性H2S的合成經(jīng)酶促反應(yīng)完成，以半胱氨酸作為底物，主要是通過胱硫醚-β-合成酶、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)、半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶(cysteine aminotransferase，CAT)以及丙酮酸巰基轉(zhuǎn)硫酶(mercaptopyruvate sulfurtransferase，MST)催化產(chǎn)生，而心血管系統(tǒng)的內(nèi)源性H2S主要是依靠CSE催化產(chǎn)生[8]。H2S可在機(jī)體內(nèi)大部分組織中生成，包括心腦血管、肝、腎等重要臟器，以小部分氣體形式以及大部分的硫氫化鈉(NaHS)形式存在，內(nèi)源性H2S與NaHS在人體中達(dá)到一種動(dòng)態(tài)平衡[9]。CSE主要存在心血管中，CBS主要存在腦組織中，而CAT及MST可在腦組織及血管中調(diào)控內(nèi)源性H2S的合成[10]。

1.2 內(nèi)源性H2S在心血管系統(tǒng)中的病理生理作用 內(nèi)源性H2S在心血管中可以促進(jìn)血管舒張、調(diào)節(jié)血管平滑肌以控制血壓，且具有對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化及MIRI、抑制心血管平滑肌細(xì)胞增殖、參與休克時(shí)血管的低反應(yīng)及負(fù)性心肌肌力等作用[11-12]，因此CSE催化產(chǎn)生內(nèi)源性H2S可以減少M(fèi)IRI過程中的心肌細(xì)胞凋亡。內(nèi)源性H2S能夠促進(jìn)心肌蛋白化學(xué)修飾、激活保護(hù)通路，對(duì)抗心肌缺血的發(fā)生[13]。在體與離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在心肌缺血缺氧前給予H2S預(yù)處理可以產(chǎn)生顯著心肌保護(hù)效應(yīng)，包括能夠縮小心肌缺血后梗死面積、降低心肌肌鈣蛋白Ⅰ的含量、減輕缺血缺氧后至心律失常的程度以及持續(xù)時(shí)間、增加心肌細(xì)胞活力以及心肌收縮力[14]。介導(dǎo)內(nèi)源性H2S在心肌缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning，IPC)保護(hù)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑主要是激活蛋白激酶C信號(hào)途徑及開放肌漿網(wǎng)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)敏感性K+通道(KATP)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+再攝取進(jìn)入肌漿網(wǎng)，同時(shí)增強(qiáng)Na+/Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)促Ca2+外排，從而抵抗缺血再灌注損傷所致Ca2+超載及心肌細(xì)胞過度收縮[15]。內(nèi)源性H2S除了在IPC效應(yīng)保護(hù)心肌外，在心肌缺血后再灌注階段給予內(nèi)源性H2S進(jìn)行缺血后處理(ischemic post-conditioning，IPO)也能產(chǎn)生非常明顯的心肌保護(hù)作用，主要表現(xiàn)在改善心臟功能恢復(fù)，縮小再灌注心肌梗死面積[16]。

1.3 內(nèi)源性H2S在MIRI中的心肌保護(hù)作用 Bian等[17]研究發(fā)現(xiàn)在IPC過程中通過增加內(nèi)源性H2S的化合物NaHS的含量能夠增加MIRI后離體心肌的細(xì)胞活性，減少心肌細(xì)胞凋亡，而減少H2S含量則心肌保護(hù)作用減弱。徐鋼等[18]利用Langendorff灌流模式制造大鼠離體心臟MIRI模型，發(fā)現(xiàn)IPO中CSE/H2S含量增高，缺血后心肌梗死面積減小，而在加入CSE抑制劑后心肌缺血程度加重且缺血后梗死面積加大，證實(shí)了內(nèi)源性H2S參與IPO減輕MIRI。Elrod等[19]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CSE催化產(chǎn)生的內(nèi)源性H2S能夠有效減少M(fèi)IRI后心肌損害，提高心肌收縮功能。以上研究結(jié)果表明，CSE催化產(chǎn)生的內(nèi)源性H2S能夠在一定程度上在MIRI中起到心肌保護(hù)作用，為心臟外科CPB中心肌保護(hù)提供了新的臨床路徑。

2 內(nèi)源性H2S在MIRI中的心肌保護(hù)作用機(jī)制

心肌損害的程度主要表現(xiàn)在心肌細(xì)胞凋亡的程度上，而細(xì)胞凋亡是一種主動(dòng)耗能、受特殊程序控制、各細(xì)胞器參與逐步凋亡通路激活的細(xì)胞程序性死亡過程，可表現(xiàn)為細(xì)胞皺縮變圓、細(xì)胞質(zhì)濃縮、核膜斷裂、細(xì)胞膜水泡化、凋亡小體出現(xiàn)等[20]。目前有研究表明心肌細(xì)胞凋亡發(fā)生在心肌缺血后的再灌注階段[21]，而主導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式包括：線粒體途徑的調(diào)控導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[22]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)通路在MIRI的一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路引起的細(xì)胞凋亡[23]，同時(shí)在心肌缺血以及MIRI過程中產(chǎn)生的炎性介質(zhì)等激活凋亡通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。內(nèi)源性H2S通過抑制上述機(jī)制來減少M(fèi)IRI過程導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。

2.1 內(nèi)源性H2S通過保護(hù)線粒體功能減少細(xì)胞凋亡 在線粒體的調(diào)控途徑中，由于MIRI中ATP的急劇減少導(dǎo)致線粒體電子傳遞過程障礙、大量氧自由基生成、Ca2+超載等，使線粒體腫脹增加線粒體膜通透性，凋亡效應(yīng)因子從線粒體漏出。由于線粒通透性轉(zhuǎn)換通道打開，細(xì)胞色素C釋放后中斷呼吸鏈，在減少ATP的生成時(shí)激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase，caspase)-3表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而CSE/H2S通路能夠減輕線粒體腫脹、保護(hù)線粒體在缺氧后的完整性、減少線粒通透性轉(zhuǎn)換通道的開放、清除氧自由基生成、降低caspase-3活性等機(jī)制進(jìn)行心肌保護(hù)[25]。

2.2 內(nèi)源性H2S抵抗ERS減少細(xì)胞凋亡 缺血、缺氧、Ca2+超載以及大量氧自由基生成等因素可引起ERS，而這些不利因素可影響從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到細(xì)胞質(zhì)甚至細(xì)胞核的信號(hào)傳導(dǎo)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[26]。ERS時(shí)caspase-12位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，以caspase-12前體形式存在，在線粒體凋亡途徑中不被活化，僅特異地被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路水解激活，是ERS介導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵蛋白酶[27]。caspase-12作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的凋亡蛋白在ERS時(shí)表達(dá)量增高，從而在激活caspase-9后間接激活caspase-3表達(dá)或者直接促進(jìn)后者表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[28]。研究表明CSE催化產(chǎn)生的內(nèi)源性H2S能夠通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)解酶通路來拮抗MIRI過程中誘發(fā)ERS致心肌細(xì)胞凋亡[29]。

2.3 內(nèi)源性H2S通過抑制炎性反應(yīng)減少細(xì)胞凋亡 心肌缺血后缺血區(qū)域常伴隨著炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、炎性介質(zhì)的釋放以及炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的激活等[30]。炎癥是造成MIRI的重要機(jī)制，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6等多種細(xì)胞因子的參與其中[31]。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)作為一個(gè)二聚體轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞相關(guān)因子、生長(zhǎng)相關(guān)因子以及細(xì)胞凋亡等[32]。單純?nèi)毖材軐?dǎo)致NF-κB的活性增加，并參與MIRI時(shí)的細(xì)胞凋亡。TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子表達(dá)增高能夠促進(jìn)NF-κB表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而CSE/H2S能夠通過抑制NF-κB通路活性表達(dá)以減輕炎性與細(xì)胞毒性反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡[3]，同時(shí)CSE催化產(chǎn)生的內(nèi)源性H2S能夠減少細(xì)胞因子IL-1、IL-6引起的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[34]。可見H2S能夠通過抑制MIRI所帶來的炎性介質(zhì)反應(yīng)來保護(hù)心肌。

3 內(nèi)源性H2S在臨床工作中的應(yīng)用前景

雖然內(nèi)源性H2S參與機(jī)體特別是心血管系統(tǒng)的多種生理病理過程，且心血管系統(tǒng)對(duì)其血清濃度非常敏感，但單純H2S屬于劇毒氣體，并且水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，其前體衍生物NaHS也極易分解，均不能直接作為藥物使用，因此對(duì)于內(nèi)源性H2S的藥物性使用研究仍有待展開[7]。2008年Whiteman等[35]發(fā)現(xiàn)了H2S緩釋劑GYY4137，開啟了H2S作為藥物的臨床研究。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)該緩釋劑較穩(wěn)定，可作為較穩(wěn)定、緩釋、毒副作用相對(duì)低的硫化氫供體，用于研究硫化氧的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)和急性心血管調(diào)節(jié)病理生理學(xué)作用機(jī)制，雖其毒副作用相對(duì)較低，但僅適用于急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[36]。目前大多實(shí)驗(yàn)中心中以NaHS作為H2S的供體，在IPC、IPO中給予NaHS來進(jìn)行研究。但由于H2S作為一種毒性氣體，可對(duì)生物體在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞活性等方面造成傷害[37]，所以很少實(shí)驗(yàn)直接采用H2S氣體進(jìn)行研究。目前多在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行基團(tuán)改造，使其能在體內(nèi)分解代謝中產(chǎn)生H2S[38]。近年來的實(shí)驗(yàn)研究大多是對(duì)大鼠、兔等嚙齒類動(dòng)物的研究，而高等哺乳動(dòng)物研究不多。美國(guó)的Ikaria公司在缺血缺氧性疾病的研究中已經(jīng)完成注射用硫化鈉的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)。加拿大的Antibe公司有關(guān)能夠釋放H2S的非載體類抗炎藥衍生物的研究已經(jīng)完成Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)研究，并取得不錯(cuò)效果。

綜上所述，內(nèi)源性H2S對(duì)心血管系統(tǒng)疾病意義顯著，其生物學(xué)特征及病理生理學(xué)作用均揭示了其在MIRI中對(duì)心肌保護(hù)作用的機(jī)制，為臨床上心肌保護(hù)工作的開展與應(yīng)用提供了新的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過CSE催化產(chǎn)生內(nèi)源性H2S可在CPB心臟手術(shù)中降低MIRI、減少心肌細(xì)胞凋亡、提高術(shù)后心肌活力，具有良好的應(yīng)用前景。

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廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(桂科攻1355005-2-3)；廣西自然科學(xué)基金(2013GXNSFAA019152)

馬憲魯(1990～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：心血管外科。

鄭寶石(1969～)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：心血管外科，E-mail：zhengbs25@vip.sina.com。

R 541

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0253-4304(2016)11-1581-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.28

2016-05-12

2016-07-01)