豬病毒性腹瀉疫苗研究進(jìn)展

岳筠，胡興義，唐宇，冉隆仲，李濤，王慧

(1．貴州省動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550001;2．貴州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025;3．貴州省畜禽遺傳資源管理站，貴州 貴陽(yáng) 550001)

豬病毒性腹瀉疫苗研究進(jìn)展

岳筠1，胡興義2，唐宇3，冉隆仲1，李濤1，王慧1

(1．貴州省動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550001;2．貴州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025;3．貴州省畜禽遺傳資源管理站，貴州 貴陽(yáng) 550001)

豬流行性腹瀉病毒、豬傳染性胃腸炎病毒、豬輪狀病毒是當(dāng)前豬病毒性腹瀉的主要病原，臨床表現(xiàn)主要為嘔吐、水樣腹瀉、脫水、逐漸消瘦等癥狀。不同年齡和品種的豬均可感染，嚴(yán)重危害養(yǎng)豬業(yè)的健康發(fā)展。疫苗接種是防控豬病毒性腹瀉的關(guān)鍵措施之一，但大量臨床試驗(yàn)顯示抗體陽(yáng)性率低，免疫效果不佳。文章針對(duì)豬病毒性腹瀉疫苗的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床上預(yù)防豬病毒性腹瀉提供參考。

豬流行性腹瀉病毒;豬輪狀病毒;豬傳染性胃腸炎病毒;疫苗;研究進(jìn)展

豬病毒性腹瀉是豬流行性腹瀉病毒(Porcine epidemic diarrhea virus，PEDV)、豬傳染性胃腸炎病毒(Transmissible gastroenteritis virusof swine，TGEV)和豬輪狀病毒(Porcine rotarvirus，PoRV)感染引起的以水樣腹瀉、脫水、嘔吐等為主要癥狀的急性傳染病的統(tǒng)稱，給我國(guó)養(yǎng)豬業(yè)造成了巨大損失［1～3］。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，豬病毒性腹瀉存在混合感染。自2010年以來(lái)，我國(guó)豬病毒性腹瀉的發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)，其中PEDV感染率和病死率均最高，目前豬腹瀉疫苗多為PEDV－TGEV二聯(lián)滅活疫苗，世界各國(guó)預(yù)防PoRV感染主要為弱毒疫苗。就目前所知，美國(guó)PoRV弱毒疫苗、TGEV－PoRV二聯(lián)弱毒疫苗及俄羅斯PEDV－TGEV－PoRV三聯(lián)弱毒疫苗，其成本價(jià)高，大多規(guī)?；B(yǎng)豬場(chǎng)放棄其免疫接種。我國(guó)豬腹瀉弱毒疫苗的研發(fā)一直都是薄弱環(huán)節(jié)，國(guó)內(nèi)正在臨床上推廣應(yīng)用的有TGEV－PoRV二聯(lián)弱毒疫苗(中國(guó)哈爾濱獸醫(yī)研究所研發(fā))、PEDV－TGEVPoRV三聯(lián)弱毒疫苗(上海海利生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn))及PEDV－TGEV－PoRV三聯(lián)弱毒疫苗(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)與福建生物藥品廠聯(lián)合研發(fā))，但其抗體陽(yáng)性率較低，不能較好預(yù)防豬群免受腹瀉病毒的感染。我國(guó)于1995年開(kāi)始用二聯(lián)滅活疫苗或弱毒疫苗PEDV和TGEV的聯(lián)合預(yù)防［4，5］，但從2006年開(kāi)始，PEDV疫苗的免疫效果越來(lái)越差，免疫豬群依然暴發(fā)PEDV［6］。本文對(duì)目前我國(guó)豬病毒性腹瀉疫苗的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為預(yù)防該病提供參考。

1 PEDV疫苗研究進(jìn)展

當(dāng)前臨床上對(duì)PED的防控主要是采用疫苗接種，包括組織滅活疫苗、細(xì)胞滅活苗及弱毒疫苗等，這些疫苗在PEDV的防治中起著至關(guān)重要的作用。

1．1 滅活疫苗滅活疫苗在動(dòng)物疫病防控方面發(fā)揮了非常重要的作用，其主要優(yōu)點(diǎn)是安全性高、易于運(yùn)輸和保存。最早我國(guó)使用的PEDV疫苗主要是組織滅活疫苗，但其組織滅活疫苗病毒含量較低，免疫持久性不強(qiáng)，免疫劑量大和需多次免疫等缺點(diǎn)。自1988年使用添加胰酶的方法成功分離到PEDV以來(lái)，一些實(shí)驗(yàn)室使用Vero細(xì)胞對(duì)PEDV進(jìn)行了分離，并進(jìn)行傳代培養(yǎng)，繼而獲得高滴度的病毒液［7］。徐宏軍等［8］和蘇運(yùn)芳等［9］將PEDV CV777株適應(yīng)Vero細(xì)胞并以第28代毒液制備PEDV和TGEV二聯(lián)滅活疫苗，對(duì)PED和TGE均具有很好的免疫效果，有效控制了這2種病毒性疫病的感染。

1．2 弱毒疫苗弱毒疫苗是臨床上使用較為廣泛的疫苗，其優(yōu)點(diǎn)在于能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生持久的免疫效價(jià)，對(duì)動(dòng)物無(wú)致病性。馬銳等［10］將已經(jīng)適應(yīng)Vero細(xì)胞的PEDV CV777連續(xù)傳代到93代，削弱了該病毒株的毒力并保存了良好的免疫原性，成功制備出了我國(guó)首株流行性腹瀉的弱毒疫苗。

1．3 基因工程疫苗基因工程疫苗的種類很多，主要包括重組活載體疫苗、亞單位疫苗和核酸疫苗。

1．3．1 核酸疫苗:向敏等［11］將部分具有保護(hù)抗原基因(COE基因)插入相應(yīng)的載體，pIRES2－EGFP構(gòu)建真核表達(dá)載體，并在Vero細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)，將重組的質(zhì)粒接種小鼠并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。焦茂興等［12］利用PCR技術(shù)擴(kuò)增PEDV疫苗株，并成功構(gòu)建重組腺病毒穿梭質(zhì)粒，與BJ5183細(xì)菌構(gòu)建同源腺病毒質(zhì)粒，經(jīng)酶切轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)染到AD－293細(xì)胞，從而獲得3個(gè)具有感染力重組腺病毒，并共同感染Vero細(xì)胞，取上清液進(jìn)行小鼠免疫，共同感染Vero細(xì)胞所得蛋白能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生特異性體液免疫。

1．3．2 重組活載體疫苗:當(dāng)前，大多使用活載體制備重組活載體疫苗，以期達(dá)到產(chǎn)生黏膜免疫反應(yīng)。梁恩濤等［13］將PEDV S1(1～789 aa)基因連接于真核載體表達(dá)，成功獲得了重組弱毒鼠傷寒沙門氏菌株，研究發(fā)現(xiàn)該菌株具有較高的質(zhì)粒安全性和穩(wěn)定性，且口服后能夠在小鼠腸道組織中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，為進(jìn)一步研制新型口服疫苗提供了科學(xué)依據(jù)。項(xiàng)林盛等［14］將PEDV S1基因克隆到腺病毒，構(gòu)建的重組腺病毒能夠穩(wěn)定地表達(dá)PEDV S1蛋白，為PEDV口服疫苗的研究提供了新的思路。

1．3．3 亞單位疫苗:對(duì)于PED亞單位疫苗的研制，人們采用的真核表達(dá)系統(tǒng)有哺乳動(dòng)物細(xì)胞、酵母細(xì)胞和昆蟲(chóng)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)。OH J等［15］利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)將PEDV S1(1～735 aa)基因在PK－15細(xì)胞中表達(dá)成功，將400 μg純化的S1蛋白加入佐劑后注射免疫妊娠母豬，有效免受了新生仔豬PED的感染。譚博敏等［16］將PEDV S1(83～276 aa)基因插入到畢赤酵母表達(dá)載體并轉(zhuǎn)化入畢赤酵母中并整合于酵母染色體中，結(jié)果表明目標(biāo)蛋白能夠與PEDV陽(yáng)性血清發(fā)生特異性結(jié)合并保持良好的反應(yīng)原性。

目前PED亞單位疫苗的研究仍處于初級(jí)階段，不同的表達(dá)系統(tǒng)之間和不同的抗原片段之間有一定的差異性，疫苗不僅要求具有其免疫原性，還能夠使動(dòng)物產(chǎn)生足夠的黏膜免疫，這需要更進(jìn)一步的研究。

2 TGEV疫苗研究進(jìn)展

TGEV疫苗大致經(jīng)歷了3個(gè)階段，即滅活疫苗、弱毒疫苗和基因工程疫苗。

2．1 滅活疫苗滅活疫苗雖然可以解決場(chǎng)地污染問(wèn)題，但其誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答速度較慢，不能刺激機(jī)體產(chǎn)生SIgA抗體，制苗成本高。賈華強(qiáng)等［17］利用分離的TB株制成滅活細(xì)胞苗在4個(gè)流行TGE的豬場(chǎng)進(jìn)行田間試驗(yàn)，結(jié)果顯示免疫母豬所產(chǎn)仔豬在斷乳時(shí)的死亡率平均為8．5%，表明TGE細(xì)胞滅活苗具有較好的保護(hù)率，安全性高，可有效遏制TGE感染，但其研究有待進(jìn)一步探索。

2．2 弱毒疫苗TGEV弱毒疫苗株主要有美國(guó)的TGE－Vac株、匈牙利的CKP株和日本的TO－163株等。大量研究得出，弱毒疫苗能刺激機(jī)體產(chǎn)生黏膜免疫，肌肉注射產(chǎn)生抗體速度快、效價(jià)高。弱毒疫苗對(duì)預(yù)防TGE的發(fā)生起到了至關(guān)重要的作用，但同樣存在其他弱毒疫苗所存在的易返祖、有潛在感染危險(xiǎn)、必須經(jīng)過(guò)多次免疫才能達(dá)到良好的免疫效果等缺陷［18］。

2．3 基因工程疫苗基因工程疫苗包括重組活載體疫苗、亞單位疫苗和核酸疫苗。

2．3．1 核酸疫苗:任曉峰等［19］應(yīng)用pCI新型真核融合表達(dá)載體分別表達(dá)TGEV TH－98株的全長(zhǎng)S基因和主要抗原位點(diǎn)(A、B、C、D)的Sa片段。核酸疫苗既有亞單位疫苗的安全性，又有弱毒疫苗的有效性，能同時(shí)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，符合用一種疫苗預(yù)防多種傳染病的功效。

2．3．2 重組活載體疫苗:YIN J等［20］構(gòu)建5個(gè)不同血清型的重組豬腺病毒，經(jīng)口接種易感豬群后，免疫豬未出現(xiàn)臨床癥狀，直到感染4～6 d后便從直腸棉拭子中檢測(cè)到TGEV，重組病毒誘發(fā)針對(duì)TGEV的特異性病毒中和抗體，且在免疫豬的小腸、淋巴結(jié)和肺臟中檢測(cè)到TGEV分泌型IgA抗體。CHEN H等［21］和LIU C等［22］將TGEV S基因的A位點(diǎn)和C位點(diǎn)插入到疫苗株鼠傷寒沙門氏菌苗的菌毛中，經(jīng)口免疫BALB/c小鼠，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的抗體能識(shí)別TGEV S和N蛋白的抗原位點(diǎn)。

2．3．3 亞單位疫苗:亞單位疫苗中含有特殊的高分子，可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抵抗病原體的免疫保護(hù)作用，從而產(chǎn)生良好的免疫效果。由于TGEV的S蛋白具有良好免疫原性并且在機(jī)體內(nèi)有較強(qiáng)的抗降解能力。大量研究證明［23］，一種來(lái)自S蛋白的多肽(殘基379～386)在兔體內(nèi)能產(chǎn)生抗TGEV的綜合抗體，當(dāng)這些肽與第二個(gè)S蛋白的多肽(殘基1 160～1 180)結(jié)合時(shí)可誘發(fā)較高滴度的抗體，但是這些肽的保護(hù)性能不能在豬體中實(shí)驗(yàn)。而在桿狀病毒中含有4個(gè)抗原位點(diǎn)(A－D)的重組S蛋白的滴度與完整的S基因誘導(dǎo)相同，提取蛋白作為弱毒疫苗免疫妊娠母豬的加強(qiáng)免疫，可顯著體高母豬乳汁的抗體和血清水平，從而保護(hù)新生仔豬免受TGEV的感染。

3 PoRV疫苗研究進(jìn)展

近年來(lái)，許多科研工作人員對(duì)研發(fā)PoRV疫苗做了大量的探索及研發(fā)工作，綜合各種科研成果，各種PoRV疫苗優(yōu)缺點(diǎn)不一。

3．1 傳統(tǒng)疫苗人們過(guò)去研發(fā)單價(jià)弱毒口服活疫苗，如恒河猴MMU18006，牛WC3等，其免疫持續(xù)時(shí)間效果優(yōu)于滅活疫苗，但保護(hù)力不穩(wěn)定，在發(fā)達(dá)國(guó)家獲得較滿意保護(hù)率，而在發(fā)展中國(guó)家未能獲得滿意保護(hù)率［24］。這種差異可能是PoRV的血清型繁多，各個(gè)地方的流行株的血清型不同。據(jù)大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國(guó)PoRV的流行株為G血清型(VP7)，或者因?yàn)閱蝺r(jià)弱毒口服疫苗的免疫力低，對(duì)多宿主差異不能激發(fā)保護(hù)效果。

3．2 亞單位疫苗大多數(shù)PoRV亞單位疫苗的研發(fā)是表達(dá)PoRV的抗原相關(guān)蛋白的基因，制備抗原蛋白。RODRIGUEZ－DIAZ J等［25］采用重組PoRV表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)牛輪狀病毒RV株的VP2，PoRV流行株VP4、VP6和VP7表達(dá)產(chǎn)物自行組裝成病毒顆粒樣(VLPs)，用VP2、VP4、VP6和VP7或VP2、VP6和VP7。VLPs免疫7 w后均可產(chǎn)生特異的較高滴度血清抗體IgG，能抵御同型G3血清型的攻擊，充分顯示了VLPs良好的免疫原性和保護(hù)效果，體現(xiàn)PoRV VLPs作為亞單位疫苗具有良好的應(yīng)用前景。

3．3 核酸疫苗核酸疫苗的研究在國(guó)內(nèi)外都有大量文獻(xiàn)報(bào)道，是將微囊化技術(shù)應(yīng)用到DNA疫苗研究中，口服的免疫方式將微囊化VP6 DNA疫苗免疫小鼠，4 w后小鼠血清抗體滴度升高，6 w達(dá)到高峰，腸道SIgA明顯升高，受到PoRV攻擊后大便排毒量明顯減少，未出現(xiàn)對(duì)小鼠顯示出一定的保護(hù)性。微囊化DNA疫苗綜合了DNA疫苗和微囊化疫苗的優(yōu)點(diǎn)，為核酸疫苗的免疫途徑開(kāi)創(chuàng)了一條新的途徑［26］。核酸疫苗具有亞單位疫苗的安全性和弱毒活疫苗的功效，但核酸疫苗也存在整合到宿主染色體、致突變、產(chǎn)生抗菌素DNA抗體等風(fēng)險(xiǎn)，其安全性有待于進(jìn)一步研究。

3．4 以沙門氏菌為載體的口服DNA疫苗的新進(jìn)展

減毒沙門氏菌本身可作為一種免疫佐劑，增強(qiáng)機(jī)體誘導(dǎo)黏膜免疫應(yīng)答的能力。類脂A是沙門氏菌的LPS的主要成分之一，可刺激宿主細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，提高機(jī)體的免疫應(yīng)答。以細(xì)菌為載體的DNA免疫可采用滴鼻、口服等途徑進(jìn)行免疫，方便于疫苗的大量群體接種，同時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生黏膜免疫能有效防止病原在黏膜表面上定居以及入侵。最后，攜帶DNA疫苗的細(xì)菌侵入宿主后，在一段時(shí)間內(nèi)有限增殖，具有持續(xù)刺激機(jī)體，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的作用［27］。

4 問(wèn)題與展望

疫苗研制的最佳構(gòu)想應(yīng)該包括:安全、有效果、多價(jià)、成本低及保存和使用方便等諸多因素，但要達(dá)到上述目標(biāo)還需要一個(gè)漫長(zhǎng)的探索過(guò)程。當(dāng)前，傳統(tǒng)疫苗存在一定的弊端;滅活疫苗和亞單位疫苗只能誘發(fā)體液免疫;減毒疫苗雖能誘發(fā)全面的免疫，但也存在返毒的風(fēng)險(xiǎn);核酸疫苗雖然具有亞單位疫苗的安全性及減毒活疫苗的有效性，但核酸疫苗也存在使宿主致突變、產(chǎn)生抗菌素DNA抗體等危險(xiǎn)。總之，豬病毒性腹瀉疫苗的研究已經(jīng)取得了一些可喜的成果，隨著人們對(duì)病毒致病原認(rèn)識(shí)的不斷深入，豬病毒性腹瀉的研發(fā)也在不斷完善。

豬發(fā)生腹瀉的致病機(jī)理和流行特點(diǎn)基本一致，仔豬發(fā)病率最高，且多存在混合感染［28］。因此，臨床上建議給妊娠母豬免疫效果最好，使仔豬通過(guò)乳汁獲得相應(yīng)的母源抗體。此外，弱毒疫苗的研發(fā)一直都是薄弱環(huán)節(jié)，聯(lián)苗的研發(fā)也是處于開(kāi)發(fā)階段，一些PEDV－TGEV－PoRV三聯(lián)弱毒疫苗和PEDVTGEV二聯(lián)滅活疫苗有著一針?lè)蓝嗖?、減少豬的應(yīng)激和省時(shí)省力等重要意義，多聯(lián)苗的研發(fā)有待進(jìn)一步提高。

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Research Progress of Porcine Viral Diarrhea Vaccine

Yue Jun1，Hu Xingyi2，Tang Yu3，Ran Longzhong1，Li Tao1，Wang Hui1
(1．Animal Disease Prevention and Control Center in Guizhou Province，Guiyang Guizhou 550001，China;2．College of Animal Science，Guizhou University，Guiyang Guizhou 550025，China;3．Guizhou Province Station for Livestock Genetic Resources Management，Guiyang Guizhou 550001，China)

Porcine epidemic diarrhea virus(PEDV)，transmissible gastroenteritis virus(TGEV)and porcine rotavirus(PoRV)are the main pathogen of the swine virus diarrhea，Main clinical manifestations with vomiting，watery diarrhea，dehydration，gradually angular and other symptoms．Pigs of different ages and breeds can be infected，serious harm to the healthy development of the pig industry．Vaccination is one of the key measures for prevention and control of porcine viral diarrhea，however，a large number of clinical trials show that the antibody positive rate，the immunnity effect is not good．In this paper，the research progress of porcine viral diarrhea vaccine is reviewed，the aim is to provide reference for clinical prevention of porcine viral diarrhea．

Porcine Epidemic Diarrhea Virus(PEDV);Porcine Rotavirus(PoRV);Transmissible Gastroenteritis Virus(TGEV);Vaccine;Research Progress

S859．79+7

A

1007－1474(2016)06－0023－05

2016－09－08

貴州省科學(xué)技術(shù)廳農(nóng)業(yè)攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合NY［2015］3009－1號(hào));“貴州省動(dòng)物疫病防控與獸醫(yī)公共衛(wèi)生保障科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)”(黔科合人才團(tuán)隊(duì)［2015］401號(hào)6)

岳筠(1981—)，女，獸醫(yī)師，碩士，從事動(dòng)物疫病綜合防控工作。