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    非酒精性脂肪性肝病藥物研發(fā)終點必須為臨床獲益

    2016-03-10 04:25:17信豐智范建高
    肝臟 2016年7期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗纖維化肝硬化

    信豐智 范建高

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    非酒精性脂肪性肝病藥物研發(fā)終點必須為臨床獲益

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    非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及其相關(guān)肝硬化。隨著肥胖癥、糖尿病和代謝綜合征全球化流行趨勢,NAFLD現(xiàn)已成為包括我國在內(nèi)的世界諸多國家和地區(qū)慢性肝臟疾病的首要病因。NAFLD不僅增加肝臟疾病殘疾和死亡而且增加心血管事件相關(guān)死亡風(fēng)險。即使尚未進(jìn)展至肝硬化,NAFLD仍可增加包括肝細(xì)胞癌(hepatic cellular carcinoma,HCC)在內(nèi)的多種癌癥發(fā)生風(fēng)險[1-3]。目前美國NALFD相關(guān)肝移植需求量即將超過丙型肝炎相關(guān)終末期肝病以及HCC[4,5]。減肥是防治NAFLD和NASH的重要治療措施,但是患者通常難以成功減肥并保持減重目標(biāo)[6, 7]。減肥手術(shù)雖可有效減肥和治療代謝紊亂[8],但減肥手術(shù)存在一定風(fēng)險,絕大多數(shù)NAFLD患者并不適合或愿意接受減肥手術(shù)。因此,針對NAFLD的新藥研發(fā)意義重大且迫在眉睫。

    藥物研發(fā)是一個多步驟的漫長過程,需要經(jīng)歷藥物靶點確定、臨床前評估、藥物劑量及安全性實驗、以及進(jìn)一步的臨床試驗確定藥物療效和安全性等一系列流程,才有可能通過相關(guān)監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市。目前由各國學(xué)術(shù)組織公布的大多數(shù)有關(guān)NASH的2B期藥物療效的臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)可供上市的藥物作用靶點。這些短程和中程臨床試驗多以肝活檢組織學(xué)方法評估疾病活動度減輕程度作為終點事件。有關(guān)NASH治療的藥物研發(fā)越來越成為當(dāng)前熱點,近幾月來美國官方臨床試驗網(wǎng)站(clinicaltrials.gov)已有超過100項NASH藥物臨床試驗注冊。這將促使藥物研發(fā)登上NAFLD研究領(lǐng)域的中央舞臺,促進(jìn)NAFLD治療策略的進(jìn)步。

    安全、能耐受、“臨床獲益”是藥物研發(fā)的基本原則。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)及美國肝病研究協(xié)會將“臨床獲益”定義為患者癥狀減輕、器官功能改善以及生存時間延長[9]。

    遺憾的是,目前尚未出現(xiàn)能夠準(zhǔn)確記錄NAFLD患者病情改善情況的臨床結(jié)局評價量表。諸如SF-32等一般性評價量表不能特異性反映NAFLD患者相關(guān)癥狀的變化。對于已經(jīng)確診為肝硬化的患者,慢性肝病特異性量表最具價值[10]。目前尚不清楚獨立于肥胖、高血壓、糖尿病之外NAFLD對于患者機體功能的影響以及由脂肪肝直接導(dǎo)致的工作日損失。因此,應(yīng)將更多精力投入到改善患者生存狀態(tài)的研究之中。

    定義“患者如何生存”這一理念需考慮包括全因死亡、肝臟相關(guān)死亡以及肝硬化失代償?shù)刃枰~外醫(yī)療資源的不良臨床結(jié)局等在內(nèi)的諸多轉(zhuǎn)歸可能[9]。因為NASH可進(jìn)展為肝硬化和HCC,導(dǎo)致患者肝移植或者死亡,故臨床試驗應(yīng)以肝移植、死亡或者HCC作為終點事件。任何能夠避免上述不良臨床結(jié)局的措施都是NAFLD治療的重要里程碑。但上述不良轉(zhuǎn)歸通常在確診NASH數(shù)十年后才發(fā)生,故藥物試驗往往不能以此作為終點事件。只能采取能夠有效預(yù)測不良臨床結(jié)局的替代終點作為折中辦法。2013年美國肝病研究協(xié)會舉辦的專題研討會上,NASH相關(guān)臨床試驗的挑戰(zhàn)是學(xué)術(shù)界、制藥界以及診療領(lǐng)域廣泛討論的話題[9]。來自美國FDA的代表明確提出,按照目前法律,在美國除非有足夠證據(jù)證明替代終點能夠準(zhǔn)確預(yù)測不良轉(zhuǎn)歸,否則不應(yīng)將其作為臨床試驗的終點事件。

    目前,反映NAFLD或NASH患者不良預(yù)后的替代指標(biāo)的研究數(shù)據(jù)十分有限。肝纖維化分期是臨床研究報道最多的一致性較好的替代指標(biāo)[11]。諸如NAFLD肝纖維化評分以及肝纖維化-4評分等與肝纖維化分期相關(guān)的生物標(biāo)記物亦與肝病死亡密切相關(guān)[12]。值得注意的是,肝脂肪變、炎癥活動程度、肝細(xì)胞氣球樣變等NASH的其他組織學(xué)特征與患者預(yù)后并不相關(guān)[13, 14]。

    最近Byrne和Targher等[15]嘗試使用基于磁共振質(zhì)譜分析的方法監(jiān)測肝脂肪變改善情況作為NAFLD藥物研發(fā)的終點事件?;贜AFL患者可能進(jìn)展為NASH及肝纖維化,該研究將所有NAFLD患者作為研究對象納入臨床試驗[16, 17]。加快NAFLD新藥研發(fā)毋庸置疑,但尚無足夠證據(jù)表明單純改善肝脂肪變會給病人帶來“臨床獲益“。為此,目前無論是應(yīng)用磁共振或是其他方法評估肝臟脂肪沉積的改善都不能作為NASH藥物研發(fā)的常規(guī)質(zhì)控指標(biāo)或替代終點。

    Byrne和Targher等就肝脂肪變減輕或消退作為治療替代終點提出的依據(jù)同樣不夠嚴(yán)謹(jǐn)。NAFL患者10年及15年肝臟相關(guān)結(jié)局的發(fā)生率微乎其微[11, 13]。此外,其采用回顧性分析方法報道的脂肪肝患者肝纖維化進(jìn)展速度(包括快速及緩慢進(jìn)展)受到測量偏倚及選擇偏移的影響。理想的研究方式是按照方案對大樣本多隊列人群進(jìn)行定期肝活檢組織學(xué)檢查以了解患者肝纖維化進(jìn)展速度。這應(yīng)在單純性脂肪肝患者減少肝臟相關(guān)死亡之前優(yōu)先考慮。除了肝臟相關(guān)不良結(jié)局需要降低以外,藥物安全性也格外重要,畢竟NAFLD藥物潛在的副作用可能會影響將近1/3的世界人口[18]。此外,目前尚未證實肝脂肪變性總是先于脂肪性肝炎發(fā)生并與之進(jìn)展相關(guān)這一假設(shè)。

    另一方面,NAFLD患者存在不良心血管事件結(jié)局發(fā)生風(fēng)險[19]。應(yīng)強調(diào)的是,大多數(shù)文獻(xiàn)證實NAFL對諸如心血管死亡率等其他臨床結(jié)局并無直接貢獻(xiàn)。有觀點認(rèn)為肝臟炎癥水平存在肝外不良影響,亦有人指出肝內(nèi)甘油三酯堆積僅是代謝異常的表現(xiàn)之一,對肝外不良臨床表現(xiàn)并無直接影響。至今尚無證據(jù)表明單純降低肝內(nèi)甘油三酯水平能帶來符合監(jiān)管部門及藥物審批標(biāo)準(zhǔn)的臨床獲益。事實上,目前文獻(xiàn)認(rèn)為減少肝臟脂肪沉積并不能改變臨床結(jié)局[11]。拋卻兩者的內(nèi)在聯(lián)系,心血管結(jié)局及2型糖尿病的發(fā)生確實影響NAFLD患者的預(yù)后,因此降低上述事件的發(fā)生對于NAFLD人群是有意義的。然而目前暫無數(shù)據(jù)表明降低肝內(nèi)甘油三酯水平能夠改善上述人群肝臟或心血管不良結(jié)局。

    上述因素導(dǎo)致在肝臟病學(xué)領(lǐng)域中常以肝臟相關(guān)結(jié)局高風(fēng)險發(fā)生人群作為干預(yù)的目標(biāo)人群,以降低肝臟相關(guān)結(jié)局作為目標(biāo)進(jìn)行臨床試驗??紤]到NAFLD患者自然病程長,臨床試驗難以觀察到不良結(jié)局,美國FDA已經(jīng)開放綠色通道加速審批符合相關(guān)要求的替代終點[9]。除了能夠準(zhǔn)確代表肝硬化前期NASH患者臨床病情改變的肝硬化進(jìn)展外,目前尚未發(fā)現(xiàn)能被普遍接受并符合要求的終點事件。這也是當(dāng)前亟待解決的問題之一。至今尚無普遍接受的NAFLD/NASH患者臨床試驗的替代終點,一個合理的替代終點可通過部分“H途徑”提供合理機制,如果有長期臨床試驗證實這一替代終點可以轉(zhuǎn)化為臨床獲益,那么就可批準(zhǔn)其作為該類臨床研究的替代終點。此類臨床終點必須同疾病生物學(xué)相關(guān),對發(fā)現(xiàn)病情改變敏感性高。肝活檢組織學(xué)檢查是NAFLD患者疾病診斷及分期的基礎(chǔ),脂肪性肝炎及肝纖維化分期與臨床結(jié)局相關(guān)[11, 13]。此外,同NAFL相比,NASH進(jìn)展為肝硬化者更為普遍。因此有學(xué)者建議將NASH的緩解或者NAFLD活動性評分及纖維化改善作為可被接受的替代終點[9]。

    NASH藥物研發(fā)過程中藥物安全性問題亦十分重要。一個理想的藥物不僅能夠改善肝臟結(jié)局,同時不應(yīng)增加心血管、糖尿病及癌癥等不良事件。驗證新藥同安慰劑相比對臨床結(jié)局改善的非劣效性,Ⅲ期臨床試驗中驗證藥物不增加不良事件風(fēng)險,Ⅳ期臨床試驗中確證藥物心血管安全性及無任何突發(fā)不良事件均是NASH藥物研發(fā)中的重大挑戰(zhàn)[20]。

    尋找無創(chuàng)方法以代替反復(fù)肝活檢以監(jiān)測NAFLD患者疾病進(jìn)展風(fēng)險、預(yù)測轉(zhuǎn)歸及評價治療反應(yīng)很有必要。這不僅會加速藥物研發(fā)進(jìn)度,同時對改善病人的家庭護理也十分關(guān)鍵。這需要大量的人力、物力、財力去研發(fā)并證實諸如血液低密度脂蛋白膽固醇水平對于心臟疾病,糖化血紅蛋白對于糖尿病的生物標(biāo)記物。截止目前,肝臟組織學(xué)(而非基于磁共振的脂肪定量)仍是H途徑中驗證替代終點可靠性的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。

    [1]Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al, Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am J Gastroenterol, 2010,105:1567-1573.

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    (本文編輯:張苗)

    2016-02-24)

    200092上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科暨脂肪肝診治中心

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