白細(xì)胞介素-17與結(jié)核分枝桿菌感染關(guān)系的研究進(jìn)展

溫貴華 綜述，孫　珍 審校

(廣東省深圳市寶安區(qū)慢性病防治院檢驗(yàn)科　518101)

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·綜述·

白細(xì)胞介素-17與結(jié)核分枝桿菌感染關(guān)系的研究進(jìn)展

溫貴華 綜述，孫珍 審校

(廣東省深圳市寶安區(qū)慢性病防治院檢驗(yàn)科518101)

白細(xì)胞介素-17；結(jié)核分枝桿菌；免疫反應(yīng)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群引起的慢性感染性疾病，結(jié)核分枝桿菌可能侵入人體全身各種器官，其發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、個(gè)體遺傳因素等都有一定關(guān)系[1]。結(jié)核病仍然是威脅全球人類(lèi)健康的主要疾病之一，每年約有880萬(wàn)新發(fā)病例，約140萬(wàn)人因結(jié)核病導(dǎo)致死亡[2]，隨著多重耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)，增加了全球防治結(jié)核的難度[3]。有研究發(fā)現(xiàn)全世界約有1/3的人曾經(jīng)感染結(jié)核分枝桿菌，發(fā)病者卻只占感染人群的10%左右;且遺傳背景完全相同的同卵雙胎的結(jié)核病發(fā)病率顯著高于異卵雙胞胎[4-5]，這些現(xiàn)象揭示了遺傳因素在結(jié)核感染中的重要作用。白細(xì)胞介素(IL)-17作為促炎性細(xì)胞因子，其與機(jī)體抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)有著緊密聯(lián)系。IL-17的生物學(xué)特性及其在炎癥中的作用成為了現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)，本文將近年來(lái)有關(guān)IL-17與結(jié)核分枝桿菌感染關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　IL-17的產(chǎn)生與發(fā)現(xiàn)

IL-17最早于1993年由Rouvier等[6]從激活的嚙齒類(lèi)T細(xì)胞雜交瘤中克隆出的cDNA序列。于2011年被Yao等[7]更名為IL-17，并發(fā)現(xiàn)其為輔助性T細(xì)胞17(Th17)分泌的特征性細(xì)胞因子,可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)和化學(xué)增活素及細(xì)胞黏附分子1(CAM-1)，從而導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。之前的研究認(rèn)為IL-17主要由CD4+T細(xì)胞亞群Th17分泌，Th17多表達(dá)IL-17、IL-23等與炎癥相關(guān)的蛋白，在防御胞外菌感染、介導(dǎo)慢性炎癥、誘導(dǎo)自身免疫病和腫瘤發(fā)病中發(fā)揮重要作用[8]。隨后發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞、γδT細(xì)胞及髓系細(xì)胞、CD3+穩(wěn)定的自然殺傷T細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等也可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17[9]。

2　IL-17的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

人類(lèi)IL-17是由155個(gè)氨基酸組成的同型二聚體,相對(duì)分子質(zhì)量為3×103,N端由19～23個(gè)殘基組成信號(hào)多肽,定位于染色體2q31,重組IL-17(rIL-17)以糖基化和非糖基化兩種形式表達(dá)。IL-17需與IL-17受體(IL-17R)通過(guò)結(jié)合才能發(fā)揮相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)。已有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-17在對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫及炎性反應(yīng)中起著較為重要的生物介質(zhì)作用[10]。

3　IL-17與結(jié)核分枝桿菌感染的關(guān)系

目前已發(fā)現(xiàn)IL-17家族擁有6位成員，該家族的細(xì)胞因子被分別命名為IL-17A至IL-17F。其中IL-17A和IL-17F可表達(dá)于多種細(xì)胞中，它們可以誘導(dǎo)抗菌肽(黏蛋白、β防御素、S100A-9蛋白)、促炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶1、趨化因子等的表達(dá)，引起組織細(xì)胞的浸潤(rùn)和組織破壞[11]。此外，IL-17A或IL-17F與其他細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β以及干擾素(IFN)-γ等]聯(lián)合作用，協(xié)同增強(qiáng)對(duì)多種靶細(xì)胞的促炎反應(yīng)[12]。

IL-17是一種具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞能力的前炎性細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子，其也能誘導(dǎo)產(chǎn)生介導(dǎo)防御反應(yīng)的IL-6、TNF-α等促炎性因子。尤其是IL-6能以正反饋的形式進(jìn)一步激活補(bǔ)體的急性期反應(yīng)以及促進(jìn)細(xì)胞分化。一般認(rèn)為,IL-17能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)某些細(xì)胞內(nèi)病原體的免疫力，但I(xiàn)L-17在抵御胞內(nèi)細(xì)菌感染中的作用不及其在抵御胞外細(xì)菌感染中的作用重要,通常在較多情況下,IL-17在機(jī)體防御胞內(nèi)細(xì)菌感染時(shí)并非十分必要。在人類(lèi)結(jié)核病中，IL-17主要由Th1/Th17細(xì)胞分泌，IL-17通過(guò)IFN進(jìn)行調(diào)節(jié)，且與肺部病變發(fā)展的時(shí)間存在直接關(guān)聯(lián)[13]。在慢性疾病期,Th1和Th17細(xì)胞之間需要相互平衡制約才能發(fā)揮控制病菌生長(zhǎng)和限制免疫反應(yīng)的作用，因此在結(jié)核病期間可以對(duì)Th1和Th17的細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以增強(qiáng)機(jī)體抗結(jié)核菌的免疫力，預(yù)防病情加重。

IL-17在許多傳染病中的主要角色是促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨附在病變組織中，引發(fā)免疫反應(yīng)[14]。研究結(jié)果表明，結(jié)核分枝桿菌可以誘導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生IL-17[15-18]，其可以招募中性粒細(xì)胞迅速聚集至感染部位，并吞噬結(jié)核分枝桿菌，但中性粒細(xì)胞能否殺死體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌可能還取決于該組織的微環(huán)境、感染階段以及個(gè)體差異[19-22]。IL-17在抗結(jié)核疫苗研究領(lǐng)域也引發(fā)關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)注射卡介苗后引起的IL-17的免疫反應(yīng)也有助于保護(hù)機(jī)體免受結(jié)核分枝桿菌的侵襲，在注射疫苗后的免疫保護(hù)中有重要作用[23]。針對(duì)結(jié)核分枝桿菌的疫苗,需要IL-17的存在才能發(fā)揮效應(yīng)。

IL-17對(duì)于機(jī)體抵抗結(jié)核分枝桿菌感染中并不完全是發(fā)揮積極作用的。Cruz等[24]發(fā)現(xiàn)對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠反復(fù)注射卡介苗，會(huì)導(dǎo)致IL-17的分泌增加，引起粒細(xì)胞聚集而導(dǎo)致肺部損傷。Eum等[25]的研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)感染肺結(jié)核分枝桿菌后，活動(dòng)性肺結(jié)核患者的主要感染細(xì)胞類(lèi)型為中性粒細(xì)胞，而肺部大量中性粒細(xì)胞聚集會(huì)為細(xì)菌繁殖提供一個(gè)寬松的環(huán)境，導(dǎo)致預(yù)后不良。IL-17可能在肺結(jié)核感染早期會(huì)產(chǎn)生有益的影響，通過(guò)聚集中性粒細(xì)胞和促進(jìn)組織特異性趨化因子的分泌對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，但隨著病程延長(zhǎng)，血清中IL-17和IL-23可使大量中性粒細(xì)胞延遲凋亡，從而引發(fā)免疫病理反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成一定的損害。由此看來(lái)，IL-17在炎性反應(yīng)中的角色并非一成不變的，對(duì)于宿主抵抗結(jié)核分枝桿菌的感染的作用還有待定論，既可以起到抗感染作用，也可能是促炎因子。

IL-17在早些年剛被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候被大家認(rèn)為是無(wú)足輕重的,因?yàn)樗鼘?duì)細(xì)胞和機(jī)體的免疫功能缺乏直接影響。隨著研究的深入，IL-17在誘導(dǎo)炎癥方面的強(qiáng)大功能越來(lái)越被重視?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為,其在誘導(dǎo)和維持慢性炎癥的過(guò)程中以及防御某些病原體的侵襲發(fā)揮了重要的作用。目前已知的IL-17在多種病原體感染中發(fā)揮重要的作用。IL-17家族的細(xì)胞因子猶如一把雙刃劍，在急性炎性反應(yīng)中，它們可以迅速被分泌出來(lái)以保護(hù)機(jī)體免受外源性有害物質(zhì)的侵襲，而當(dāng)宿主由于多種遺傳和環(huán)境因素所導(dǎo)致產(chǎn)生慢性炎癥時(shí)，它們又會(huì)加速多種慢性疾病的病程，導(dǎo)致預(yù)后不良。

綜上所述，結(jié)核分枝桿菌感染形勢(shì)依舊嚴(yán)峻，從目前研究來(lái)看，IL-17作為較新的細(xì)胞因子,對(duì)它在結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)制中的作用(包括其與結(jié)核分枝桿菌感染的保護(hù)性及損傷性免疫機(jī)制以及其與各種炎性細(xì)胞和各細(xì)胞因子之間的相互關(guān)聯(lián))還需要進(jìn)一步研究。隨著深入探索IL-17等宿主因素在結(jié)核分枝桿菌感染中的免疫作用機(jī)制，必將有助于制訂新的防治策略，進(jìn)而能盡快實(shí)現(xiàn)有效預(yù)防和控制結(jié)核病。

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