貝伐單抗治療晚期婦科惡性腫瘤

杜文靜，董信芳，劉大江，楊永秀

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貝伐單抗治療晚期婦科惡性腫瘤

杜文靜，董信芳，劉大江，楊永秀△

【摘要】隨著臨床對(duì)惡性腫瘤研究的深入，分子靶向治療成為繼手術(shù)、放療、化療后的第4種用于治療惡性腫瘤的新方法，因其具有特異性強(qiáng)、提高抗腫瘤作用、延長(zhǎng)患者生存期的優(yōu)點(diǎn)備受腫瘤研究者的關(guān)注?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體的靶向治療越來(lái)越受重視，而貝伐單抗成為關(guān)注的焦點(diǎn)，其是一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，可與腫瘤細(xì)胞上的VEGF特異性結(jié)合，而VEGF是腫瘤血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，因此貝伐單抗可以抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前，貝伐單抗已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于卵巢癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、結(jié)直腸癌、肺癌及腎癌的一線治療。近年來(lái)，越來(lái)越多研究關(guān)注貝伐單抗作為一種新型治療方法用于晚期婦科惡性腫瘤的治療，就貝伐單抗在晚期婦科惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】生殖器腫瘤，女（雌）性；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類；腫瘤治療方案；貝伐單抗

作者單位：730000蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杜文靜，劉大江），基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（董信芳）；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（楊永秀）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：135-139）

隨著人類壽命的延長(zhǎng)及環(huán)境致癌因素的不斷增加，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害婦女的生命健康。在治療婦科惡性腫瘤方面，雖然手術(shù)、放療及化療等治療方案不斷改進(jìn)，但晚期婦科惡性腫瘤易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，尚缺乏有效治療手段。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療逐步成為腫瘤治療的新手段，而貝伐單抗（Bevacizumab，BV）是2004年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑，其可以抑制腫瘤新生血管形成和結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面分子，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。2014年8月和11月美國(guó)FDA分別批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌及鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌的一線治療。因此，目前有越來(lái)越多貝伐單抗集中于晚期婦科惡性腫瘤治療的研究，是當(dāng)前醫(yī)藥研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

1　抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及貝伐單抗

VEGF是一種能產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，是1989年Ferrara等［1］在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞培養(yǎng)液中分離純化出來(lái)的一類糖蛋白，是參與血管新生和血管發(fā)生過(guò)程的重要信號(hào)蛋白。腫瘤的生長(zhǎng)和遷移依賴于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGF受體（VEGFR）在腫瘤新生血管中起關(guān)鍵作用。

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF），其中VEGF-A是血管生成、發(fā)育的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。VEGF-A的mRNA經(jīng)過(guò)剪切產(chǎn)生4種不同的亞基：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165生物活性較強(qiáng)，在人類各種腫瘤中VEGF165均過(guò)量表達(dá)，其過(guò)量表達(dá)與腫瘤的發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［2］。VEGF-B 和PlGF也可促進(jìn)血管生長(zhǎng)，但在腫瘤及炎癥反應(yīng)中PlGF增多，促進(jìn)病理性血管生長(zhǎng)［3］。VEGF-C和VEGF-D在淋巴管發(fā)育中起著重要作用。

VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白，分為胞外段、跨段和胞內(nèi)激酶活性區(qū)，其胞外段有7個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)區(qū)域。VEGFR-1和VEGFR-2主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在造血干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)，其中VEGFR-1可與VEGF-A、VEGF-B和PlGF結(jié)合，參與促血管生成的調(diào)節(jié)、介導(dǎo)單核細(xì)胞遷移、促進(jìn)造血干細(xì)胞存活等生物學(xué)效應(yīng)［4］。VEGFR-2可與VEGF-A結(jié)合，通過(guò)結(jié)合和激活VEGFR-2來(lái)實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管通透性的增加及新血管的生成。VEGFR-3主要表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，可以與VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，參與維持淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的存活及促進(jìn)其增殖和遷移，與腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)［5］。

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤導(dǎo)致患者死亡的最主要原因，VEGF家族可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，這些都可以直接或間接地促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，而腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有兩條途徑，一條是經(jīng)血液轉(zhuǎn)移，另一條是經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移。因此，以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)治療惡性腫瘤有極其重要的意義，而貝伐單抗則是以VEGF/VEGFR為靶點(diǎn)治療的代表。

貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，可與VEGF高親和力結(jié)合，封閉VEGF，阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合，抑制其生物學(xué)活性，包括促血管生成的調(diào)節(jié)、血管通透性的增加、維持血管及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖和遷移等，通過(guò)抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供而使腫瘤生長(zhǎng)受限；同時(shí)，貝伐單抗還可使血管壁通透性高的腫瘤血管趨于正常化，這樣將會(huì)使化療藥物更有效地進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，從而增加腫瘤組織有效藥物濃度，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用；最后，因VEGFR還可表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，故貝伐單抗通過(guò)抑制淋巴管細(xì)胞的存活、增殖及遷移，可能直接或間接地抑制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2　貝伐單抗與婦科惡性腫瘤

2.1宮頸癌宮頸癌是危害女性健康的第三大常見(jiàn)腫瘤，其造成全球女性高病死率和高死亡率［6］。宮頸癌的發(fā)病率居高不下，并出現(xiàn)了明顯的年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著廣大婦女的健康。宮頸癌早期可以通過(guò)手術(shù)治療，晚期主要通過(guò)化療和放療的綜合治療。在發(fā)達(dá)國(guó)家，大多數(shù)宮頸癌在早期得以診斷，而在發(fā)展中國(guó)家，80%以上的宮頸癌在診斷時(shí)已屬晚期［7］。宮頸癌的復(fù)發(fā)率較高，以鉑類為主的化療是晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但此類患者對(duì)鉑類為主的化療總有效率較低，復(fù)發(fā)后大部分患者對(duì)鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，對(duì)晚期復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療并未取得令人滿意的療效。

貝伐單抗是繼手術(shù)、放療、化療后治療婦科惡性腫瘤的新型分子靶向藥物，其研究已成為目前的熱點(diǎn)。2006年美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究結(jié)果，初步顯示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸癌患者有一定的臨床療效［8］。隨即，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注貝伐單抗［9］。Schefter等［10］的RTOG 0417Ⅱ期臨床試驗(yàn)考察了貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療方案治療ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者的安全性。49例入組患者采用的治療方案：順鉑40 mg/m2+體外照射+腔內(nèi)照射，每周給予順鉑1次，放射治療每周5次，6周為一個(gè)治療周期，貝伐單抗10 mg/kg，2周1次。該試驗(yàn)結(jié)果顯示治療方案引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率≤5%，治療方案引起的其他不良反應(yīng)發(fā)生率≤35%。研究表明，應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合放化療治療ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者安全可行，同時(shí)貝伐單抗還能提高ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者對(duì)放療的敏感性。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療方案治療宮頸癌的療效和安全性［11］。中位隨訪時(shí)間為3.8年，主要試驗(yàn)終點(diǎn)為總生存期（OS）、局部區(qū)域失敗率（LRF）、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)失敗率（PAF）、遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移率（DF）、無(wú)病生存期（DFS）。結(jié)果顯示，3年生存率、無(wú)病生存率及LRF分別為81.3%、68.7%、23.2%，3年P(guān)AF、DF不合并PAF及DF合并PAF分別為8.4%、14.7%、23.1%。與RTOG 90-01單純放化療研究結(jié)果相比，貝伐單抗聯(lián)合放化療治療宮頸癌提高了患者的OS［12］，說(shuō)明貝伐單抗與放化療聯(lián)合時(shí)可提高抗腫瘤作用，治療宮頸癌患者有效，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。

目前，一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)旨在研究復(fù)發(fā)性、難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受非鉑聯(lián)合化療方案中添加貝伐單抗的效果［13］。該研究利用2×2析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)，隨機(jī)招募了452例患者進(jìn)行化療聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）或單純化療。具體分配方案如下：①114例患者給予順鉑（50 mg/m2）聯(lián)合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2）；②111例患者給予拓?fù)涮婵担?.75 mg/m2）連用3日，聯(lián)合紫杉醇（175 mg/m2）；③115例患者給予順鉑（50 mg/m2）聯(lián)合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2），同時(shí)聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）；④112例患者給予拓?fù)涮婵担?.75 mg/m2）連用3日，聯(lián)合紫杉醇（175 mg/m2），同時(shí)聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）。每21天進(jìn)行一輪。研究結(jié)果示：貝伐單抗聯(lián)合化療與OS增加有關(guān)（17.0個(gè)月vs. 13.3個(gè)月），治療反應(yīng)率也較高（48%vs. 36%）。貝伐單抗組較單純化療組出現(xiàn)2級(jí)以上毒性反應(yīng)的比例更高（25%vs. 2%），3級(jí)以上血栓形成事件發(fā)生率更高（8%vs. 1%），3級(jí)以上腸外瘺發(fā)生率更高（3%vs. 0%）。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高復(fù)發(fā)性、難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中位OS 3.7個(gè)月，改善晚期宮頸癌患者的生存率。

2.2子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率略有上升趨勢(shì)，病死率居女性惡性腫瘤第8位［14］。目前治療子宮內(nèi)膜癌較理想的方法是手術(shù)加放療的綜合治療方式，但對(duì)晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果不夠理想。因此，近年來(lái)對(duì)分子靶向治療在子宮內(nèi)膜癌中的研究也備受關(guān)注，并取得一定的療效。

子宮內(nèi)膜癌組織的新生血管形成與VEGF的高表達(dá)相一致［15］。貝伐單抗通過(guò)與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相應(yīng)受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。2007年Kamat等［16］研究發(fā)現(xiàn)，111例晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，高表達(dá)VEGF的患者占56%。同時(shí)在小鼠子宮內(nèi)膜癌模型中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用貝伐單抗和紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率分別為61%和77%，而聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗和紫杉醇的抑制率（85%～97%）更高，還顯示聯(lián)合治療可降低腫瘤微血管密度（MVD）的計(jì)數(shù)和腫瘤細(xì)胞增殖百分比。因此可考慮未來(lái)應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療晚期子宮內(nèi)膜癌。

2011年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（GOG）公布了一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，入組52例患者，既往接受過(guò)1～2種方案化療，靜脈給予貝伐單抗15 mg/kg，每21天給藥1次，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，總緩解率為13.5%，其中1例（1.9%）完全緩解（CR），6例（11.5%）部分緩解（PR），26例（50%）疾病穩(wěn)定（SD）。6個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)40.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位OS分別為4.2個(gè)月和10.5個(gè)月［17］。因此，貝伐單抗單藥治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌有一定療效，且患者可耐受，但仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

基于貝伐單抗單藥治療晚期子宮內(nèi)膜癌有一定療效，故許多研究開(kāi)始關(guān)注貝伐單抗聯(lián)合用藥的療效。2011年Reinhardt等［18］的一項(xiàng)病例報(bào)告示，貝伐單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，隨訪結(jié)束后發(fā)現(xiàn)CA125較治療前明顯減低，且一約6 cm× 11 cm盆腔包塊消失。最近美國(guó)GOG公布了一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合替西羅莫司治療復(fù)發(fā)性及難治性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究，入組49例患者，給藥方式為：每隔1周靜脈給予貝伐單抗10 mg/kg，每周靜脈給予替西羅莫司25 mg，4周為1個(gè)治療周期。結(jié)果顯示：總緩解率24.5%，其中1例患者完全緩解，11例患者部分緩解；23例（46.9%）患者疾病無(wú)進(jìn)展超過(guò)6個(gè)月，中位PFS和OS分別為5.6個(gè)月和16.9個(gè)月［19］。該研究認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合替西羅莫司治療復(fù)發(fā)性及難治性子宮內(nèi)膜癌有一定療效，但也引起了一些治療相關(guān)的不良反應(yīng)，希望未來(lái)研究可提出更好的治療方案來(lái)減少不良反應(yīng)，增加緩解率。

隨后，一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)告了貝伐單抗聯(lián)合體外放射治療15例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和4例卵巢癌，部分患者已發(fā)生陰道浸潤(rùn)、盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者在化療期間均接受每隔1周靜脈給予1次貝伐單抗10 mg/kg，6周為1個(gè)治療周期［20］。結(jié)果顯示：在15例子宮內(nèi)膜癌患者中，1年無(wú)進(jìn)展生存率和3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為80%和67%，1年生存率和3年生存率分別為93%和80%；合并陰道浸潤(rùn)的患者1年和3年的無(wú)進(jìn)展生存率分別為75%和63%，1年和3年的生存率分別為100%和75%；合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在整個(gè)隨訪過(guò)程中未復(fù)發(fā)，合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者1年和3年的無(wú)進(jìn)展生存率分別為80%和60%，1年和3年的生存率分別為80%和80%；治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為血栓栓塞。貝伐單抗聯(lián)合放療對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者局部腫瘤控制有一定療效，且所有患者可耐受，但由于上述研究納入樣本量均較少，且為Ⅱ期臨床研究及病例報(bào)告，故貝伐單抗用于治療子宮內(nèi)膜癌的安全性及療效仍需進(jìn)一步研究。

2.3卵巢癌卵巢癌的病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位［21］，目前晚期卵巢癌患者的治療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，雖有較好的近期緩解率，但大多數(shù)卵巢癌患者在緩解后最終將復(fù)發(fā)，60%～70%的患者預(yù)后較差［22］，并可發(fā)展為耐藥。目前，耐藥性和復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療仍十分棘手，是婦科腫瘤工作者關(guān)注的熱點(diǎn)，最近一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為VEGF的過(guò)量表達(dá)可降低卵巢癌患者的PFS和OS［23］，因此，貝伐單抗為卵巢癌的治療帶來(lái)了新的方向。

隨著貝伐單抗在多種實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出抑制血管生成的活性，用于治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究也越來(lái)越多，Eisenhauer等［24］的研究結(jié)果證實(shí)了貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療卵巢癌患者的療效。基于貝伐單抗在Ⅱ期試驗(yàn)中取得的鼓舞性結(jié)果，一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步考察貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療卵巢癌患者的療效和安全性［25］。361例鉑類耐藥復(fù)發(fā)患者隨機(jī)化給予標(biāo)準(zhǔn)化療方案（n=181）或標(biāo)準(zhǔn)化療+貝伐單抗方案治療（每2周10 mg/kg或每3周15 mg/kg，n=179），其中1例患者入組后拒絕接受實(shí)驗(yàn)性治療。一級(jí)終點(diǎn)為PFS，二級(jí)終點(diǎn)為緩解率（response rate，RR）、OS、安全性和不良反應(yīng)。單純化療組和貝伐單抗聯(lián)合化療組的PFS分別為3.4個(gè)月和6.7個(gè)月，RR分別為11.8%和27.3%，OS分別為13.3個(gè)月和16.6個(gè)月，貝伐單抗聯(lián)合化療治療使卵巢癌患者的PFS和RR顯著提高近1倍。貝伐單抗聯(lián)合化療組常引起2級(jí)以上毒性反應(yīng)如高血壓、蛋白尿，胃腸穿孔發(fā)生率達(dá)2.2%。貝伐單抗聯(lián)合化療可明顯改善疾病緩解率和提高PFS，但其安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。然而，目前一項(xiàng)研究評(píng)估應(yīng)用貝伐單抗治療卵巢癌患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)事件（GI adverse events，GI AEs）的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，既往有炎癥性腸病（IBD）病史及結(jié)腸切除術(shù)病史的晚期卵巢癌患者在行一線化療方案時(shí)，GI AEs增加，而貝伐單抗聯(lián)合化療方案也會(huì)增加GI AEs的發(fā)生率，但一線化療方案結(jié)束后，繼續(xù)使用貝伐單抗并不會(huì)增加GI AEs的發(fā)生率［26］。

此外，近期開(kāi)展了一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、以安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，即鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療與抗血管生成治療的療效與安全性比較研究（OCEANS），入組的484例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者隨機(jī)分配到化療+安慰劑組（n=242）和化療+貝伐單抗組（n=242），評(píng)估患者的PFS和RR，結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復(fù)發(fā)性卵巢癌可延長(zhǎng)PFS［風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.451，95%CI為0.351～0.580，P＜0.0001］和增加RR（貝伐單抗組和安慰劑組分別為74.8%和53.7%，P＜0.000 1）［27］。隨著Ⅱ期臨床試驗(yàn)樣本量的擴(kuò)大以及Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，以紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗聯(lián)合的PCB方案可以考慮作為卵巢癌的一線化療方案。

近兩年，有3項(xiàng)Meta分析對(duì)貝伐單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)復(fù)發(fā)性或耐藥性卵巢癌療效和安全性進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，認(rèn)為貝伐單抗聯(lián)合化療可改善PFS和OS，增加RR，但發(fā)生的不良反應(yīng)事件增多［28-30］。以上研究為婦產(chǎn)科醫(yī)生更好應(yīng)用貝伐單抗治療卵巢癌患者提供了依據(jù)。

3　結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，貝伐單抗有望成為今后婦科惡性腫瘤的新型藥物，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及循證醫(yī)學(xué)分析認(rèn)為貝伐單抗能夠改善患者生存率，延長(zhǎng)PFS，增加RR，提高抗腫瘤作用，但貝伐單抗的使用可能使某些并發(fā)癥（如高血壓、血栓形成、胃腸道穿孔等）的發(fā)生增加，所以如何根據(jù)腫瘤的病理類型、分期、以及曾接受過(guò)的治療方案和效果，安全有效地使用貝伐單抗，最大限度地減低其不良反應(yīng)的發(fā)生，是未來(lái)研究應(yīng)高度重視的問(wèn)題?；颊唠m可耐受貝伐單抗引起的不良反應(yīng)，卻影響其生活質(zhì)量。因此，在努力延長(zhǎng)患者生命的同時(shí)，還應(yīng)將注意力轉(zhuǎn)移到患者生活質(zhì)量的提高上，關(guān)注患者的生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)療效和提高生活質(zhì)量的完美結(jié)合，患者能否生存獲益尚需進(jìn)行更多隨機(jī)大樣本臨床研究。

參考文獻(xiàn)

［1］Ferrara N，Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells ［J］. Biochem Biophys Res Commun，1989，161（2）：851-858.

［2］Kaya M，Wada T，Akatsuka T，et al. Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis［J］. Clin Cancer Res，2000，6（2）：572-577.

［3］Luttun A，Tjwa M，Moons L，et al. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment，and inhibition of tumor angiogenesis，arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1［J］. Nat Med，2002，8（8）：831-840.

［4］Zachary I，Gliki G. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family［J］. Cardiovasc Res，2001，49（3）：568-581.

［5］Saharinen P，Tammela T，Karkkainen MJ，et al. Lymphatic vasculature：development，molecular regulation and role in tumormetastasis and inflammation［J］. Trends Immunol，2004，25（7）：387-395.

［6］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008［J］. Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

［7］Quinn MA，Benedet JL，Odicino F，et al. Carcinoma of the cervix uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer［J］. Int J Gynaecol Obstet，2006，95（Suppl 1）：S43-S103.

［8］Wright JD，Viviano D，Powell MA，et al. Bevacizumab combination therapy in heavily pretreated，recurrent cervical cancer［J］. Gynecol Oncol，2006，103（2）：489-493.

［9］Zighelboim I，Wright JD，Gao F，et al. Multicenter phase II trial of topotecan，cisplatin and bevacizumab for recurrent or persistent cervical cancer［J］. Gynecol Oncol，2013，130（1）：64-68.

［10］Schefter TE，Winter K，Kwon JS，et al. A phase II study of bevacizumab in combination with definitive radiotherapy and cisplatin chemotherapy in untreated patients with locally advanced cervical carcinoma：preliminary results of RTOG 0417［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（4）：1179-1184.

［11］Schefter T，Winter K，Kwon JS，et al. RTOG 0417：efficacy of bevacizumab in combination with definitive radiation therapy and cisplatin chemotherapy in untreated patients with locally advanced cervical carcinoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，88（1）：101-105.

［12］Eifel PJ，Winter K，Morris M，et al. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer：an update of radiation therapy oncology group trial （RTOG）90-01［J］. J Clin Oncol，2004，22（5）：872-880.

［13］Tewari KS，Sill MW，Long HJ 3rd，et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer［J］. N Engl J Med，2014，370（8）：734-743.

［14］Jemal A，Siegel R，Xu J，et al. Cancer statistics，2010［J］. CA Cancer J Clin，2010，60（5）：277-300.

［15］Ozbudak IH，Karaveli S，Simsek T，et al. Neoangiogenesis and expression of hypoxia-inducible factor 1alpha，vascular endothelial growth factor，and glucose transporter -1 in endometrioid type endometrium adenocarcinomas［J］. Gynecol Oncol，2008，108（3）：603-608.

［16］Kamat AA，Merritt WM，Coffey D，et al. Clinical and biological significance of vascular endothelial growth factor in endometrial cancer［J］. Clin Cancer Res，2007，13（24）：7487-7495.

［17］Aghajanian C，Sill MW，Darcy KM，et al. Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer：a Gynecologic Oncology Group study［J］. J Clin Oncol，2011，29（16）：2259-2265.

［18］Reinhardt J，Schott S，Mayer C，et al. Long -term remission of an advanced recurrent endometrial cancer in a heavily pretreated patient using a combined regimen with bevacizumab and metronomic cyclophosphamide［J］. Anticancer Drugs，2011，22（8）：822-824.

［19］Alvarez EA，Brady WE，Walker JL，et al. Phase II trial of combination bevacizumab and temsirolimus in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma：a Gynecologic Oncology Group study［J］. Gynecol Oncol，2013，129（1）：22-27.

［20］Viswanathan AN，Lee H，Berkowitz R，et al. A prospective feasibility study of radiation and concurrent bevacizumab for recurrent endometrial cancer［J］. Gynecol Oncol，2014，132（1）：55-60.

［21］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014［J］. CA Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

［22］Oseledchyk A，Zivanovic O. Intraoperative Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Patients With Advanced Ovarian Cancer［J］. Oncology（Williston Park），2015，29（9）：695-701.

［23］Yu L，Deng L，Li J，et al. The prognostic value of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer：a systematic review and meta -analysis［J］. Gynecol Oncol，2013，128（2）：391-396.

［24］Eisenhauer EL，Zanagnolo V，Cohn DE，et al. A phase II study of gemcitabine，carboplatin and bevacizumab for the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2014，134（2）：262-266.

［25］Pujade-Lauraine E，Hilpert F，Weber B，et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum -resistant recurrent ovarian cancer：The AURELIA open-label randomized phase III trial［J］. J Clin Oncol，2014，32（13）：1302-1308.

［26］Burger RA，Brady MF，Bookman MA，et al. Risk factors for GI adverse events in a phase III randomized trial of bevacizumab in first -line therapy of advanced ovarian cancer：A Gynecologic Oncology Group Study［J］. J Clin Oncol，2014，32（12）：1210-1217.

［27］Aghajanian C，Goff B，Nycum LR，et al. Independent radiologic review：bevacizumab in combination with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2014，133 （1）：105-110.

［28］Zhou M，Yu P，Qu X，et al. Phase III trials of standard chemotherapy with or without bevacizumab for ovarian cancer：a meta-analysis［J］. PLoS One，2013，8（12）：e81858.

［29］Huang H，Zheng Y，Zhu J，et al. An updated meta-analysis of fatal adverse events caused by bevacizumab therapy in cancer patients［J］. PLoS One，2014，9（3）：e89960．

［30］Ye Q，Chen HL．Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer：a meta-analysis from four phase III randomized controlled trials［J］．Arch Gynecol Obstet，2013，288（3）：655-666．

［本文編輯王琳］

Bevacizumab for Advanced Gynecological Cancer

DU Wen-jing，DONG Xin-fang，LIU Da-jiang，YANG Yong-xiu. The First Clinical Medical School（DU Wen-jing，LIU Da-jiang），The Basic Medical College（DONG Xin-fang），Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；Department of Gynecology and Obstetrics，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China（YANG Yong-xiu）

【Abstract】As clinical researches for malignant tumors developing，molecular targeted therapy，following radical surgery，chemotherapy and radiotherapy，has become a novel and the 4th treatment for the advanced gynecological cancers. It also gathered more and more attention of cancer researchers due to its high level of specificity and abilities of enhance the effect of the anticancer，extension the survival period of patient. More and more attention has been attracted by molecular targeted therapy of anti VEGF antibody，and bevacizumab becomes the focus of attention. Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically combine with VEGF，which is the key regulatory factor on the growth of tumor blood vessels. By the process mentioned above，bevacizumab can prevent VEGF from combining with its receptor，thus inhibit the formation of tumor blood vessels and achieve anticancer efficacy. At present，bevacizumab is acting as first -line medicine to treat ovarian cancer，recurrent or advanced metastatic cervical cancer，colorectal cancer，lung cancer and renal cell carcinoma which was approved by the Food and Drug Administration（FDA）. Recently，treating advanced gynecological cancers with the use of bevacizumab，which is regarded as a novel therapeutic，becomes the focus of numerous studies. This paper reviews research progress in bevacizumab to treat advanced gynecological cancers.

【Keywords】Genital neoplasms，female；Vascular endothelial growth factors；Antineoplastic protocols；Bevacizumab

通信作者：楊永秀，E-mail：yongxiuyang@163.com

Corresponding author：YANG Yong-xiu，E-mail：yongxiuyang@163.com

收稿日期：（2015-08-03）