睪酮對(duì)血管功能及動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展▲

趙 銳 李 艷

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

綜 述

睪酮對(duì)血管功能及動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展▲

趙 銳 李 艷

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢市 430060，E-mail：zhaoruisc@163.com)

血清睪酮濃度降低與男性心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。睪酮能夠調(diào)節(jié)血清膽固醇代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、炎癥等與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的危險(xiǎn)因素，降低心血管事件的發(fā)生，并具有舒張血管的作用，還可增加心肌供血，改善心絞痛患者的臨床癥狀。此外，睪酮還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，睪酮的缺乏會(huì)促使早期動(dòng)脈粥樣硬化形成。本文就睪酮對(duì)血管功能及動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為睪酮作為激素替代療法治療或預(yù)防心血管疾病提供理論參考。

睪酮；血管；功能；動(dòng)脈粥樣硬化；綜述

睪酮由睪丸間質(zhì)細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)合成并分泌，受下丘腦-垂體的負(fù)反饋系統(tǒng)所調(diào)控，血液循環(huán)中高達(dá)80%的睪酮與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，游離睪酮占2%。睪酮主要在肝臟代謝生成17-酮類衍生物，從尿液中排出。睪酮在人體內(nèi)發(fā)揮重要的生理功能：(1)促進(jìn)精子的生成和成熟；(2)刺激男性生殖系統(tǒng)的發(fā)育；(3)維持男性正常性功能；(4)促進(jìn)骨骼、肌肉生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可調(diào)節(jié)血脂、血糖、同型半胱氨酸等物質(zhì)代謝，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的作用，其水平與男性冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)病率密切相關(guān)[1]。有研究認(rèn)為，血清睪酮水平降低可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。雄激素阻斷療法治療前列腺癌，增加了患者因糖尿病以及CHD等心血管相關(guān)疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，切除睪丸的雄性動(dòng)物模型AS斑塊形成增多，及時(shí)補(bǔ)充睪酮后AS斑塊明顯減少，表明睪酮具有抗AS功能[4]。但睪酮能否用于人類心血管疾病的預(yù)防或治療仍存在爭(zhēng)議。本文就睪酮對(duì)血管功能及AS的影響及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 睪酮與血管功能及血管炎癥的關(guān)系

1.1 睪酮調(diào)節(jié)血管舒張 Hougaku等[5]的研究結(jié)果顯示，低水平血清睪酮是反映進(jìn)行性動(dòng)脈僵硬、評(píng)估收縮期和舒張終末期頸動(dòng)脈直徑和血壓的重要指標(biāo)，與年齡、血壓、血糖、體重指數(shù)、膽固醇等危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，但與男性體內(nèi)的氧化應(yīng)激增加和抗氧化能力降低相關(guān)[6]，這可能是血管損傷和反應(yīng)性降低的潛在機(jī)制。血管反應(yīng)在男性勃起功能障礙中起主要作用，男性血清睪酮水平降低與勃起功能障礙和AS密切相關(guān)，生理劑量的睪酮可以抑制AS的發(fā)生。在心血管事件發(fā)生之前的3～5年，勃起功能障礙被認(rèn)為是AS的首個(gè)臨床表現(xiàn)[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，睪酮可通過(guò)非基因調(diào)控機(jī)制迅速使血管松弛，且與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能無(wú)關(guān)[8]。然而，也有研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可抑制睪酮調(diào)節(jié)血管的舒張作用，降低睪酮對(duì)血管舒張的敏感性[9]。上述研究結(jié)果表明，血清睪酮濃度降低對(duì)血管動(dòng)力學(xué)和血管反應(yīng)性具有負(fù)面效應(yīng)。生理水平濃度的睪酮是調(diào)節(jié)血管舒張功能的重要因素，睪酮通過(guò)舒張血管，減少外周循環(huán)阻力，降低血壓，延緩AS的發(fā)展。

1.2 睪酮抑制血管炎癥 目前，AS被普遍認(rèn)為是一種慢性炎性病理過(guò)程。高脂血癥和系統(tǒng)性炎癥可促使AS的發(fā)生，脂質(zhì)代謝紊亂和免疫缺陷可導(dǎo)致血管壁AS斑塊的形成。雖然導(dǎo)致心血管發(fā)生改變的啟動(dòng)因素尚未明確，但激活的內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞黏附于血管壁是AS發(fā)生的早期事件。由于炎性白細(xì)胞的聚集和循環(huán)低密度脂蛋白(LDL)的沉積，使血管的滲透性增加。LDL在血管內(nèi)膜氧化生成具有促炎活性的氧化型LDL，進(jìn)一步促使早期AS的形成。有研究報(bào)告，心血管疾病和2型糖尿病患者血清中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等促炎細(xì)胞因子水平與血清睪酮水平呈負(fù)相關(guān)[10-11]。對(duì)性腺功能減退的心血管疾病患者實(shí)施雄激素替代治療，可顯著降低血清促炎細(xì)胞因子TNF-α水平，升高抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平[12]。為進(jìn)一步研究睪酮對(duì)系統(tǒng)性炎癥的影響，Corrales等[13]分離培養(yǎng)來(lái)源于雄激素缺乏的T2DM患者外周血單核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，睪酮能顯著抑制促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β釋放。而Corcoran等[14]的研究表明，睪酮還可抑制CHD患者外周巨噬細(xì)胞TNF-α和IL-1β的釋放。睪酮對(duì)血管系統(tǒng)的抗炎活性可能是通過(guò)影響系統(tǒng)性炎癥或白細(xì)胞的激活，降低局部血管AS的發(fā)生。也有學(xué)者認(rèn)為睪酮具有直接抗炎活性，但對(duì)于此觀點(diǎn)仍存有爭(zhēng)議。睪酮還能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎細(xì)胞因子，抑制TNF-α誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的炎癥損傷，表明睪酮具有抑制AS的功能[15]。有研究顯示，雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP1)表達(dá)[16]。上述研究結(jié)果說(shuō)明，睪酮可能通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的生成和釋放，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的合成以發(fā)揮潛在的抗血管炎癥功能。

2 睪酮調(diào)節(jié)血管舒張功能的潛在機(jī)制

2.1 參與調(diào)節(jié)離子通道 研究顯示，睪酮調(diào)節(jié)血管舒張的重要機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)K+離子通道的開(kāi)放或Ca2+通道的關(guān)閉[17]。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮通過(guò)影響K+離子和Ca2+離子通道來(lái)調(diào)節(jié)血管的舒張。早期動(dòng)物研究結(jié)果顯示，睪酮主要是通過(guò)影響K+離子通道調(diào)節(jié)小鼠主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈、兔冠狀動(dòng)脈等血管的舒張功能。Deenadayalu等[18]運(yùn)用膜片鉗技術(shù)研究豬的冠狀動(dòng)脈時(shí)發(fā)現(xiàn)，Ca2+離子形成高電壓使K+離子通道激活是睪酮誘導(dǎo)血管舒張最重要的效應(yīng)調(diào)節(jié)器，在人乳腺內(nèi)動(dòng)脈亦觀察到這種機(jī)制，K+離子通道電壓敏感抑制劑四乙胺能顯著降低睪酮誘導(dǎo)乳腺血管舒張[19]。睪酮通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上離子通道的開(kāi)放或關(guān)閉，快速舒張血管，降低血液外周阻力和血液循環(huán)過(guò)程中的剪切力，保護(hù)心血管系統(tǒng)。

2.2 調(diào)節(jié)一氧化氮生成 一氧化氮具有舒張血管功能，用于臨床高血壓和心絞痛的治療[20]，睪酮不僅能調(diào)節(jié)離子通道，還可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮[21]。睪酮和雙氫脫氧睪酮可使HUVECs的一氧化氮合成酶(NO synthase，NOS)表達(dá)增加和磷酸化增多，從而增加一氧化氮的合成[22-23]。勃起功能障礙患者的血清游離睪酮水平與陰莖海綿體動(dòng)脈的順應(yīng)性呈正相關(guān)，表明游離雄激素可調(diào)節(jié)陰莖內(nèi)血管的舒張功能，睪酮最重要的功能是調(diào)節(jié)一氧化氮的生成及其相關(guān)的信號(hào)通路，而陰莖內(nèi)NOS的含量依賴于體內(nèi)足夠雄激素[24]。雄激素的缺乏導(dǎo)致神經(jīng)元的NOS合成減少，使陰莖勃起過(guò)程中海綿體內(nèi)血管壓力降低，引起勃起功能障礙，而睪酮的替代治療能夠?qū)⑵溲杆倌孓D(zhuǎn)。睪酮除了能直接調(diào)節(jié)NOS合成外，還可影響磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase 5，PDE5)的基因表達(dá)。PDE5可控制血管舒張第二信使環(huán)烏苷酸的降解，其抑制劑已經(jīng)成為治療勃起功能障礙的一線藥物[25]。PDE5抑制劑的療效取決于體內(nèi)雄激素水平，當(dāng)雄激素缺乏時(shí)，PDE5抑制劑治療勃起功能障礙無(wú)效。因此，睪酮不僅通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道，還通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成并釋放一氧化氮或調(diào)節(jié)與血管舒張相關(guān)的基因等，共同調(diào)節(jié)血管的舒張。

3 睪酮對(duì)AS形成的影響

睪酮可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞增殖相關(guān)基因，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖，同時(shí)抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，降低炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖[26]。睪酮能夠激活生長(zhǎng)抑制特異基因6抑制VSMCs鈣化，發(fā)揮心血管保護(hù)作用[27]。盡管VSMCs的增殖被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化和血管的狹窄有關(guān)，但有研究表明VSMCs分泌的細(xì)胞外基質(zhì)如膠原蛋白、彈性蛋白能增加AS斑塊的穩(wěn)定性[28]，降低急性冠脈事件的發(fā)生。睪酮在AS過(guò)程中對(duì)VSMCs增殖和凋亡中的作用可能與斑塊發(fā)展過(guò)程中的不同階段有關(guān)。VSMCs增殖或脂質(zhì)在血管壁的堆積和血管內(nèi)膜炎癥可導(dǎo)致AS的發(fā)生，進(jìn)而引起血管內(nèi)膜增厚導(dǎo)致血流異常改變，從而影響血流剪切力、血壓等，最終影響血管功能。血管內(nèi)膜厚度(intima-media thickness，IMT)亦與AS有關(guān)，可以用來(lái)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病患者是否康復(fù)。男性血清低水平睪酮與IMT厚度進(jìn)行性增加相關(guān)，且與年齡和其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，血清睪酮濃度降低與男性心血管疾病的高發(fā)病率相關(guān)，給予血清睪酮濃度低的男性長(zhǎng)期補(bǔ)充睪酮后，可減少心肌缺血導(dǎo)致的心絞痛發(fā)生[30]。睪酮不僅可以抑制炎癥效應(yīng)，還可以調(diào)控VSMCs的增殖增加AS斑塊的穩(wěn)定性等，以延緩或抑制AS等來(lái)改善心血管病患者的臨床癥狀。

4 睪酮發(fā)揮生物學(xué)活性的潛在機(jī)制

4.1 雄激素受體機(jī)制 目前對(duì)睪酮研究主要集中在雄激素受體機(jī)制，睪酮通過(guò)雄激素受體激活或抑制相關(guān)的信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮對(duì)血管的長(zhǎng)期調(diào)節(jié)依賴于雄激素受體，通過(guò)調(diào)節(jié)與雄激素受體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)現(xiàn)血管舒張功能的調(diào)節(jié)，并能使HUVECs合成NOS增加，雄激素受體阻斷劑可顯著減少NOS生成[31]。而雄激素受體基因敲除鼠的大動(dòng)脈NOS合成和磷酸化減少，表明一氧化氮生成依賴雄激素受體的激活，睪酮可能通過(guò)雄激素受體調(diào)節(jié)NOS基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而使一氧化氮合成增加。Vignozzi等[32]在體外分離培養(yǎng)人良性前列腺增生患者的基質(zhì)細(xì)胞標(biāo)本時(shí)，用DTH進(jìn)行預(yù)處理后，顯著抑制NF-κB激活，抑制炎癥因子IL-6、IL-8的分泌，提示DTH顯著減少細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。Norata等[33]認(rèn)為DTH能抑制細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)HUVCs表達(dá)MCP1，這種抑制效應(yīng)可被雄激素受體拮抗劑消除。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體與NF-κB相互拮抗的作用和影響是雙向的，炎癥可激活NF-κB 干擾正常的雄激素受體信號(hào)通路，而雄激素受體信號(hào)通路的激活可抑制NF-κB基因轉(zhuǎn)錄[34]?，F(xiàn)已普遍認(rèn)為炎癥是AS發(fā)生的重要因素，炎性因子激活NF-κB信號(hào)通路可促使AS發(fā)生，睪酮可以通過(guò)雄激素受體信號(hào)通路抑制NF-κB信號(hào)通路，延緩AS的發(fā)生或者提供潛在的保護(hù)機(jī)制。

4.2 其他機(jī)制 睪酮對(duì)血管舒張的快速反應(yīng)性是基于離子通道研究得出的結(jié)論，是與雄激素受體無(wú)關(guān)的非蛋白合成過(guò)程[17]。氟他米特(雄激素受體阻滯劑)不能抑制睪酮對(duì)大鼠的冠狀動(dòng)脈的舒張作用，說(shuō)明睪酮發(fā)揮舒張血管功能的作用可能不依賴于雄激素受體。而其他有關(guān)雄激素受體拮抗劑的研究結(jié)果也顯示，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜上的雄激素受體與睪酮快速舒張血管功能無(wú)關(guān)[35]。Kelly等[36]發(fā)現(xiàn)，睪丸閹割并敲除雄激素受體基因的小鼠血清IL-6和TNF-α水平顯著升高，而且小鼠血管容易形成早期動(dòng)脈粥樣硬化的脂肪條紋；當(dāng)補(bǔ)充睪酮后，同組小鼠血清IL-6水平顯著降低，同時(shí)降低血管脂質(zhì)沉積減少脂肪條紋形成和細(xì)胞單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集。盡管沒(méi)有合適的關(guān)于睪酮相關(guān)抗炎的標(biāo)志物，現(xiàn)有研究表明睪酮抗AS的功能可能存在雄激素受體外的其他機(jī)制。

5 展 望

睪酮影響血管功能的機(jī)制極為復(fù)雜，可能與激素和(或)疾病的狀態(tài)相關(guān)。血清睪酮濃度降低可增加男性冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)。雄激素替代治療可能可通過(guò)睪酮抑制心肌重塑、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌活性和抑制炎癥細(xì)胞因子等作用機(jī)制，以提高心肌缺血的閾值和改善生活質(zhì)量。有研究報(bào)告睪酮可以緩解冠心病患者心絞痛發(fā)生、改善心肌缺血，但還存在不少爭(zhēng)議。因此，還需要進(jìn)行更長(zhǎng)期的臨床觀察和更深入的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探索兩者的關(guān)系，為男性冠心病防治提供理論依據(jù)。

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國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目[財(cái)社(2010)305號(hào)]

趙銳(1982～)，男，碩士，主管技師，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機(jī)制。

李艷(1961～)，女，博士，教授，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機(jī)制，E-mail：yanlitf1120@163.com。

R 543.5

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0253-4304(2016)04-0533-24

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.04

2015-09-31

2015-12-16)