尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫關(guān)系的研究進(jìn)展

樹林一　李子玲

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·綜述與講座·

尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫關(guān)系的研究進(jìn)展

樹林一李子玲

尿碘是衡量機(jī)體碘營養(yǎng)狀況的主要指標(biāo)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫近年來在甲狀腺疾病就診率明顯上升，碘作為已知的引起結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的重要環(huán)境因素之一，其發(fā)病機(jī)制備受關(guān)注，現(xiàn)對(duì)近年來國內(nèi)外研究有關(guān)尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的關(guān)系作一綜述。

尿碘；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；尿碘中位數(shù)

《食鹽加碘消除碘缺乏病危害管理?xiàng)l例》自我國1994年10月1日施行以來，有效地控制了碘缺乏性疾病的發(fā)病，但據(jù)有關(guān)報(bào)道，近年來我國缺碘地區(qū)人口超過 3.7 億，占世界缺碘地區(qū)總?cè)丝诘?7.4%，約有3 500 萬人患有缺碘性甲狀腺腫[1]，北美地區(qū)流行病學(xué)研究顯示，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫疾病發(fā)病率近年有明顯增高的趨勢，其好發(fā)于碘缺乏地區(qū)且結(jié)節(jié)發(fā)病率增高的特點(diǎn)為單發(fā)結(jié)節(jié)高發(fā)[2]。有證據(jù)顯示過量的碘攝入可增加患結(jié)節(jié)性甲狀腺腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在這其中以甲狀腺結(jié)節(jié)多發(fā)最為常見[3]。機(jī)體的碘營養(yǎng)狀況水平與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫發(fā)病及流行是否相關(guān)，備受關(guān)注。

1　尿碘的概述

1.1碘的攝入與排出人體中碘的來源80%～90%來自食物，10%～20%來自飲水；5%來自空氣(通過肺的呼吸、皮膚及黏膜吸收而獲得)。世界衛(wèi)生組織對(duì)不同年齡段人群碘攝入量給出了推薦標(biāo)準(zhǔn)：年齡<6歲，碘攝入量為90 μg/d，6～12歲碘攝入量為120 μg/d，>12歲碘攝入量為150 μg/d，妊娠期或哺乳期碘攝入量為200 μg/d[4]。攝入的碘除被甲狀腺攝取一部分外(50～75 μg/L)，其余皆被排除體外，碘主要通過腎臟和消化道排泄，碘離子在腎小球中可完全濾出，隨腎小球?yàn)V過率的變化而變化，經(jīng)腎臟排泄的碘占碘排出總量的80%～85%，而經(jīng)消化道排泄的碘約占碘排出總量的10%，以有機(jī)碘為主，因此腎臟是排出碘的主要器官，碘主要由尿排出[5]，通常表現(xiàn)為多吃多排，少吃少排，不吃也排。

1.2尿碘的測定尿碘指尿液中碘的含量，在碘充足的狀態(tài)下，對(duì)于一個(gè)代謝穩(wěn)定的健康成年人來說，每日排出的碘的含量基本上等于其攝入的碘的含量。尿碘濃度的取樣相對(duì)容易，可取個(gè)體的晨尿、24 h尿以及日間一次隨意尿來進(jìn)行檢測，檢測費(fèi)用又比較低廉，同時(shí)有研究指出當(dāng)群體尿碘濃度樣本量足夠大時(shí)，群體的中位尿碘濃度(MUI)就可以代表該群體的碘營養(yǎng)狀況水平，因此中位尿碘濃度是目前檢測和評(píng)價(jià)個(gè)體和人群碘營養(yǎng)狀況水平的最適宜而又普遍的指標(biāo)。目前實(shí)驗(yàn)室所采用的尿碘檢測方法是砷鈰催化分光光度法(WST107 2006)，砷鈰催化分光光度法測定尿碘是我國標(biāo)準(zhǔn)的尿碘測定方法，而MUI則是衡量人群碘營養(yǎng)狀況水平的理想指標(biāo)[6]。2007年世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國兒童基金會(huì)和國際控制碘缺乏病理事會(huì)聯(lián)合發(fā)布《碘缺乏病及其消除評(píng)估指南》[7]，對(duì)于兒童以及成年人碘營養(yǎng)狀況水平的定義為：MUI<100 μg/L為碘營養(yǎng)不足；MUI在100～199 μg/L之間為碘營養(yǎng)適宜；MUI在200～299 μg/L之間為碘營養(yǎng)充足；MUI>300 μg/L為碘營養(yǎng)過量。對(duì)于孕婦及哺乳女性碘營養(yǎng)狀況水平的定義則為：尿碘中位數(shù)<150 μg/L為碘營養(yǎng)不足；處于150～249 μg/L為碘營養(yǎng)適宜；處于250～499 μg/L為大于碘營養(yǎng)適宜量；>500 μg/L為碘營養(yǎng)過量。其中還明確提出碘營養(yǎng)不足，會(huì)導(dǎo)致碘缺乏性疾病的發(fā)病及流行；碘營養(yǎng)適宜，對(duì)人群的健康不會(huì)造成任何威脅；碘營養(yǎng)充足，對(duì)一般的健康人群不會(huì)增加其健康風(fēng)險(xiǎn)，但是會(huì)增加對(duì)于碘敏感人群發(fā)生甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)的可能性；碘營養(yǎng)過量，會(huì)使人群甲狀腺疾病發(fā)病率小幅度上升。在實(shí)施防治碘缺乏性疾病的策略后，MUI不僅可以反映近期人群碘攝入量情況，而且還是評(píng)價(jià)碘營養(yǎng)狀況水平的良好指標(biāo)，同時(shí)明確了不同人群不同碘營養(yǎng)狀況水平的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這為衡量個(gè)體碘營養(yǎng)狀況水平提供了參考。

2　尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的關(guān)系

甲狀腺腫是甲狀腺的常見疾病。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道,甲狀腺腫與甲狀腺自身免疫性炎癥息息相關(guān)，主要表現(xiàn)為在碘缺乏之后大量補(bǔ)碘的地區(qū)同只有碘缺乏或只有碘過量的地區(qū)相比較更為明顯[8]。相關(guān)研究表明，碘攝入量的多少與甲狀腺腫的患病率呈現(xiàn)出一條U字形曲線[9]，對(duì)于有碘缺乏疾病、自身免疫疾病遺傳背景的患者，碘過量攝入對(duì)機(jī)體的危害更加顯著，隨著碘攝入量的減少，甲狀腺腫的患病率會(huì)逐漸增加，這稱為低碘性甲狀腺腫，而隨著碘攝入量的增加甲狀腺腫的患病率逐漸下降，達(dá)到5%以下(即U底端)，如果此時(shí)碘攝入量進(jìn)一步增加，那么甲狀腺腫的患病率不但不會(huì)下降反而會(huì)升高，這稱為高碘性甲狀腺腫[10]。因此，碘攝入量的變化會(huì)造成甲狀腺疾病譜的改變，碘缺乏或碘過量都會(huì)對(duì)健康造成不利影響，而U字形底端所維持的碘劑量水平是最適宜人類生活的碘營養(yǎng)狀況水平，正確認(rèn)識(shí)碘攝入量與甲狀腺腫之間的關(guān)系對(duì)于預(yù)防甲狀腺腫相關(guān)疾病有重大意義。

2.1低尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫一項(xiàng)研究表明,食用非碘鹽的人群和既不食用碘鹽又不喝牛奶的人群比既食用碘鹽又經(jīng)常喝牛奶的人群的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率要高，相對(duì)危險(xiǎn)度>1[11]，由此可見人群中普遍食用碘鹽無論對(duì)沿海地區(qū)還是非沿海地區(qū)都是十分有必要的。缺碘可以使甲狀腺疾病發(fā)病率增加，尤其是可以導(dǎo)致結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病率升高，對(duì)于碘缺乏所引起的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為，碘是合成甲狀腺激素的主要原料，缺碘時(shí)，甲狀腺不能合成足夠的甲狀腺激素，機(jī)體受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調(diào)節(jié)作用的影響，引起垂體促甲狀腺激素代償性分泌增多，血促甲狀腺激素升高，作用于甲狀腺組織中的濾泡上皮細(xì)胞，促使濾泡細(xì)胞代償增生、擴(kuò)張，濾泡壁細(xì)胞呈柱狀，使甲狀腺呈代償性增生肥大，并會(huì)產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)，如果在青春期、妊娠期、哺乳期，或是機(jī)體受到感染、創(chuàng)傷等因素刺激時(shí)，由于機(jī)體對(duì)甲狀腺素的需求量增多，則可加重或誘發(fā)甲狀腺腫[12]。碘缺乏時(shí)，甲狀腺初始為單純性彌漫性腫大，當(dāng)其病程發(fā)展到后期，某些甲狀腺濾泡細(xì)胞對(duì)促甲狀腺生長因素較為敏感，生長相對(duì)迅速并在甲狀腺內(nèi)逐漸形成分布不均勻的結(jié)節(jié)，此時(shí)稱其為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。Knudsen等[13]人員研究表明，MUI在20～49 μg/L的中度碘缺乏地區(qū)，甲狀腺結(jié)節(jié)的體積會(huì)隨著碘缺乏的嚴(yán)重程度的增加而增大，甲狀腺腫的發(fā)生率在碘輕度缺乏地區(qū)(MUI在50～99 μg/L)以及碘中度缺乏地區(qū)分別為15.0%和22.6%。胡鳳楠等[14]通過流行病學(xué)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：中位尿碘濃度在100～600 μg/L的范圍內(nèi)，彌漫性甲狀腺腫患病率隨著碘攝入量的增加而逐漸降低，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患病率則隨著碘攝入量的增加稍有升高。在碘缺乏地區(qū)，甲狀腺單發(fā)結(jié)節(jié)的患病率隨著碘攝入量增多而明顯增加，在碘過量地區(qū)則甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)的患病率呈現(xiàn)出高發(fā)趨勢。由此可見，對(duì)于防治碘缺乏性疾病的措施中，增加碘的攝入量是重中之重，而補(bǔ)充碘化食鹽則是最簡單而又有效的辦法。

2.2高尿碘與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫近年來發(fā)現(xiàn)，在防治碘缺乏病的同時(shí)，單純補(bǔ)碘所帶來的負(fù)面影響開始日益凸顯。碘攝入量過高會(huì)引起碘過多病。有研究認(rèn)為,人體碘攝入過量可能會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、高碘性甲狀腺腫、Graves病、碘甲亢(碘中毒現(xiàn)象)、碘甲減等相關(guān)甲狀腺疾病，還與甲狀腺毒性結(jié)節(jié)、非毒性多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)有一定的關(guān)系[15]，其中以高碘性甲狀腺腫的發(fā)生最為常見，這主要是由于碘的毒性作用和甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)所致?，F(xiàn)今高碘對(duì)甲狀腺疾病譜的影響引起了廣泛的重視，其機(jī)制也備受關(guān)注，甲狀腺內(nèi)的碘參與并且調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成和釋放，當(dāng)甲狀腺內(nèi)碘濃度達(dá)到較高水平時(shí)，甲狀腺內(nèi)大量的碘和過氧化物酶競爭，過氧化物酶的功能基因可能過多被占用，有機(jī)碘化合物形成的過程(碘化與偶聯(lián))受到抑制，影響了酪氨酸的碘化，碘的有機(jī)化過程受阻，抑制甲狀腺激素的合成，甲狀腺呈代償性腫大。碘過多時(shí)，有很多機(jī)制均參與機(jī)體正常甲狀腺急速水平的調(diào)控，其中最關(guān)鍵的就是鈉-碘同轉(zhuǎn)運(yùn)體，過量的碘使鈉-碘同轉(zhuǎn)運(yùn)體關(guān)閉，從而節(jié)流碘向甲狀腺細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，而在鈉-碘同轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮作用之前，細(xì)胞內(nèi)碘的超負(fù)荷還能使碘的有機(jī)化過程被阻斷，這種碘阻斷效應(yīng)稱其為Wolff-Chaikoff效應(yīng)。然而，這種效應(yīng)只是暫時(shí)的，具有一過性，大多數(shù)機(jī)體很快適應(yīng)，甲狀腺可以自主的脫離這種抑制作用一段時(shí)間，這種現(xiàn)象稱為碘阻斷的逃逸現(xiàn)象，又叫做碘脫逸。最近有相關(guān)研究表明碘阻斷逃逸現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制是通過抑制甲狀腺鈉-碘同轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因的表達(dá)來完成的，甲狀腺鈉-碘同轉(zhuǎn)運(yùn)體的減少，則由血漿向甲狀腺細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的碘就會(huì)減少，而這一步是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵限速步驟，甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘的含量下降，甲狀腺激素和三碘甲腺原氨酸合成減少，促甲狀腺激素釋放增加，最終導(dǎo)致甲狀腺的增生肥大[16]。徐韜等[17]研究表明，過量的碘攝入會(huì)產(chǎn)生碘的毒性效應(yīng)，可能會(huì)抑制機(jī)體內(nèi)的甲狀腺細(xì)胞的生長，甚至?xí)T發(fā)甲狀腺細(xì)胞的凋亡和壞死，另一種可能則是碘過量攝入會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，抑制了甲狀腺過氧化物酶的活性，從而導(dǎo)致甲狀腺激素的合成和分泌減少。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能在還未明顯受到過量的碘攝入影響之前，甲狀腺就已經(jīng)處于“亞臨床損傷”的狀態(tài)，很多在甲狀腺內(nèi)的細(xì)胞和蛋白結(jié)構(gòu)就已經(jīng)開始發(fā)生異常[18]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為碘的過量攝入也可引起高碘甲狀腺腫，但大多數(shù)人并不發(fā)生，隨著碘攝入量的逐漸增加，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率和甲狀腺功能的異常發(fā)生率均顯著增加，并且甲狀腺結(jié)節(jié)大部分為多發(fā)結(jié)節(jié)。肖天梅等[19]研究觀察發(fā)現(xiàn)，尿碘水平的增高會(huì)引起甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，而甲狀腺疾病的發(fā)病率隨尿碘水平的增加而上升。單水陽等[20]調(diào)查無錫地區(qū)患有甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病人群和甲狀腺功能正常的人群的尿碘濃度后發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的尿碘濃度高于甲狀腺正常者，且甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病的發(fā)病率會(huì)隨尿碘濃度的增大而增加。少數(shù)學(xué)者則認(rèn)為尿碘與甲狀腺腫無聯(lián)系。蘇鎮(zhèn)軍等[21]報(bào)道甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、多少與尿碘含量沒有相關(guān)性，但過量的碘攝入會(huì)明顯增加甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病的發(fā)病率。在伊朗的伊斯法罕地區(qū)，用多級(jí)整樣抽樣的方法對(duì)2 523例甲狀腺疾病患者的研究中得出，甲狀腺功能正常的人群比患有甲狀腺功能減退的人群的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率低，尿碘與抗體濃度均與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生無相關(guān)性[22]。如果在非碘缺乏地區(qū)發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的患者，則要考慮碘過量的可能，對(duì)于尿碘含量高的人群不宜補(bǔ)碘，有條件的地區(qū)可以先檢測尿碘水平。目前高碘所致結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的原因尚未闡明，其發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

3　尿碘與甲狀腺癌的關(guān)系

大量的臨床資料研究證明過量的碘攝入是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生率升高的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，一項(xiàng)流行病學(xué)研究指出，在中國、夏威夷島以及冰島中，碘的過量攝入可能是導(dǎo)致甲狀腺癌流行的外在環(huán)境因素，在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的基礎(chǔ)上，長期處于碘過量的狀態(tài)下可誘發(fā)甲狀腺癌的發(fā)生，在一定的條件下，甲狀腺癌和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能會(huì)同時(shí)存在[23]。有研究表明，通過用高碘飼料來喂養(yǎng)已經(jīng)患有甲狀腺腫的大鼠后發(fā)現(xiàn)，這些大鼠甲狀腺某些區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)了不典型增生，形成結(jié)節(jié)，且濾泡面積不斷擴(kuò)大，最終導(dǎo)致癌變。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給健康小鼠每天喂養(yǎng)含0.05%的碘飼料，持續(xù)8周后，70%的雄性小鼠以及54%的雌性小鼠的甲狀腺出現(xiàn)了損傷，23%的小鼠甲狀腺內(nèi)浸潤著大量的淋巴細(xì)胞[24]，上述研究均表明，碘過量攝入與甲狀腺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。王曉霞等[25]將甲狀腺癌患者 100 例與健康人群進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者平均尿碘含量普遍高于健康對(duì)照組。國外也有關(guān)于碘過量增加甲狀腺癌的發(fā)病率的相關(guān)報(bào)道。在丹麥實(shí)施了相關(guān)的補(bǔ)碘措施后，甲狀腺癌的患病率明顯升高[26]。國際碘缺乏病防治專家Dunn[27]明確提出，自身免疫性甲狀腺病和乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)病率會(huì)隨碘攝入量增加而增加。另有文獻(xiàn)報(bào)道表明，甲狀腺癌的類型可能受碘攝入水平的影響，甲狀腺濾泡癌和甲狀腺未分化癌好發(fā)于碘缺乏地區(qū)，而甲狀腺乳頭狀癌在缺碘環(huán)境下發(fā)病率呈下降趨勢；相反，高碘地區(qū)乳頭癌的發(fā)病率呈上升趨勢[28]。

綜上所述，補(bǔ)充碘鹽的最佳方法是碘化食鹽的應(yīng)用和推廣，因地制宜，科學(xué)補(bǔ)碘。對(duì)人群實(shí)施碘營養(yǎng)狀況水平的監(jiān)測，根據(jù)各個(gè)地區(qū)碘自然狀態(tài)的分布及碘飲食習(xí)慣實(shí)行有區(qū)別的碘鹽濃度政策，將補(bǔ)碘量控制在適宜的安全的水平范圍內(nèi)。在碘缺乏地區(qū)繼續(xù)實(shí)行食鹽加碘政策，但對(duì)于碘充足地區(qū)以及碘過量地區(qū)，應(yīng)實(shí)施供應(yīng)低濃度碘鹽或停止供應(yīng)碘鹽并施行嚴(yán)格尿碘水平檢測政策，把尿碘濃度控制在100～300 μg/L范圍內(nèi)，達(dá)到既能有效控制碘缺乏病，又能盡量降低碘過量對(duì)人群造成的危害，從而使全國范圍內(nèi)碘水平達(dá)到一個(gè)適宜的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)預(yù)防相關(guān)的甲狀腺疾病，特別是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫具有指導(dǎo)意義。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.035

010110呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)研究生(樹林一)；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(李子玲)

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1002-7386(2016)18-2841-04

2016-03-09)