結節(jié)性紅斑的病因學研究進展

劉白 姜祎群

結節(jié)性紅斑的病因學研究進展

劉白 姜祎群

結節(jié)性紅斑是一種脂膜炎，常發(fā)生于雙側脛前，以紅斑、痛性皮下結節(jié)為主要表現(xiàn)。青年女性好發(fā)。組織學表現(xiàn)為間隔性脂膜炎，伴多種炎癥細胞浸潤。確切的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能是一種遲發(fā)超敏反應，也有學者認為，是免疫復合物沉積在脂肪間隔的小靜脈所致，引起嗜中性脂膜炎。病因復雜，與感染、系統(tǒng)性疾病、藥物、激素水平、惡性腫瘤等因素相關。由于地區(qū)差異，病因可能有所不同。

結節(jié)性紅斑；細菌感染；磺胺類；免疫系統(tǒng)疾??；內分泌系統(tǒng)；癌

結節(jié)性紅斑（EN）是臨床常見的間隔性脂膜炎。以雙側脛前非潰瘍性痛性皮下結節(jié)、紅斑為主要臨床表現(xiàn)。青年女性好發(fā)，且發(fā)病高峰集中在18～34歲［1］。確切的發(fā)病機制尚不明確，認為可能是一種遲發(fā)型超敏反應，也有學者認為，EN的發(fā)生可能是免疫復合物沉積在脂肪間隔的小靜脈，引起嗜中性脂膜炎。

1 感染

1.1 鏈球菌感染：是EN常見的原因，可能出現(xiàn)在鏈球菌感染并出現(xiàn)咽部癥狀后的2～3周。臨床上應盡早評估明確病原菌，進行早期治療?？勺鲅适米优囵B(yǎng)判定是否存在A組溶血性鏈球菌感染，抗鏈球菌溶血素O滴度（ASO）或PCR測定法也可以作為評估鏈球菌是否感染的手段。實時熒光定量PCR作為一種判定A組溶血性鏈球菌感染的新方法，有研究表明，其有93%的靈敏度，98%的特異度，陽性和陰性預測值分別為88%和99%［2-3］。因此，這是一種有效的可以替代快速抗原免疫，單獨作為鏈球菌感染評價的測定方法。

1.2 結核桿菌感染：在一些發(fā)展中國家（泰國、印度、土耳其及南非西部），結核桿菌感染是EN最重要的因素。結核桿菌感染在中國的發(fā)病率也很高，有約450萬人患活動性結核，大約5.5億人感染過結核桿菌［4-5］。EN患者經(jīng)常出現(xiàn)皮膚結核菌素實驗陽性，目前尚不明確結核菌素實驗陽性是結核潛在感染的真實反映，還是非特異性反應，尚需進一步研究。一些基于臨床數(shù)據(jù)的研究表明，結核桿菌感染與EN相關。Chen等［5］通過研究結核桿菌IS6110和mpt64基因片段表明，EN患者體內發(fā)生結核桿菌特定的干擾素（IFN）γ陽性反應。有研究證明，在EN患者外周血單核細胞中，有白細胞介素（IL）2和IFN-γ基因表達，EN患者的皮損組織病理提示，在EN患者皮膚內有極化的Th1反應發(fā)生，同時有越來越多的證據(jù)證明，其他炎癥細胞和生化介質的作用［6］。有研究對一組具有高腫瘤壞死因子（TNF）α表達產(chǎn)物的EN患者的遺傳多態(tài)性研究表明，EN與TNF有很強的相關性［7］。一項關于細胞因子對特定及非特定結核抗體反應的研究表明：患有EN的結核病患兒與單純結核病患兒相比，患有EN的患兒具有更高水平的致炎癥細胞因子IFN-γ，TNF及低水平的調節(jié)因子IL-10，說明合并有EN的結核病患兒的宿主炎癥反應更加劇烈，由此可能提高抑制血液中結核桿菌生長的能力，有利于結核菌的清除［6］。IFN-γ和TNF是拮抗結核桿菌的重要細胞因子，提示EN的出現(xiàn)預示機體具有較強的抗結核能力。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病研究所病理科

2 藥物

藥物是EN的另一個常見的原因，可能引發(fā)EN的藥物有磺胺類藥物、口服避孕藥、青霉素、溴化物、金制劑等。藥物相關EN的診斷一般缺乏相關的組織病理學支持，而多是基于時間相關性，例如再次服用同種藥物后引發(fā)EN，停用后癥狀好轉，或者針對該藥物引起的癥狀進行治療后EN未再發(fā)生，這些均證明EN與該種藥物的相關性［8］。在藥物為致病因素的病例中，皮疹通常不局限于雙下肢，常蔓延至股部、上肢甚至面頸部，且伴發(fā)全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、頭痛等，停止使用相關藥物，皮損漸消退，一般不復發(fā)。

3 系統(tǒng)性疾病

誘發(fā)EN較為常見的系統(tǒng)性疾病有炎性腸病、結節(jié)病、白塞病、Sweet綜合征等。

3.1 炎性腸?。篍N是炎性腸?。ò冃越Y腸炎和克羅恩病）較為常見的皮膚表現(xiàn)，約3%～5%患者可發(fā)生［9］。大約90%克羅恩病患者會出現(xiàn)EN，且女性患者所占比例較大，約80%［10］。有研究表明，腸外皮膚表現(xiàn)的發(fā)生可能與腸道表現(xiàn)與微生物的相互作用有關，微生物引起皮膚抗原與腸道抗原之間的交叉反應。研究已經(jīng)確定一些基因，如SOCS5（2p21，一種細胞因子負調控蛋白基因）、CD207（2p13，一個非典型抗原加工路徑基因，用于促進T細胞表達抗原的吸收）、ITGB3（17q21，一種細胞黏附和細胞表面信號調節(jié)的整合蛋白基因），在炎性腸病的炎癥產(chǎn)生和EN的發(fā)生過程中發(fā)揮作用［9］。研究發(fā)現(xiàn)，在EN皮損處多核細胞數(shù)量增加，多核細胞產(chǎn)生高水平的活性氧中間體，這些活化的多核細胞可能激活自身也可激活其他免疫細胞，使之產(chǎn)生自分泌或者旁分泌，分泌 IL-6、IL-8 和 IFN-α［10］。

3.2 結節(jié)病：在成人患者中，結節(jié)病是較為常見的誘發(fā)因素之一。以結節(jié)病為病因發(fā)生的EN主要位于下肢，患者可能會出現(xiàn)發(fā)熱、全身不適、關節(jié)痛的癥狀，病程持續(xù)約3～8周，組織病理學表現(xiàn)為典型的EN，可見Miescher結節(jié)，而不表現(xiàn)為結節(jié)病的組織學改變。EN的出現(xiàn)是急性結節(jié)病的前兆，10%～22%的EN患者被認為將發(fā)生結節(jié)病［11］。

3.3 白塞?。杭s45%的白塞病患者會出現(xiàn)結節(jié)性紅斑樣皮損。一項對26例有結節(jié)性紅斑樣皮損的白塞病患者的研究中，27%患者的EN與其他疾病所致EN無異，而其余患者的EN表現(xiàn)出不同的特點，集中表現(xiàn)在組織病理存在血管炎的改變，且小葉型及混合型脂膜炎更為多見［12］。EN損害作為前驅癥狀，出現(xiàn)在嚴重的內臟器官病變之前，主要見于女性患者，一些患者在平均4.8年里會出現(xiàn)白塞病的其他癥狀。另有一項研究表明，有靜脈血栓的患者EN的發(fā)病率會有所升高［13］。

4 激素水平和內分泌

EN發(fā)生的男女比例約1∶5～1∶6。另有文獻報道，部分女性妊娠時發(fā)生EN，提示雌性激素可能在EN的發(fā)病中起一定作用。妊娠時免疫狀態(tài)改變，可能為EN的發(fā)生提供一個更好的體內環(huán)境。目前尚無直接證據(jù)證明，EN與妊娠的相關性，具體機制尚不明確。免疫復合物可能起一定的作用，也許EN的發(fā)生是雌孕激素高敏感性的一種表現(xiàn)［14］，但并不排除妊娠可直接引發(fā)EN。在一項對413例妊娠婦女皮膚病的臨床研究中，有10例孕婦被診斷EN，年齡在22～38歲，研究發(fā)現(xiàn)，懷孕婦女發(fā)生EN的發(fā)病時間集中在18孕周，病程平均17 d，10例患者中有6例由感染觸發(fā)。所有患有EN的孕婦生出的嬰兒均健康。

5 惡性腫瘤

惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤（霍奇金及非霍奇金淋巴瘤）、甲狀旁腺癌等均可能成為致病因素，其中淋巴瘤較為常見。EN可以發(fā)生在腫瘤發(fā)生前的幾個月甚至幾年，但是癌癥患者很難明確EN的最終原因。缺少其他可能致EN的原因，抗癌治療時皮損消退，這些提示EN與腫瘤的相關性［15-17］。形態(tài)學、組織類型及皮損的分布與其他EN無異。對常規(guī)治療效果差。

6 其他

除以上發(fā)病因素外，還有一些不常見的病例，其中有文獻報道，惡性貧血［18］、肉芽腫性乳腺炎［19］、乙型肝炎病毒及疫苗接種［20］等與EN的發(fā)病相關。一些病例可見到雙重感染，如鏈球菌合并支原體感染、鏈球菌合并結核桿菌感染，這一特點為兒童所特有［21］。

7 結語

EN的病因多種多樣，目前的研究多基于臨床病例分析，無直接證據(jù)提示發(fā)病因素與疾病之間的相關性。為了更有效地診斷并有針對性地治療EN，對于病因學有必要進一步研究。

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Etiology of erythema nodosum

Liu Bai,Jiang Yiqun.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Erythema nodosum,a kind of panniculitis,occurs most frequently on both shins,and is mainly characterized by erythema and painful subcutaneous nodules.It is common in young women.Histologically,it manifests as septal panniculitis complicated by infiltration of various inflammatory cells.The definite pathogenesis remains unclear,and it is currently considered to be caused by delayed hypersensitivity reaction.Some scholars deem that it is caused by neutrophilic panniculitis due to immune complex deposition in small veins in septa between fat lobules.The etiology of erythema nodosum is very complex,and may be associated with infections,systemic diseases,drugs,hormone levels,malignant tumors,etc.Moreover,differences exist in the etiology of erythema nodosum among different countries and areas.

Erythema nodosum;Bacterial infections;Sulfonamides;Immune system diseases;Endocrine system;Carcinoma

Jiang Yiqun,Email:yiqunjiang@qq.com

2015-02-12）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.009

姜祎群，Email:yiqunjiang@qq.com