炎癥性皮膚病的DNA異常甲基化

龍嘉 許翠 楊佳 李黎明 蔣明軍

炎癥性皮膚病的DNA異常甲基化

龍嘉 許翠 楊佳 李黎明 蔣明軍

DNA甲基化是一種重要的不改變DNA序列，但可影響基因表達(dá)水平并遺傳的表觀遺傳學(xué)事件。隨著DNA甲基化檢測方法的日趨完善，有越來越多的研究表明，DNA異常甲基化與炎癥性皮膚病相關(guān)。有研究證實(shí)或提示，DNA異常甲基化可能與多種炎癥性皮膚疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性硬皮病，其他尚包括雄激素性脫發(fā)、慢性濕疹和天皰瘡等，但研究并不能清楚地解釋異常的甲基化模式如何在疾病中發(fā)揮具體的生物學(xué)作用。隨著研究的深入，可對相關(guān)疾病的研究提供新的思路。

銀屑??；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；皮炎，特應(yīng)性；硬皮病，系統(tǒng)性；DNA甲基化

DNA異常甲基化在包括皮膚病在內(nèi)的多系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用已得到廣泛證實(shí)［1］。針對多種非腫瘤性疾病的研究表明，DNA異常甲基化亦在疾病中發(fā)揮了作用。有證據(jù)表明，阿茲海默患者的海馬內(nèi)有DNA異常甲基化和羥甲基化改變［2］，動(dòng)脈粥樣硬化亦與DNA異常甲基化相關(guān)［3］。

1 表觀遺傳學(xué)與DNA異常甲基化

表觀遺傳學(xué)指一系列不改變DNA序列，但仍然可以影響基因表達(dá)并可遺傳的修飾過程。主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾等，其可建立一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)來控制基因組的功能［4］。

DNA甲基化是指胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5甲基胞嘧啶

（5mc）的過程［5］，5mc 多見于 CpG 島，其與基因印跡、基因再編碼和穩(wěn)定性、細(xì)胞分化、X染色體失活、轉(zhuǎn)位子沉默、RNA拼接、DNA修復(fù)等重要功能相關(guān)，故又稱為“第五堿基”。常見的DNA異常甲基化模式有高甲基化改變、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）家族異常表達(dá)和低甲基化改變。啟動(dòng)子區(qū)高甲基化改變可以通過抑制RNA轉(zhuǎn)移酶Ⅱ的綁定和轉(zhuǎn)錄或者通過招募核小體共抑制因子，從而干擾轉(zhuǎn)錄機(jī)制導(dǎo)致基因表達(dá)沉默［1，6］。DNMT 家族可以催化 DNA 甲基化進(jìn)程，DNMT1維持已建立的甲基化模式（維持甲基化），而DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3A及DNMT3B則與使未甲基化的CpG島產(chǎn)生新的甲基化相關(guān)（從頭甲基化）［5］。低甲基化改變可以導(dǎo)致染色體的穩(wěn)定性降低，激活內(nèi)生的逆轉(zhuǎn)錄病毒因子，使沉默的基因重新表達(dá)［1］。

2 DNA甲基化檢測方法

2.1 DNA甲基化的檢測層面：目前甲基化的檢測主要從3個(gè)層面展開，①基因組甲基化水平分析：能夠明確檢測出目的序列中所有CpG位點(diǎn)的甲基化狀況，但無法對甲基化位點(diǎn)進(jìn)行定位；②候選基因甲基化分析：可以就已給出的目的基因進(jìn)行DNA甲基化位點(diǎn)的定位，但無法對未知的可能存在甲基化改變的基因片段進(jìn)行探索；③全基因組范圍的DNA甲基化模式與甲基化譜：可用于全基因組的DNA甲基化分析及定位,其中DNA甲基化測序可以實(shí)現(xiàn)對未知DNA異常甲基化的探索，因而在前沿的生物科學(xué)及醫(yī)學(xué)研究中廣泛應(yīng)用。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所中心實(shí)驗(yàn)室

2.2 DNA甲基化測序方法：甲基化測序方法可分為兩類［7-8］：第一類是基于亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化的方法；第二類是基于富集的方法。第一類方法可以對單個(gè)堿基進(jìn)行分辨，可獲得精確的目的基因甲基化改變位點(diǎn)，故被認(rèn)為是甲基化檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”；第二類方法基于富集技術(shù)，富集方法的優(yōu)點(diǎn)是在覆蓋全基因組的CpG檢測中成本比第一類方法更低，但是也降低了分辨率。其潛在優(yōu)勢在于4種核苷酸均被保留，這增加了可映射序列的讀出速率，且有利于基因型和表觀型進(jìn)行相對應(yīng)的匹配。

3 炎癥性皮膚病中的DNA異常甲基化

3.1 銀屑病:特征是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的增殖及異常的分化，這一病理過程的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與銀屑病患者T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、炎癥性細(xì)胞因子有關(guān)［9］。越來越多的研究表明，包括DNA異常甲基化在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)修飾在該病中起到了一定作用。

研究表明，銀屑病患者的CD4+T細(xì)胞的某些基因（如 PPAPDC3、TP73、FANK1、CATSPERS2等）的啟動(dòng)子甲基化水平均高于正常對照［10］。30%銀屑病患者中，p16INK4a基因（一種抗細(xì)胞凋亡基因）啟動(dòng)子高甲基化，這類患者的疾病活性［銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）］比無p16INK4a異常甲基化的患者增高，且前者mRNA表達(dá)顯著低于后者［11］。與p16INK4a基因發(fā)揮協(xié)同作用的p14ARF基因，同樣發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中有高甲基化改變［12］。此外，在尋常性銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）2基因和程序性細(xì)胞死亡分子5（PDCD5）基因高甲基化，而mRNA表達(dá)顯著降低，TIMP2基因和PDCD5基因甲基化水平與PASI得分正相關(guān)［13］。銀屑病患者的p15及p21基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化，同時(shí)其骨髓中高增殖潛在集落細(xì)胞較健康對照降低，這種集落形成能力的減低與p16基因啟動(dòng)子的低甲基化相關(guān)［9］。SHP-1基因具有調(diào)控生長及增殖過程的功能，含有2個(gè)啟動(dòng)子區(qū)，在銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞中，第2啟動(dòng)子被發(fā)現(xiàn)有明顯的低甲基化改變［14］。此外還有許多研究表明，銀屑病的發(fā)病機(jī)制與DNA異常甲基化相關(guān)，這些異常甲基化涉及表皮分化、增殖、免疫、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、以及干擾素（IFN）γ和腫瘤壞死因子（TNF）α信號(hào)傳導(dǎo)［15］。

3.2 SLE：是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及腎臟、血管、關(guān)節(jié)、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)，其90%的患者為女性。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，已有一些研究表明與DNA異常甲基化相關(guān)。有證據(jù)表明，SLE患者的淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出全基因組的低甲基化和局部特殊基因的高甲基化。如有文獻(xiàn)證實(shí)，在動(dòng)物模型及狼瘡T細(xì)胞中有相同的去甲基作用發(fā)生。在DNA、mRNA、蛋白質(zhì)及功能4個(gè)水平中，至 少 有 4 種 基 因 （ITGAL、TNFSF7、CD40LG 和PRF1）作用于T細(xì)胞自身反應(yīng)、B細(xì)胞過度激活及巨噬細(xì)胞殺傷活動(dòng)。DNA低甲基化T細(xì)胞在動(dòng)物模型上可致狼瘡樣疾病發(fā)生。在特發(fā)性狼瘡及肼苯噠嗪導(dǎo)致的狼瘡中，DNA低甲基化不能使有絲分裂期的DNMT1上調(diào)。由于細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路信號(hào)缺失，敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶δ和蛋白激酶Cδ基因的小鼠發(fā)生狼瘡，提示T細(xì)胞DNA甲基化缺陷可能是有遺傳缺陷個(gè)體罹患狼瘡的機(jī)制之一［16-17］。

Jeffries等［18］通過高通量甲基化陣列對SLE患者T細(xì)胞的甲基化狀況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有236個(gè)低甲基化位點(diǎn)和105個(gè)高甲基化位點(diǎn)。低甲基化基因包括 ADAMTS1、ALX4、CD9、ESRRA、FGF8、HOXA13、HOXD11、MMP9、MSX1、PDGFRA 和 SOX5 等，均涉及結(jié)締組織的發(fā)育，而高甲基化基因均涉及葉酸合成。Guo等［19］的研究同樣提示，在SLE患者的CD4+T細(xì)胞中有異常的DNA甲基化及組蛋白修飾。在CD4+T細(xì)胞中，高表達(dá)的蛋白磷酸酶2通過影響MEK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路使DNMT1的表達(dá)下調(diào)，繼而減少CD70啟動(dòng)子去甲基化，并導(dǎo)致CD70過度表達(dá)；GADD45α基因和高遷移率族蛋白B1結(jié)合，導(dǎo)致CD11a和CD70啟動(dòng)子的甲基化減少；RFX1通過募集 SUV39H1，DNMT1和組蛋白去乙?；?到啟動(dòng)子來影響CD11a和CD70的表達(dá)；CREMα募集組蛋白去乙?；?和DNMT 3A至白細(xì)胞介素（IL）2啟動(dòng)子區(qū)，以抑制其表達(dá)。

值得注意的是，在 2015 年 Coit等［20］對 SLE 患者中性粒細(xì)胞的全基因組甲基化分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞和同源的低密度粒細(xì)胞內(nèi)的IFN信號(hào)基因均表現(xiàn)為去甲基化作用持續(xù)增強(qiáng)，而細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)基因RAC1在同源低密度粒細(xì)胞至少有1個(gè)CpG島低甲基化。

這些研究均證明，在SLE患者體內(nèi)存在DNA異常甲基化的改變，進(jìn)一步的表觀遺傳學(xué)研究將為其致病機(jī)制的探索、臨床治療方法的進(jìn)步提供幫助。

3.3 特應(yīng)性皮炎：病理特征是T細(xì)胞浸潤以及嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)物聚集［16］。研究提示，高水平IgE特應(yīng)性皮炎患者的外周血中，單核細(xì)胞的DNMT1轉(zhuǎn)錄顯著降低，T細(xì)胞的DNA低甲基化導(dǎo)致IL-4產(chǎn)生增加，從而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE。甲基化敏感的免疫相關(guān)基因發(fā)生低甲基化改變，增強(qiáng)了表皮的免疫反應(yīng)，激活了與T/B細(xì)胞相互作用及炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，可以引起持續(xù)的自體免疫反應(yīng)［17］。對特應(yīng)性皮炎患者的單核細(xì)胞的基因組DNA甲基化水平的研究表明，其單核細(xì)胞表現(xiàn)為基因組水平低甲基化。

FCER1G基因啟動(dòng)子區(qū)也表現(xiàn)出基因座專一的低甲基化，這種低甲基化與FCER1G基因的表達(dá)負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)CER1G基因的特殊調(diào)控因子的低甲基化導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎患者單核細(xì)胞的FcRⅠ過表達(dá)［21］。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）在促進(jìn)T細(xì)胞內(nèi)平衡、過敏反應(yīng)（特別是在哮喘及過敏性皮炎）中起重要作用，研究表明，在急性或慢性特應(yīng)性皮炎患者的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中有TSLP高表達(dá)，其特殊調(diào)控區(qū)域發(fā)生的DNA去甲基化作用可能是導(dǎo)致胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素在特應(yīng)性皮炎患者皮損中高表達(dá)的原因［16］。

近期也有不同的研究指出，在特應(yīng)性皮炎患者的全血、T細(xì)胞、B細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)明顯的表觀遺傳學(xué)差異，僅皮損處有DNA甲基化差異，這些DNA異常甲基化可改變表皮分化及自身免疫應(yīng)答相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平［22］。

3.4 系統(tǒng)性硬皮?。好庖弋惓?dǎo)致了皮膚及內(nèi)臟器官過量的膠原蛋白沉積、纖維化及小血管受損。纖維化是系統(tǒng)性硬皮病的主要組織病理學(xué)改變，有研究表明，這樣的纖維化改變與組蛋白修飾及DNA異常甲基化相關(guān)。在系統(tǒng)性硬皮病的成纖維細(xì)胞中，抗纖維化基因FLI1的啟動(dòng)子高甲基化，可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄受到抑制。此外，使用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑可減少硬皮病的成纖維細(xì)胞釋放膠原蛋白、增加FLI1 的轉(zhuǎn)錄［23］。

3.5 其他:此外，尚有多種炎癥性皮膚病可能與DNA異常甲基化相關(guān)。如針對雄激素脫發(fā)患者的研究發(fā)現(xiàn)，較枕部而言，頂部毛囊雄激素受體基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平明顯升高，但該研究并未證明雄激素受體基因甲基化水平升高與雄激素受體表達(dá)的水平正相關(guān)［24］。慢性濕疹皮損中的分化抑制劑4啟動(dòng)子的甲基化水平明顯升高［25］，并且絲聚蛋白基因發(fā)生DNA異常甲基化可形成功能缺失的絲聚蛋白變體，導(dǎo)致罹患濕疹的風(fēng)險(xiǎn)增加［26］。天皰瘡患者外周血中單核粒細(xì)胞的DNA甲基化水平DNMT1表達(dá)水平明顯增高，甲基化核苷酸結(jié)合域蛋白3表達(dá)受到抑制，天皰瘡患者的皮損中的5mc明顯增加，這些表觀遺傳學(xué)改變都可能是導(dǎo)致天皰瘡的病態(tài)免疫反應(yīng)的原因［27］。

4 結(jié)語

由于DNA甲基化位點(diǎn)數(shù)量巨大，調(diào)節(jié)通路及機(jī)制復(fù)雜，甲基化位點(diǎn)改變后基因表達(dá)差異復(fù)雜，目前對于DNA異常甲基化研究仍面臨巨大挑戰(zhàn)。但是隨著研究的深入，尤其是全基因組測序方法的進(jìn)步，對DNA異常甲基化的研究正不斷進(jìn)展。

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Aberrant DNA methylation in inflammatory skin diseases

Long Jia,Xu Cui,Yang Jia,Li Liming,Jiang Mingjun.Central Laboratory,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

DNA methylation is an important epigenetic event leading to heritable changes in gene expression without alterations in DNA sequence.With the development of techniques for detection of DNA methylation,more and more studies have indicated that aberrant DNA methylation is associated with various nonmalignant tumors.In addition,it has been demonstrated or implied that aberrant DNA methylation is closely related tothe pathogenesis of manyinflammatory skin diseases,such aspsoriasis,systemiclupus erythematosus,atopic dermatitis,systemic scleroderma,androgenetic alopecia,chronic eczema,pemphigus,etc.However,it is unclear how aberrant DNA methylation patterns play their biological roles in these diseases.Further in-depth studies will provide new clues for investigations into related diseases.

Psoriasis;Lupus erythematosus,systemic;Dermatitis,atopic;Scleroderma,systemic;DNA methylation

Jiang Mingjun,Email:Drmingjunjiang@163.com

2015-03-19）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.005

蔣明軍，Drmingjunjiang@163.com

本文主要縮寫：5mc：5甲基胞嘧啶，DNMT：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，PASI：銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)，TIMP：金屬蛋白酶組織抑制劑，PDCD5：程序性細(xì)胞死亡分子 5，IFN：干擾素，TNF：腫瘤壞死因子IL：白細(xì)胞介素，TSLP：胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素