他巴唑聯合骨化三醇治療Graves′病療效觀察

陳路，陳維均，方璟，趙亞洲，涂軍，鄒成林

（荊州市第二人民醫(yī)院內分泌科，湖北 荊州 434000）

他巴唑聯合骨化三醇治療Graves′病療效觀察

陳路，陳維均，方璟，趙亞洲，涂軍，鄒成林

（荊州市第二人民醫(yī)院內分泌科，湖北 荊州 434000）

目的 觀察他巴唑聯合骨化三醇治療Graves′病的臨床療效及安全性。方法采用隨機數表法將我院新發(fā)Graves′病70例隨機分為聯合組和對照組各35例，對照組采用他巴唑30 mg/d治療，聯合組在此基礎上給予骨化三醇0.5 μg/d治療。比較兩組患者治療的效果及甲亢相關激素恢復至正常所需時間。結果治療后，聯合組患者的畏熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力各項臨床癥狀積分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；聯合組治療總有效率為97.14%，明顯高于對照組的77.14%，差異有統計學意義(P＜0.05)；聯合組患者的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、血清游離甲狀腺素(FT4)恢復至正常水平的時間為(8.3±1.2)周，顯著短于對照組的(9.8±1.5)周，差異有顯著統計學意義(P＜0.01)；兩組不良反應發(fā)生率相當，差異無統計學意義(P＞0.05)。結論他巴唑聯合骨化三醇治療Graves′病的臨床療效更好，治療時間更短，同時不會增加不良反應發(fā)生率。

他巴唑；骨化三醇；Graves′??；臨床療效

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.039

Graves′病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種自身免疫性疾病，患者除甲狀腺病變外，往往存在其他多種系統綜合征，如眼征、皮損、高代謝癥候群等[1]。Graves′病患者臨床表現有神經系統癥狀(包括易激、精神過敏、失眠、焦慮等)、高代謝綜合征(包括畏熱、多汗、心悸、乏力等)、甲狀腺腫等，一旦發(fā)病嚴重影響患者正常生活[2]。目前Graves′病治療方法主要以藥物介入為主，常用藥物有他巴唑、骨化三醇等，但臨床治療中單獨用藥往往效果不佳。為探索更好的治療方案，本文采用聯合用藥，觀察他巴唑聯合骨化三醇治療Graves′病的療效及其安全性，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2014年7月在我院門診就診的新發(fā)Graves′病70例。納入標準：所有患者均符合Graves′病的診斷標準；患者均經過甲狀腺功能檢測、甲狀腺B超檢查、免疫生化學檢查確診；患者年齡＞18歲。排除標準：合并嚴重的肝腎功能障礙、合并造血系統疾病、妊娠期或哺乳期婦女、對本次治療藥物過敏的患者、無法隨診的患者。治療前告知患者并取得其知情同意，本研究方案獲得本院醫(yī)學倫理委員會的批準。采用隨機數表法將70例患者隨機分為聯合組和對照組各35例，聯合組中男性11例，女性24例；年齡28～74歲，平均(48.4±10.4)歲；病程(7.2± 3.1)個月；甲狀腺腫大分級：Ⅰ°13例、Ⅱ°15例、Ⅲ°7例。對照組中男性13例，女性22例；年齡22～72歲，平均(47.1±9.5)歲；病程(7.6±3.3)個月；甲狀腺腫大分級：Ⅰ°10例、Ⅱ°19例、Ⅲ°6例。兩組患者的年齡、性別等上述基礎資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予口服30 mg他巴唑(北京市燕京藥業(yè)有限公司，國藥準字H11020440)治療，1次/d，7 d為一個療程；聯合組患者在此基礎上給予骨化三醇治療，患者口服0.5 μg骨化三醇(德國R.P. Scherer GmbH&Co.KG，國藥準字J20100056)，1次/d，7 d為一個療程。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療前與治療8周后的血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平、臨床癥狀改善情況、療效以及不良反應。

1.4 檢測方法 治療后2、4、8周采用化學發(fā)光免疫分析法檢測兩組患者的FT3、FT4、TSH水平，檢測試劑盒由上海生物制品研究所提供，檢測操作嚴格按試劑說明書進行。FT3正常值為3.67～10.43 pmol/L，FT4正常值為7.5～21.1 pmol/L。

1.5 療效評價方法 患者每2～4周進行一次隨訪，在隨訪過程中，醫(yī)生可以根據患者的情況調整他巴唑的用量，但是聯合組的骨化三醇的劑量是不變的，直到病情完全緩解，即血清FT3、FT4、TSH完全正常，并記錄時間。

1.5.1 評價標準 采用分級積分，無任何癥狀(0分，0級)；輕度癥狀(如：怕熱，易出汗，易疲勞等)評為1分(I級)；中度癥狀(怕熱，活動后汗出不止，煩躁易怒體重減輕；不能勝任重工作等)評為2分(2級)；重度癥狀(面部烘熱，汗出不止；煩躁易怒，能勝任輕工作等)評為3分(3級)。

1.5.2 療效評價[3]顯效：經過治療，患者的臨床癥狀完全消失或者癥狀評級降低超過2個等級；有效：經過治療患者的臨床癥狀顯著的減輕或者癥狀評級降低超過1個；無效：經過治療，患者的臨床癥狀無好轉或者更加嚴重。

1.6 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析。癥狀積分采用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用Students t檢驗，治療前后組內比較采用單樣本配對t檢驗，總有效率組間比較采用χ2檢驗，等級計數資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的臨床癥狀積分比較 治療后兩組患者的畏熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力臨床癥狀積分較治療前均明顯下降(P＜0.05)；治療后聯合組的臨床癥狀積分較對照組均明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床癥狀積分比較(分，±s)

表1 兩組患者的臨床癥狀積分比較(分，±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別 時間 畏熱多汗 煩躁易怒 心悸心慌 消瘦乏力聯合組(n=35)對照組(n=35)治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值1.89±0.62 0.60±0.29a11.15＜0.001 1.90±0.65 1.07±0.33 6.736＜0.001 1.67±0.28 0.71±0.18a17.062＜0.001 1.65±0.29 1.03±0.24 9.744＜0.001 1.63±0.24 0.64±0.16a20.305＜0.001 1.57±0.23 1.14±0.21 8.168＜0.001 1.58±0.32 0.74±0.15a14.062＜0.001 1.61±0.27 0.98±0.14 12.255＜0.001

2.2 兩組患者治療后第8周的臨床療效評價 聯合組的療效分布明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)；聯合組的總有效率為97.14%，明顯高于對照組的77.14%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者甲亢相關激素完全恢復正常的時間比較 聯合組患者FT3、FT4、TSH恢復正常水平的時間均為(8.3±1.2)周，對照組為(9.8±1.5)周，聯合組的恢復時間明顯短于對照組，差異有統計學意義(t= 4.619，P＜0.05)。

2.4 不良反應 聯合組出現白細胞降低2例，中性粒細胞水平降低3例，肝功能異常3例，對照組出現白細胞降低3例，中性粒細胞水平降低4例，肝功能異常4例，兩組患者的臨床不良反應發(fā)生率分別為22.86%、31.43%，差異無統計學意義(χ2=0.650，P=0.420)。

3 討 論

Graves′病的發(fā)病機制尚未明確，但綜合臨床研究分析可能為[4]：(1)遺傳因素，家族內可見先后發(fā)病案例，且發(fā)病家庭成員多為女性，患者親屬伴有明顯的甲狀腺自身抗體，但其具體檢出率因人種不同而存在一定差異；(2)免疫系統異常，患者體內的T淋巴細胞對甲狀腺中的相關抗原出現致敏反應，并刺激B淋巴細胞，合成對應抗原，最終導致患者發(fā)病；(3)精神創(chuàng)傷，系各種因素誘發(fā)的精神高度興奮或過度抑郁，均可能導致患者甲狀腺激素異常分泌，而異常分泌的甲狀腺激素可導致患者腎上腺皮質激素高表達，進而改變T淋巴細胞功能，增強患者的自身免疫反應；(4)其他因素，包括細菌及病毒性感染、碘及其他微量元素攝入以及吸煙等。目前，Graves′病治療方法有抗甲狀腺藥物治療、手術治療、放射性碘治療等，其中抗甲狀腺藥物治療應用最為廣泛，其常用藥物有他巴唑、丙硫氧嘧啶等。

他巴唑是治療各種甲狀腺功能亢進癥的常用藥，可快速被腸胃吸收，并抑制甲狀腺內過氧化物酶，進而阻斷甲狀腺內酪氨酸的偶聯及碘化物的氧化[5]。阻斷三碘甲狀腺原氨酸(T3)及甲狀腺素(T4)的合成，并可抑制外周組織內T4向T3的轉變，改善患者甲狀腺功能亢進癥狀。他巴唑還具有一定免疫抑制效用，其可抑制B淋巴細胞抗體的生成，并降低血循環(huán)內甲狀腺刺激性抗體的表達水平，逐步改善抑制性T細胞功能，緩解患者免疫紊亂情況[6]。該藥物伴有一定副作用，如患者白細胞計數可能一定程度降低，或合并肝功能損傷等。部分患者還可能出現甲亢危象[7]。骨化三醇則是人體維生素D3的代謝活性產物之一，可通過與抗原呈遞細胞(APC)對抗及協同T細胞形成免疫調節(jié)效用[8]。還可抑制單核細胞的樹突狀細胞分化過程，并可下調樹突狀細胞表面刺激分子CD40、CD86的表達，也可誘導調節(jié)性T淋巴細胞增殖，進而改善自身免疫性疾病患者癥狀[9]。骨化三醇還可調控肝細胞生長因子(HGF)的表達，對患者肝細胞進行保護，避免患者肝中毒，恢復損傷的肝細胞[10]。因此，聯合使用骨化三醇可有效增強他巴唑療效，而且可有效降低患者肝功能損傷及甲亢危象等并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者生活質量[11]。

本研究中，聯合組和對照組患者治療過程中均出現一些不良反應，兩組不良反應雖有差距但是差異無統計學意義(P＞0.05)，這結果可能與樣本量較小有關。我們的研究還發(fā)現治療后兩組患者惡熱多汗、煩躁易怒、心悸心慌、消瘦乏力的癥狀積分較治療前均顯著的下降，且聯合組的臨床癥狀積分較對照組均顯著降低，這提示聯合組患者高代謝綜合征及其他癥狀顯著改善，患者免疫紊亂情況得到有效恢復，且優(yōu)于單純他巴唑用藥患者，而且聯合組的恢復時間顯著短于對照組。FT3、FT4是人體循環(huán)血液內甲狀腺激素的活性物質，可直接反應患者甲狀腺功能狀態(tài)，是臨床首選甲亢診斷指標。TSH則是腺垂體分泌的一種具有促甲狀腺生長功能的激素，是下丘腦-垂體-甲狀腺軸的重要內容，臨床常將TSH＜0.1 mu/L作為甲亢判斷標準[12]。

綜上所述，他巴唑聯合骨化三醇可有效改善Graves′病患者臨床癥狀，療效優(yōu)于單純性他巴唑用藥，且不會增加不良反應發(fā)生率。

[1]覃 駿,姚玲玲,李玉玲,等.十一味參芪片預防他巴唑治療Graves病所致白細胞減少的臨床觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2011,20 (6)∶684-685.

[2]于美麗,劉新,安玉紅.血管回聲跟蹤技術評價Graves病患者頸動脈血管彈性的臨床研究[J].中國臨床醫(yī)學影像雜志,2012,23(7)∶498-500.

[3]Daphne R,Pringle ZY,Audrey AL.Thyroid-specific ablation of theCarney complex gene,PRKAR1A,results in hyperthyroidism and follicular thyroid cancer[J].Endocrine-related cancer,2012,19(3)∶435-46.

[4]于濤,徐全寬,薛成磊.中西藥聯合治療2型糖尿病伴甲狀腺功能亢進的療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報,2014,20(1)∶50-52.

[5]Enio F,Alessandra E,da Silva R,et al.Ehrlich tumor as model to study artificial hyperthyroidism influence on breast cancer[J].Pathology,research and practice,2007,203(1)∶39-44.

[6]曾昭輝,覃偉武,李秀瓊,等.Graves病患者早期攝131Ⅰ率的相關研究[J].山東醫(yī)藥,2012,52(35)∶81-82.

[7]趙勁,陳曉玲,張俊峰,等.鹽酸司維拉姆對骨化三醇沖擊治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者血磷的影響[J].海南醫(yī)學,2012, 23(18)∶37-38.

[8]趙義剛,勾正興.131I治療560例Graves甲亢回顧性分析[J].海南醫(yī)學,2011,22(5)∶125-127.

[9]李春燕,李素梅,方星星,等.Graves病甲狀腺功能亢進癥131I治療前后TGAb、TPOAb水平變化及與早發(fā)甲狀腺功能減退癥的關系[J].安徽醫(yī)科大學學報,2012,47(10)∶1212-1214.

[10]趙小艷,陳再君,羅茂香,等.131I治療巨大甲狀腺腫性Graves病104例臨床分析[J].海南醫(yī)學,2013,24(4)∶493-494.

[11]董延武,顏兵,史育紅.Graves病伴發(fā)甲狀腺毒癥性心臟病128例臨床分析[J].四川醫(yī)學,2011,32(12)∶1928-1930.

[12]趙澤飛,趙詠桔,顧明君,等.靈芝多糖在Graves病小鼠模型中對甲亢及甲亢肝臟功能損傷的影響[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版), 2013,33(5)∶607-610.

R581.3

B

1003—6350（2016）03—0455—03

2015-08-04)

湖北省自然科學基金(編號：2014CDB07804)

陳 路。E-mail:chenlu197903@163.com