皮膚疣狀黃瘤研究進(jìn)展

張莉 劉彤云

·綜述·

皮膚疣狀黃瘤研究進(jìn)展

張莉 劉彤云

疣狀黃瘤是一種少見的疣狀或菜花狀生長(zhǎng)的良性增生性疾病，好發(fā)于口腔，少數(shù)可發(fā)生于口腔以外的皮膚，皮損可單發(fā)或多發(fā)，生長(zhǎng)緩慢，且患者常無自覺癥狀。組織病理為其重要的確診依據(jù)，特點(diǎn)為真皮乳頭大量泡沫細(xì)胞。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要與刺激、創(chuàng)傷、炎癥、淋巴水腫及遺傳等相關(guān)，本病可單獨(dú)發(fā)病，也可合并其他疾病，如盤狀紅斑狼瘡、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、動(dòng)靜脈血管瘤、淋巴水腫、移植物抗宿主反應(yīng)、先天性偏側(cè)發(fā)育不良伴魚鱗病樣紅皮病及肢體缺陷綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥、毛細(xì)血管滲漏綜合征等。

皮膚；黃瘤??；感染；遺傳；免疫；病理學(xué)

疣狀黃瘤（verruciform xanthoma，VX）是一種少見的良性增生性疾病，1971年由Shafer在口腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)并首次命名，Santa Cruz首次報(bào)道口腔以外的外陰VX，Barr報(bào)道了第1例口腔和生殖區(qū)以外的腹股溝VX［1］。男女發(fā)病約為 1.7∶1 ～ 1∶1，本病表現(xiàn)多樣，可呈乳頭狀、菜花狀、息肉狀或斑塊狀，顏色為紅色、淡紅色、正常膚色或淡黃色，該病80%發(fā)生口腔黏膜，20%發(fā)生于口腔黏膜以外的皮膚［2］。本病多為單發(fā)，也可合并其他疾病。通過檢索Pubmed、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，總結(jié)發(fā)生于皮膚的疣狀黃瘤128例。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

迄今為止，VX的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確。128例患者中，明確提及誘因或合并癥患者68例，約占52%。本病發(fā)病與以下因素有關(guān)。

作者單位：650032昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

1.1 刺激、創(chuàng)傷與慢性炎癥:在128例中，1例尋常性銀屑病男性患者在接受光化學(xué)治療后陰囊出現(xiàn)VX，1例鼻部因慢性光損傷導(dǎo)致鼻部繼發(fā)VX，2例患者因局部行冷凍治療后出現(xiàn)VX［1］。個(gè)別VX繼發(fā)于包皮環(huán)切術(shù)后［3］、放射性皮炎、乳房外 Paget?。?］、外傷后潰瘍、外陰濕疹［5］、乳腺炎［6］、壞死性筋膜炎皮膚移植術(shù)后等，可能是因?yàn)槟承┐碳ひ蛩鼗騽?chuàng)傷破壞角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生或壞死，角質(zhì)形成細(xì)胞的脂膜被破壞，被真皮層內(nèi)的吞噬細(xì)胞吞噬，從而形成泡沫樣細(xì)胞［7］。角質(zhì)形成細(xì)胞變性壞死后釋放趨化因子，吸引中性粒細(xì)胞移行到病灶部位，刺激表皮增生，促進(jìn)VX的形成［8］。

1.2 感染因素：因VX外觀與尖銳濕疣極其相似，推測(cè)該病可能與人乳頭瘤狀病毒（HPV）感染相關(guān)，雖有少量文獻(xiàn)報(bào)道在病變的上皮中發(fā)現(xiàn)了HPV感染，但很少有文獻(xiàn)證實(shí)HPV的致病作用［9］。Cumberland等［7］認(rèn)為，個(gè)別文獻(xiàn)提到VX病變處發(fā)現(xiàn)HPV，可能只是巧合而非致病感染。但Khaskhely等［10］于67歲男患者右陰囊疣狀黃瘤中，通過電鏡發(fā)現(xiàn)了病毒樣顆粒，并證實(shí)為HPV-6型DNA。有人認(rèn)為，在皮損中沒有發(fā)現(xiàn)HPV可能是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)方法選擇不當(dāng)或存在新的不可檢測(cè)的HPV類型［11］。Maldonado-Cid等［12］報(bào)道1例口腔VX，首次發(fā)現(xiàn)了人類皰疹病毒4型感染。

1.3 遺傳因素：VX與先天性偏側(cè)發(fā)育不良伴魚鱗病樣紅皮病及肢體缺陷綜合征（CHILD綜合征）以及營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）相關(guān)［13-14］。CHILD綜合征中，VX和單獨(dú)的VX發(fā)病機(jī)制不同，CHILD綜合征是由于編碼膽固醇合成所需3β-羥化類固醇脫氫酶的NHDSL基因突變所致［13］。CHILD綜合征中的VX可能與層狀顆粒和系統(tǒng)性脂質(zhì)代謝異常相關(guān)，而單獨(dú)VX的發(fā)病可能與局部刺激和反復(fù)創(chuàng)傷造成的局部表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的退化和局部脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)［15］。CHILD綜合征及RDEB屬于遺傳性疾病，其潛在的遺傳因素促進(jìn)了VX形成，也有人認(rèn)為，VX是CHILD綜合征的一種特殊表現(xiàn)［7］，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，青少年（0～19歲）發(fā)病者多合并有CHILD綜合征、RDEB等遺傳性疾病。CHILD綜合征患者往往在病變側(cè)出現(xiàn)VX，對(duì)側(cè)正常皮膚未見VX皮損，而RDEB患者合并的VX常繼發(fā)于反復(fù)水皰或瘢痕增生。

1.4 免疫因素：發(fā)現(xiàn)淋巴水腫引起的皮膚疣狀黃瘤5例，其中1例疣狀黃瘤合并遺傳性淋巴水腫［16］。Lu等［17］認(rèn)為，局部淋巴水腫是VX的致病因素，是所有發(fā)病機(jī)制的樞紐。局部淋巴水腫使局部皮膚免疫力降低，可能會(huì)增加HPV的感染機(jī)會(huì)，引起HPV的增長(zhǎng)，推動(dòng) VX 形成［11］。但 Helm 等［18］通過對(duì) 2 例的分析，認(rèn)為局部淋巴水腫雖然在VX的形成起到重要作用，但并不是所有VX病例共有的特征，VX的改變很有可能是表皮損傷和炎癥過程的綜合表現(xiàn)。

因移植物抗宿主反應(yīng)、獲得性免疫缺陷病毒感染或因系統(tǒng)性疾病引起全身免疫低下而繼發(fā)疣狀黃瘤患者 9 例［1］。另外，局部盤狀紅斑狼瘡［19］、外陰扁平苔蘚及硬化萎縮性苔蘚［4］引起的皮膚疣狀黃瘤11例，可能與局部皮膚免疫異常相關(guān)。

1.5 其他：Fujimoto等［20］報(bào)道 2例陰囊部位 VX，認(rèn)為半乳糖凝集素7的過度表達(dá)，使表皮細(xì)胞凋亡，三羥基三甲基輔酶A合成酶使表皮細(xì)胞脂質(zhì)失禁可能是VX泡沫細(xì)胞形成的原因。

2 臨床表現(xiàn)

128例口腔黏膜以外的皮膚VX患者中，男70例（55%），女58例（44%），男女比例約為1.2∶1。發(fā)病年齡為≥60歲，約占35%。皮損好發(fā)部位主要集中于會(huì)陰部77例（60%），其中肛門2例，會(huì)陰以外皮膚46例（36%），會(huì)陰及其以外皮膚混合性5例（4%，包括口腔-生殖區(qū)-皮膚泛發(fā)性2例）［21-22］。

皮損多為單發(fā)丘疹，可表現(xiàn)為疣狀、顆粒狀、卵石狀、菜花狀或乳頭狀，亦可為疣狀斑塊或腫塊［21］。可呈粉紅色、淡黃色或灰白色，大小不一。皮損最小0.2 cm疣狀丘疹，最大20 cm疣狀斑塊或腫塊。皮損常呈緩慢生長(zhǎng)，且逐漸增大趨勢(shì)。在某些病例中，VX可模擬鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)［15］。某些合并CHILD綜合征、RDEB、移植物抗宿主反應(yīng)以及免疫抑制患者皮疹范圍分布較廣?；颊咭话銦o自覺癥狀，病程2周至20余年。

皮膚VX常單獨(dú)存在，也可繼發(fā)于其他疾病，如盤狀紅斑狼瘡、RDEB、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、表皮痣、光損傷、動(dòng)靜脈血管瘤、淋巴水腫、移植物抗宿主反應(yīng)、CHILD綜合征以及毛細(xì)血管滲漏綜合征等。會(huì)陰部皮膚VX主要與硬化萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、包莖有關(guān)，中老年女性外陰部VX多數(shù)由硬化性萎縮性苔蘚引起，而會(huì)陰區(qū)以外皮膚的VX一般在CHILD綜合征、RDEB以及免疫低下患者中多見。少數(shù)患者有血脂異常，其他基本正常。

3 組織病理

本病呈外生性生長(zhǎng)，最重要的組織學(xué)特點(diǎn)是真皮乳頭可見大量的泡沫狀組織細(xì)胞。表皮顯著增生，角化過度和角化不全，在角化不全的角質(zhì)層內(nèi)可見中性粒細(xì)胞、嗜中性碎片和細(xì)菌菌落。有些生殖器的VX在病理上與生殖器汗孔角化癥有類似的角化不全柱和雞眼樣板結(jié)構(gòu)［19］。棘層肥厚，但無非典型增生，表皮突向真皮延伸。延伸的表皮突常伴有角質(zhì)形成細(xì)胞壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。真皮血管增生擴(kuò)張，網(wǎng)狀層可有中等密度的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。而Lomas-García 等［6］報(bào)道的乳房部位的疣狀黃瘤呈囊狀增生，作者認(rèn)為，該模式是因乳房?jī)?nèi)部有大量乳導(dǎo)管，而不是VX本身的表現(xiàn)。有些陰囊部位的疣狀黃瘤組織病理有類似表皮松解性棘皮瘤的表現(xiàn)，即表皮松解性角化過度和表皮顆粒變性［20］。

PAS染色示真皮乳頭泡沫細(xì)胞胞質(zhì)有輕度陽性顆粒［23］。蘇丹黑B染色：真皮乳頭空泡細(xì)胞內(nèi)富含脂質(zhì)［19］，且表皮基底層內(nèi)及表皮內(nèi)的中性粒細(xì)胞中可見陽性顆粒。猩紅R染色示，真表皮交界的間充質(zhì)內(nèi)有豐富的橘紅色脂質(zhì)陽性顆粒。在統(tǒng)計(jì)的病例中，多數(shù)免疫組化示，真皮乳頭病變中的泡沫細(xì)胞可表達(dá)CD68，部分病例中，胞質(zhì)中脂質(zhì)較少的泡沫細(xì)胞可有FⅧa表達(dá)，真皮泡沫細(xì)胞和疣狀表皮細(xì)胞中脂肪組織分化相關(guān)蛋白抗體、半乳糖凝集素7、細(xì)胞角蛋白 AE1/AE3、HMGCS1 均陽性［20］。乳房部位 VX中上皮細(xì)胞胞質(zhì)p16陽性可能因?yàn)槭侨閷?dǎo)管的正常表達(dá)，而不是HPV感染引起的［6］。電鏡檢查示，真皮內(nèi)的泡沫樣細(xì)胞為吞噬脂滴的吞噬細(xì)胞，并可以在表皮見到變性的上皮細(xì)胞，真皮組織細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)示，細(xì)胞中有豐富脂質(zhì)小滴、溶酶體及髓磷脂體。

4 診斷與鑒別診斷

VX根據(jù)好發(fā)部位、皮疹特征以及病理學(xué)表現(xiàn)可以確診。但其外觀上與尖銳濕疣、扁平濕疣、尋常疣類似，組織病理學(xué)與黃瘤相近，部分還可與疣狀癌、鱗狀細(xì)胞癌混淆。以上誤診疾病中，除了黃瘤，其他疾病組織病理中無泡沫樣組織細(xì)胞。而黃瘤的泡沫細(xì)胞主要位于真皮的中層，并與血脂代謝相關(guān)。Ohnishi等［24］認(rèn)為，VX的確診并不一定需要組織病理，可以通過皮膚鏡來診斷，VX在皮膚鏡下可見黃色的突起和碎片，并且認(rèn)為這些黃色的突起就相當(dāng)于組織病理中的脂質(zhì)泡沫細(xì)胞。

5 治療與預(yù)后

關(guān)于VX的治療，傳統(tǒng)的治療方法有冷凍治療、局部藥物去除、手術(shù)切除、電灼或激光治療。Joo等［25］用剔除組織與CO2激光聯(lián)合療法治愈了1例陰囊VX，剔除淺表病變組織，再用CO2激光去掉真皮深部組織。因VX可能與皮膚創(chuàng)傷及慢性炎癥有關(guān)，有些學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)該避免進(jìn)行不必要的激進(jìn)性手術(shù)以免刺激 VX［7］。Guo 等［26］報(bào)道了 1 例局部外用5%咪喹莫特乳膏治療VX，取得了較好的療效，患者用藥4周后皮損明顯縮小，4個(gè)月后基本消退，停藥9個(gè)月后無明顯不良反應(yīng)，組織病理顯示泡沫細(xì)胞基本消失。

一般疣狀黃瘤的預(yù)后較好，術(shù)后復(fù)發(fā)者極少，但也有少數(shù)患者皮損發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌［27-28］，應(yīng)予以警惕。

6 結(jié)語

VX是一種良性增生性的少見疾病，口腔以外皮膚部位尤為少見，臨床為疣狀、菜花狀、顆粒狀、卵石狀或乳頭狀丘疹或斑塊，單發(fā)或多發(fā)，皮疹可逐漸增大，患者常無自覺癥狀，該病可單獨(dú)發(fā)生，也可合并其他疾病，真皮乳頭層大量泡沫細(xì)胞為組織病理的診斷依據(jù)。VX的發(fā)病可能與刺激、炎癥、創(chuàng)傷、感染、免疫及遺傳等有關(guān)，但泡沫細(xì)胞的形成以及其發(fā)病機(jī)制尚未明確。

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Cutaneous verruciform xanthoma

Zhang Li,Liu Tongyun.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China

Verruciform xanthoma is an uncommon verruciform or cauliflower-like benign hyperplastic disease that occurs most frequently in the oral cavity and sometimes outside it.The lesions of verruciform xanthomacan be solitary or multiple,and grow slowly with no subjective symptoms.Histopathological manifestations are important evidence for final diagnosis,and are characterized by the presence of a large number of foam cells in the dermal papilla.The pathogenesis of verruciform xanthoma is still unclear,and is mainly associated with stimulation,trauma,inflammation,lymphedema,heredity,and so on.Verruciform xanthoma can occur alone or together with other diseases,such as discoid lupus erythematosus,lichen planus,lichen sclerosus et atrophicus,arteriovenous hemangioma,lymphedema,graft-versus-host disease,congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects,dystrophic epidermolysis bullosa,capillary leak syndrome,etc.

Skin;Xanthomatosis;Infection;Heredity;Immunity;Pathology

Liu Tongyun,Email:tongyun91@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.013

劉彤云，Email:tongyun91@126.com

本文主要縮寫：VX：疣狀黃瘤，HPV：人乳頭瘤狀病毒，CHILD綜合征：先天性偏側(cè)發(fā)育不良伴魚鱗病樣紅皮病及肢體缺陷綜合征，RDEB：營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥

2015-06-25）