高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病

聶秀玲 李明珍 孫麗榮

·高尿酸血癥/痛風(fēng)相關(guān)代謝性疾病專欄·

高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病

聶秀玲 李明珍 孫麗榮

非酒精性脂肪性肝病是由于肝臟中脂肪過度沉積，誘發(fā)炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷的一組疾病。而尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物，在體內(nèi)起到抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能等生理作用。越來越多的證據(jù)表明高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病有關(guān)。不論是橫斷面研究還是前瞻性研究均顯示高尿酸血癥是非酒精性脂肪性肝病的獨立危險因素。高尿酸血癥可成為機體的致炎因子，誘導(dǎo)胰島素抵抗，激發(fā)炎性反應(yīng)信號通路，誘導(dǎo)炎性因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝細(xì)胞中脂肪的積聚和炎性損傷。降尿酸治療可對肝臟起到保護作用，可能成為非酒精性脂肪性肝病的治療手段。

高尿酸血癥；非酒精性脂肪性肝?。谎装Y

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由于肝臟中脂肪過度沉積，誘發(fā)炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷的一組疾病,包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化、甚至肝癌，并排除酒精性、病毒性、藥物性、自身免疫性等肝病。西方國家的一般人群NAFLD患病率高達20%～30%，亞洲為5%～18%。中國一般人群的患病率從5%到24%不等。近年來，由于生活方式的改變，NAFLD的患病率亦顯著增加[1]。NAFLD是肝臟相關(guān)疾病致死和致殘的主要病因，顯著增加心血管疾病的風(fēng)險。且與胰島素抵抗、肥胖及其他代謝異常如高甘油三酯血癥密切相關(guān)[2]。

尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物。其不僅與痛風(fēng)的發(fā)生有關(guān)，而且與肥胖、高血壓、糖代謝紊亂、動脈硬化密切相關(guān)[3]。最近研究表明血尿酸與NAFLD的發(fā)生有關(guān)。本文就高尿酸血癥(HUA)與NAFLD的關(guān)系作一綜述。

1 HUA與NAFLD的關(guān)系

1.1 橫斷面研究結(jié)果 2002年意大利學(xué)者首次報道NAFLD患者血尿酸水平高于正常對照者[4]。韓國學(xué)者研究進一步支持NAFLD患者血尿酸升高更為明顯[5]。然而，以后的研究顯示二者關(guān)系不明顯，統(tǒng)計學(xué)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這些不一致結(jié)果可能與樣本量小有關(guān)，需要更多的隊列研究。第一個基于隊列研究的橫斷面研究顯示，血尿酸水平與NAFLD的患病率顯著相關(guān)，而且升高的血尿酸是NAFLD的獨立危險因素。該研究總計入選了8 925名平均年齡43歲的健康體檢者，發(fā)現(xiàn)NAFLD的患病率為11.78%，HUA為14.71%，統(tǒng)計學(xué)分析顯示，HUA患者NAFLD患病率明顯高于血尿酸正常者(24.75%vs. 9.54%)，進一步分析顯示，HUA與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)(OR=1.29, 95%CI: 1.067～1.564,P<0.001)[6]。Xie等[7]對1 440名中國非糖尿病男性的血尿酸水平與NAFLD的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸四分位最高組與最低組相比發(fā)生NAFLD的風(fēng)險高達2.81倍，逐步線性回歸分析顯示，年齡、腰圍、血肌酐、甘油三酯、NAFLD是血尿酸水平的預(yù)測因子。結(jié)果提示，升高的血尿酸與NAFLD顯著相關(guān)，獨立于胰島素抵抗以及其他代謝紊亂，同時在NAFLD患者中，肝臟組織學(xué)損傷標(biāo)志如谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，可能與基因易感性以及尿酸導(dǎo)致的炎性反應(yīng)有關(guān)。Lin等[8]對上海長風(fēng)社區(qū)4 305名年齡大于45歲的中老年人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)NAFLD的患病率高達33.1%，HUA高達17.1%。23.5%的NAFLD患者存在HUA，血尿酸水平明顯高于非NAFLD者。肝臟脂肪含量與血尿酸水平呈正相關(guān)，是HUA的獨立危險因素。肝臟脂肪含量達到10%以上時，與血尿酸水平升高和HUA的患病率相關(guān)。新疆和漢族的研究顯示，血尿酸水平升高患者的NAFLD患病率亦明顯增加[9]。其他民族，尤其是西方國家亦顯示二者之間的關(guān)系。美國一項研究表明，HUA不僅與NAFLD相關(guān)(OR=1.43,95%CI：1.16～1.76，P<0.001),而且與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。美國另一項基于人群的研究亦顯示，HUA可能與肝酶的升高有關(guān)(OR=1.8， 95%CI：1.1～2.7)[10]。日本研究顯示尿酸水平是NAFLD的預(yù)測因素，還發(fā)現(xiàn)血尿酸與NAFLD組織學(xué)損傷有關(guān)，HUA患者存在明顯的肝臟氣球變性(OR=1.678, 95%CI：1.041～2.702，P=0.033)[11]。NAFLD患者中血尿酸水平更高，疾病更嚴(yán)重，肝臟纖維化指數(shù)更高，肝小葉炎性反應(yīng)更顯著，且炎性反應(yīng)分級更高[12]。

1.2 前瞻性或回顧性隊列研究結(jié)果 大量的橫斷面研究顯示，血尿酸水平與NAFLD存在密切相關(guān)性。但橫斷面研究無法判斷血尿酸水平與NAFLD的因果關(guān)系。一些前瞻性或回顧性隊列研究彌補了橫斷面研究的不足，從而判定因素與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度。韓國學(xué)者Lee等[13]通過對健康人群5年的回顧性研究探討血尿酸水平與NAFLD的關(guān)系。該研究共入組4 954名無任何代謝異常的健康人群，比較了2003年不同尿酸水平的受試者到2008年NAFLD的發(fā)生率。將2003年的血尿酸水平分為35.7～232 mg/dl(1 mg/dl≈60 μmol/L), 232～268 mg/dl，268～351 mg/dl，351～749.7 mg/dl 4組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著基線尿酸水平的升高，NAFLD的發(fā)病率呈升高趨勢(分別為5.6%，9.8%，16.2%和20.9%)。多元回歸分析顯示，HUA與NAFLD的發(fā)生存在相關(guān)性，血尿酸四分位2、3、4組與1組相比，NAFLD患病率的OR值分別為1.53,1.69,1.84。從而得出HUA與NAFLD發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。中國學(xué)者亦進行了相關(guān)的前瞻性研究，總計6 890人參加，在3年的隨訪中，11.8%(813/6 890)的入選者出現(xiàn)了NAFLD,NAFLD的累計患病率隨血尿酸水平的升高而增加(不同水平血尿酸分組的NAFLD累計患病率分別為7.2%，9.5%，11.5%，13.8%和17.2%)。COX回歸分析顯示，血尿酸水平與NAFLD的發(fā)生呈獨立相關(guān)，調(diào)整年齡、性別、代謝綜合征組分后，按血尿酸五分位分組，2、3、4、5組與1組相比，HR值分別為1.18(0.91～1.54)、1.32(1.03～1.70)、1.39(1.09～1.73)和1.50(1.18～1.92)[14]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD和HUA互相影響和互相加重，導(dǎo)致代謝狀態(tài)進一步惡化，然而，西方國家沒有發(fā)現(xiàn)此結(jié)果，還需要多民族、大樣本、多中心前瞻性研究以闡述UA尿酸與NAFLD的關(guān)系。

1.3 降尿酸藥物對NAFLD的影響 一些研究顯示降尿酸治療可以阻止NAFLD的發(fā)展。Xu等[15]發(fā)現(xiàn)NAFLD小鼠模型體內(nèi)以及細(xì)胞的黃嘌呤氧化酶的表達或活性明顯升高，HepE2細(xì)胞的黃嘌呤氧化酶基因敲除或抑制黃嘌呤氧化酶的活性可以顯著減少尿酸的產(chǎn)生，緩解游離脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪積聚。抑制黃嘌呤氧化酶活性同樣可以阻止或緩解高脂誘導(dǎo)的小鼠脂肪性肝炎的進展。進一步實驗研究顯示，黃嘌呤氧化酶調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體的活性。給大鼠喂養(yǎng)含有反式脂肪酸的高脂飲食可誘發(fā)非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生，同時伴有HUA，這些動物給予非布司他治療后，肝酶、肝臟纖維化、升高的炎性因子均可以得到糾正。提示非布司他可以保護高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟炎性病變[16]。

2 HUA導(dǎo)致NAFLD的機制

盡管大量證據(jù)表明尿酸與NAFLD密切相關(guān)，但是二者具體機制目前尚不明確。然而目前已提出幾種假說。

2.1 尿酸誘導(dǎo)脂肪分解 尿酸誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白、雙鏈RNA依賴性蛋白激酶、真核細(xì)胞啟動因子2α)產(chǎn)生增加，從而促進脂肪合成酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、固醇CoA去飽和酶的活化。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)是脂肪合成促進劑，可以活化脂肪合成的下游位點，即脂肪酸合成酶和乙酰CoA羧化酶。同時SREBP1c還可以過度活化脂肪酸誘導(dǎo)的核因子-κB炎性反應(yīng)途徑，使活性氧簇的產(chǎn)生增多以及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β的合成增加，從而促進肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)損傷。除了SREBP1c途徑，尿酸還可以直接通過線粒體的氧化產(chǎn)物促進脂肪內(nèi)脂肪的積聚[17-19]。

2.2 胰島素抵抗 一方面，尿酸水平升高是胰島素抵抗環(huán)境下的臨床特征。另一方面，生理性高胰島素血癥可急劇降低腎臟對尿酸的排泄。然而，尿酸反過來又導(dǎo)致胰島素抵抗，進一步研究表明，HUA可以直接促進胰島素抵抗。血尿酸水平升高可能促進胰島素受體底物1的磷酸化，從而導(dǎo)致下游蛋白激酶B的磷酸化，阻止胰島素受體底物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致葡萄糖耐量的異常和胰島素抵抗的發(fā)生[20]。

2.3 氧化應(yīng)激 最近研究顯示，尿酸與氧化應(yīng)激相互作用，影響不同的細(xì)胞。在β細(xì)胞，HUA通過活化活性氧簇而抑制β細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致糖代謝異常。在脂肪細(xì)胞中，也發(fā)現(xiàn)了同樣的影響，尿酸可以上調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1、腎素)的氧化應(yīng)激。在人類腎小管上皮細(xì)胞，血尿酸水平升高通過上調(diào)BAX和下調(diào)X性連鎖凋亡蛋白抑制劑而降低腎小管上皮細(xì)胞的活性和細(xì)胞凋亡[21]。

總之，大量證據(jù)顯示HUA參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。對于HUA合并NAFLD的患者給予降尿酸或者抑制黃嘌呤氧化酶活性治療也可能達到一箭雙雕的效果。也許，不久的將來降尿酸可能會成為治療NAFLD的可行有效的方法。

[1] Masarone M, Federico A, Abenavoli L,et al. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history[J].Rev Recent Clin Trials,2014,9(3):126-133.

[2] Sung KC, Ryan MC, Kim BS,et al. Relationships between estimates of adiposity, insulin resistance, and nonalcoholic fatty liver disease in a large group of nondiabetic Korean adults[J]. Diabetes Care, 2007, 30(8):2113-2118.

[3] Grassi D, Ferri L, Desideri G, et al. Chronic hyperuricemia, uric acid deposit and cardiovascular risk [J]. Curr Pharm Des，2013,19:4930-4937.

[4] Lonardo A, Loria P, Leonardi F,et al. Fasting insulin and uric acid levels but not indices of iron metabolism are independent predictors of non-alcoholic fatty liver disease.A case-control study[J]. Dig Liver Dis,2002,34(3):204-211.

[5] Lee S, Jin Kim Y, Yong Jeon T,et al. Obesity is the only independent factor associated with ultrasound-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease: a cross-sectional case-control study[J]. Scand J Gastroenterol,2006,41(5):566-572.

[6] Li Y, Xu C, Yu C,et al. Association of serum uric acid level with non-alcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study[J]. J Hepatol,2009,50(5):1029-1034.DOI:10.1016/j.jhep.2008.11.021.

[7] Xie Y, Wang M, Zhang Y,et al. Serum uric acid and non-alcoholic fatty liver disease in non-diabetic Chinese men[J].PLoS One,2013,8(7):e67152.DOI:10.1371/journal.pone.0067152. Print 2013.

[8] Lin H, Li Q, Liu X,et al. Liver fat content is associated with elevated serum uric acid in the Chinese middle-aged and elderly populations: Shanghai Changfeng Study[J]. PLoS One, 2015,10(10): e0140379.DOI:10.1371/journal.pone.0140379. eCollection 2015.

[9] Cai W, Wu X, Zhang B,et al. Serum uric acid levels and non-alcoholic fatty liver disease in Uyghur and Han ethnic groups in northwestern China[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2013,57(8):617-622.

[10] Sirota JC, McFann K, Targher G,et al. Elevated serum uric acid levels are associated with non-alcoholic fatty liver disease independently of metabolic syndrome features in the United States: liver ultrasound data from the National Health and Nutrition Examination Survey[J].Metabolism,2013,62(3):392-399.DOI:10.1016/j. metabol. 2012.08.013.

[11] Sogabe M, Okahisa T, Taniguchi T,et al. Light alcohol consumption plays a protective role against non-alcoholic fatty liver disease in Japanese men with metabolic syndrome[J].Liver Int,2015,35(6):1707-1714.DOI:10.1111/liv.12754.

[12] Petta S, Cammà C, Cabibi D,et al. Hyperuricemia is associated with histological liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(7):757-766. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04788.x.

[13] Lee JW, Cho YK, Ryan M,et al. Serum uric acid as a predictor for the development of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy subjects: a 5-year retrospective cohort study[J].Gut Liver, 2010,4(3):378-383. DOI: 10.5009/gnl.2010.4.3.378.

[14] Xu C, Yu C, Xu L,et al. High serum uric acid increases the risk for nonalcoholic fatty liver disease: a prospective observational study[J].PLoS One,2010,5(7):e11578. DOI: 10.1371/journal.pone.0011578.

[15] Xu C, Wan X, Xu L,et al. Xanthine oxidase in non-alcoholic fatty liver disease and hyperuricemia: one stone hits two birds[J].J Hepatol,2015,62(6):1412-1419.DOI:10.1016/j.jhep.2015.01.019.

[16] Nakatsu Y, Seno Y, Kushiyama A,et al.The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2015,309(1):G42-G51.DOI:10.1152/ajpgi.00443.2014.

[17] Li X, Huang W, Gu J,et al. SREBP-1c overactivates ROS-mediated hepatic NF-κB inflammatory pathway in dairy cows with fatty liver[J].Cell Signal,2015,27(10):2099-2109. DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.07.011.

[18] Choi YJ, Shin HS, Choi HS,et al. Uric acid induces fat accumulation via generation of endoplasmic reticulum stress and SREBP-1c activation in hepatocytes[J].Lab Invest, 2014,94(10):1114-1125.DOI:10.1038/labinvest.2014.98.

[19] Lanaspa MA, Sanchez-Lozada LG, Choi YJ,et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver[J].J Biol Chem,2012,287(48):40732-40744. DOI: 10.1074/jbc.M112.399899.

[20] Xu C. Hyperuricemia and nonalcoholic fatty liver disease: from bedside to bench and back[J].Hepatol Int, 2015,[Epub ahead of print].

[21] Zhang JX, Zhang YP, Wu QN,et al. Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes[J]. Endocrine,2015,48(1):135-142. DOI: 10.1007/s12020-014-0239-5.

Hyperuricemiaandnon-alcoholicfattyliver

NieXiuling,LiMingzhen,SunLirong.

DepartmentofDiabetesandGout,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TianjinKeyLaboratoryofMetabolicDiseases,TianjinMetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

Correspondingauthor:NieXiuling,Email:niexiuling001@126.com

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a state of intrahepatic fat accumulation, which induces inflammatory reaction and oxidative stress. Uric acid is the end product of endogenous purines degration, which can play antioxidant role and regulate immunity. A growing number of evidence indicates that hyperuricemia is associated with NAFLD. Both cross-sectional and prospective studies indicated that hyperuricemia was the risk factor of NAFLD.Hyperuricemia can become proinflammatory factors, inducing insulin resistance, stimulating infammatory signal pathway, and leading to fatty accumulation in the liver. Hypouricemia therapy plays protective role in the liver，and may become a therapeutic target of NAFLD.

Hyperuricemia; Non-alcoholic fatty liver; Inflammation

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.004

300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病痛風(fēng)科，天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室， 天津市代謝性疾病重點實驗室

聶秀玲，Email:niexiuling001@126.com

2016-01-19)