uPAR放射性核素靶向顯像研究進(jìn)展

孫芳芳 張欣

116011，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

uPAR放射性核素靶向顯像研究進(jìn)展

孫芳芳 張欣

116011，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

尿激酶型纖溶酶原激活物及其特異性受體（uPA/uPAR）系統(tǒng)是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成的核心環(huán)節(jié)之一，且與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。檢測(cè)腫瘤組織中uPA/uPAR表達(dá)水平及其隨病情的變化情況，對(duì)于腫瘤預(yù)后判斷、治療方案的選擇與療效評(píng)價(jià)意義重大。放射性核素分子靶向顯像方法在靶向受體表達(dá)水平測(cè)定上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，近來年醫(yī)學(xué)研究者使用多種放射性核素標(biāo)記uPAR的特異性配體進(jìn)行了動(dòng)物顯像研究，并于2015年首次用于人體顯像。筆者就近年來uPAR放射性核素靶向顯像的研究進(jìn)展作一綜述。

放射性核素顯像；尿纖溶酶原激活物；靶向顯像

Fund program:Liaoning Province Natural Science Fund Project（2013023017）

近年來隨著分子生物技術(shù)的飛速發(fā)展，醫(yī)學(xué)研究者對(duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制有了進(jìn)一步了解，其中尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）及其特異性受體（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR）的表達(dá)備受關(guān)注[1-3]。uPA/uPAR是基質(zhì)降解酶系統(tǒng)的重要組成之一，腫瘤細(xì)胞分泌的uPA是纖溶酶形成的啟動(dòng)物，uPA與uPAR結(jié)合后被激活，通過蛋白水解及信號(hào)傳導(dǎo)途徑啟動(dòng)一系列反應(yīng)，對(duì)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有明顯的促進(jìn)作用，還可通過上調(diào)凋亡抑制因子的表達(dá)，起到抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[4-9]。uPA/ uPAR在多種腫瘤組織中高表達(dá)，其表達(dá)不僅是腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的核心環(huán)節(jié)，還與腫瘤的惡性程度與不良預(yù)后密切相關(guān)。以u(píng)PAR為靶向的治療已成為腫瘤治療新途徑[10-13]，放射性核素靶向顯像可提供腫瘤uPAR表達(dá)水平高低的信息。近年來，很多課題組對(duì)uPAR靶向顯像進(jìn)行了研究并發(fā)表了他們的研究成果，綜述如下。

1 SPECT顯像

uPA與uPAR有著很高的親和性，有研究表明uPA與uPAR結(jié)合的結(jié)構(gòu)為NH2端生長因子樣結(jié)構(gòu)區(qū)（growth factor-like domain，GFD）的β折疊結(jié)構(gòu)[14-15]。Magdolen等[16]合成了包含這一區(qū)域的部分氨基酸的肽鏈，并測(cè)試了其與uPAR的親和力，其中cyclo21，29[D-Cys（21）Nle（23）Cys（29）]uPA、cyclo19，31[D-Cys（19）]uPA 兩個(gè)環(huán)狀肽鏈與uPAR有較高的親和力。Armstrong等[17]嘗試通過在cyclo19，31[D-Cys（19）]uPAmoduan上連接一個(gè)可以直接與99Tcm螯合的氨基酸，合成了99Tcm標(biāo)記的環(huán)狀肽鏈，但是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其與uPAR的結(jié)合能力下降，只能達(dá)到uPA結(jié)合能力的3%左右，不適合進(jìn)行SPECT顯像研究。

uPAR的拮抗劑AE105（D-Cha-F-s-r-Y-L-W-S）是含有9個(gè)氨基酸的直線肽鏈，它與uPAR有很高的親和力，Cha、F和W 3個(gè)氨基酸在與uPAR的結(jié)合中起重要作用，將其中的W更換為E時(shí)，其與uPAR的結(jié)合能力顯著下降，不再具有特異性結(jié)合能力，這種肽鏈稱為AE105mut。AE120[（D-Cha-F-s-r-Y-L-W-S）2-βA-Kc]是含有雙鏈AE105的多肽，與uPAR也有很高的親和力，很多顯像與治療實(shí)驗(yàn)都是以AE105或其衍生物作為底物進(jìn)行研究[18-19]，以AE105mut作為陰性對(duì)照肽鏈。

2009年Liu等[20]合成了一種類似AE120的雙鏈多肽（AE120 analogue），通過在C-端連接1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N''，N'''-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N'，N''，N'''-tetraacetic，DOTA）螯合劑與111In結(jié)合。AE120 analogue多肽分子在體外與uPAR的結(jié)合能力較AE105稍有下降。在荷人MDA-MB-231型乳腺癌裸鼠體內(nèi)，111In-AE120 analogue注射4 h后，在腫瘤組織中的分布明顯高于肌肉組織和血液，111In-AE120 analoguemut并無此特異性攝取現(xiàn)象，但在肝、腎中的分布值遠(yuǎn)高于腫瘤組織，這將會(huì)影響其在實(shí)際中的應(yīng)用。

99Tcm是臨床上最常用的放射性核素，筆者所在課題組曾在2013年嘗試使用99Tcm標(biāo)記AE105制備更適合于臨床應(yīng)用的uPAR顯像劑[21]，在AE105的NH2端連接聚乙二醇柔性分子和肼基尼古酰胺螯合劑，通過Trcine協(xié)同配體與99Tcm螯合，用同樣的方法標(biāo)記陰性對(duì)照肽鏈AE105mut，以高表達(dá)uPAR的bxpc-3荷瘤裸鼠為模型測(cè)試了標(biāo)記化合物的生物分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，99Tcm-AE105在腫瘤組織中的攝取率明顯高于陰性對(duì)照化合物99Tcm-AE105mut，并且腫瘤組織的放射性攝取率與免疫組化測(cè)定的uPAR表達(dá)呈正相關(guān)；此外，還進(jìn)行了uPAR的SPECT顯像，顯像劑注入體內(nèi)2 h可隱約看到腫瘤組織顯影，4、6 h時(shí)腫瘤組織顯影清晰（T/NT分別為3.37±0.11和3.64±0.25），而對(duì)照組（99Tcm-AE105mut）始終無法從圖像中清楚地看到腫瘤組織顯影（T/NT分別為1.36±0.18和1.28±0.20）。99Tcm-AE105顯像劑在血液、肝臟、腎臟中持續(xù)滯留，這不僅對(duì)圖像質(zhì)量造成一定影響，在臨床應(yīng)用中也會(huì)降低腫瘤病灶的檢出率，作為uPAR靶向顯像劑，還需要進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

2010年Duriseti等[22]通過噬菌體展示技術(shù)得到了可以與uPAR結(jié)合的3種特異性抗體片段，分別命名為2G10、1A8和3C6，它們與uPAR的結(jié)合能力與uPA相似。2014年Lebeau等[23]在研究抗藥性乳腺癌細(xì)胞uPAR的表達(dá)時(shí)，使用111In標(biāo)記2G10、1A8和3C6用于uPAR顯像，其中111In-2G10在體內(nèi)外均與uPAR有很好的親和性，具有良好的生物學(xué)性能；給予MCF-7 TamR（一種人乳腺癌細(xì)胞）荷瘤小鼠尾靜脈注射顯像劑24 h后，顯像劑開始在腫瘤組織中濃聚，72 h時(shí)顯像劑在腫瘤組織中的分布達(dá)到最大值，腫瘤與血液的放射性攝取率比值（T/B）達(dá)到了12，腫瘤與肌肉放射性攝取率比值（T/M）更是高達(dá)96，與以前的報(bào)道[20]相比，顯像劑在肝臟與腎組織中的攝取率有了顯著降低；MDA-MB-231 DoxR和MDA-MB-231 TaxR（兩種人乳腺癌細(xì)胞）荷瘤小鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)與MCF-7 TamR荷瘤小鼠數(shù)據(jù)相似，而在不表達(dá)uPAR的MCF-7荷瘤小鼠體內(nèi)，生物分布實(shí)驗(yàn)顯示標(biāo)記物與腫瘤組織沒有特異性結(jié)合能力，肝臟、肺和血液中的放射性攝取率明顯升高；SPECT顯像圖像與生物分布數(shù)值相符合。

2 PET/CT顯像

Li等[24]于2008年首次嘗試使用64Cu標(biāo)記AE105多肽作為uPAR的顯像劑，他們?cè)陔逆湹陌被随溄覦OTA螯合劑，并在體外測(cè)試了DOTA-AE105與uPAR的結(jié)合能力，結(jié)果顯示，連接DOTA后，肽鏈與uPAR的結(jié)合能力稍有下降，microPET顯像結(jié)果顯示，64Cu-DOTA-AE105在U87MG人膠質(zhì)母細(xì)胞荷瘤小鼠體內(nèi)，可特異性濃聚于腫瘤組織中；注射顯像劑1 h后即可清晰地看到腫瘤組織顯影，4.5 h后達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期；而在相同條件下不表達(dá)uPAR的MDA-MB-435人乳腺荷瘤小鼠體顯像圖像中則沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中顯像劑的濃聚；陰性對(duì)照物64Cu-DOTA-AE105mut及uPA抑制顯像實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了64Cu-DOTA-AE105的靶向性；免疫組化測(cè)定的腫瘤細(xì)胞uPAR表達(dá)程度與64Cu-DOTAAE105的攝取呈正相關(guān)。

Persson等[25]對(duì)64Cu標(biāo)記AE105進(jìn)行了深入研究，研究對(duì)腫瘤組織對(duì)64Cu-DOTA-AE105的攝取與uPAR的表達(dá)相關(guān)性進(jìn)行了定量分析，并將uPAR PET顯像與18F-FDG顯像進(jìn)行了對(duì)比，U87MG人膠質(zhì)母細(xì)胞荷瘤小鼠進(jìn)行64Cu-DOTA-AE105 microPET顯像，處死后對(duì)腫瘤組織進(jìn)行uPAR表達(dá)水平的酶聯(lián)免疫吸附及免疫組化方法檢測(cè)，結(jié)果顯示，microPET顯像中腫瘤組織的放射性攝取率與酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定及免疫組化檢測(cè)方法中uPAR的表達(dá)水平具有相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了64Cu-DOTA-AE105的microPET顯像可以定量地提示uPAR的表達(dá)水平；而18F-FDG PET顯像顯示，在uPAR表達(dá)水平不同的腫瘤組織中，18F-FDG的攝取并沒有明顯差異。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肝臟對(duì)顯像劑具有很高的攝取率，這對(duì)其在臨床上的應(yīng)用具有較大影響，64Cu通過DOTA螯合劑標(biāo)記的其他多肽顯像劑在動(dòng)物體內(nèi)也有這種現(xiàn)象，這是因?yàn)?4Cu-DOTA在體內(nèi)不穩(wěn)定，64Cu與肝臟中超氧化物歧化酶發(fā)生金屬離子交換所致。

CB-TE2A和CB-TE2A-PA是兩種新型的螯合劑，文獻(xiàn)報(bào)道它們與64Cu的螯合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性優(yōu)于64Cu-DOTA[26]。Persson等[27]將這兩種螯合劑連接在AE105氨基端，用64Cu標(biāo)記合成了新的uPAR顯像劑，體外親和力測(cè)試顯示，CB-TE2A-AE105和CB-TE2A-PA-AE105與uPAR的結(jié)合力和DOTAAE105相當(dāng)，64Cu-CB-TE2A-AE105及64Cu-CB-TE2APA-AE105的體外穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于64Cu-DOTAAE105，這與之前文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致；對(duì)這3種顯像劑的PET圖像通過ROI技術(shù)方法進(jìn)行分析，注射顯像劑1 h后，3種顯像劑在腫瘤組織中的攝取率相似，但肝臟對(duì)64Cu-CB-TE2A-PA-AE105的攝取率遠(yuǎn)低于另外兩種。他們認(rèn)為這是目前生物性能最佳的uPAR PET/CT顯像劑，具有高的腫瘤與血液的放射性攝取率比值，且肝攝取率不高。螯合劑選擇的改變改善了顯像劑的生物學(xué)性質(zhì)。

由于64Cu價(jià)格昂貴且不易得到，Persson等[28]還嘗試使用可以由發(fā)生器裝置得到的68Ga和常見的18F標(biāo)記AE105多肽分子進(jìn)行uPAR顯像。68Ga-NODAGA-AE105-NH2和68Ga-DOTA-AE105-NH2兩種標(biāo)記物在體外穩(wěn)定性良好，且與U87MG（一種惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞）在體外的親和力高。microPET顯像圖像中見到顯像劑在腫瘤組織中的特異性濃聚，但較64Cu-DOTA-AE105腫瘤攝取率明顯降低，腫瘤/腎、腫瘤/肌肉值低，作為PET顯像劑仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

18F是PET最常用的放射性核素，它的生物學(xué)性質(zhì)及半衰期都非常適合用于PET顯像。Persson等[29]使用18F-AlF標(biāo)記DOTA-AE105用于uPAR的顯像。前列腺PC-3荷瘤小鼠靜脈注射18F-AlF-NOTAAE105[1，4，7-三乙酰唑胺環(huán)壬烷-1，4，7-三乙酸鹽（1，4，7-triazacyclononane-1，4，7-triacetic acid，NOTA）]后行PET顯像。通過ROI技術(shù)分析圖像，結(jié)果顯示腫瘤組織有較高的放射性攝取率；在競(jìng)爭(zhēng)抑制實(shí)驗(yàn)中，注射顯像劑1 h后，腫瘤組織的放射性攝取率從（4.22±0.13）%下降至（0.86±0.14）%，證實(shí)了18F-AlF-NOTA-AE105的靶向特異性。體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)顯示，顯像劑在骨中也有分布，與18F-FDG的骨攝取率相似（1.5 h時(shí)為2.49%ID/g），但并不影響其臨床使用。

2014年P(guān)ersson等[29－30]還在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了64Cu-DOTA-AE105的放射性劑量學(xué)研究，在此基礎(chǔ)上，2015年他們首次進(jìn)行了64Cu-DOTA-AE105人的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[31]，該實(shí)驗(yàn)納入了3例乳腺癌患者、4例前列腺癌患者和3位轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，注射劑量約為204 MBq，患者在注射顯像劑前后各種體征及生化指標(biāo)均無明顯變化，64Cu-DOTA-AE105安全性較好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯像劑在體內(nèi)的攝取率由高到低依次為膀胱＞肝臟＞腎臟＞胰腺，正常腦組織中無顯像劑攝取；藥物代謝實(shí)驗(yàn)表明，顯像劑在體內(nèi)被代謝成為一種親脂性更強(qiáng)的化合物，通過尿液排出體外，3 h內(nèi)顯像劑快速從體內(nèi)清除，24 h時(shí)除肝臟及腸道有藥物聚集外，其他器官及腫瘤組織中的顯像基本被清除干凈。在該研究中，除1例患者因?yàn)橛拈]恐懼癥只做了1 h的顯像外，其他9例患者分別在1、3和24 h顯像，注射顯像劑1 h后腫瘤原發(fā)灶與淋巴轉(zhuǎn)移灶均可清晰顯像，10例患者的原發(fā)灶陽性率達(dá)到100%，1例轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者肝臟上的轉(zhuǎn)移病灶未被檢出，這可能與肝臟的高攝取率相關(guān)，1例乳腺癌患者的腦部在檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)有輕微的顯影，后經(jīng)MRI證實(shí)為腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。64Cu-DOTA-AE105在該研究中顯示出了優(yōu)秀的生物性能，雖然肝臟攝取率高可能影響肝臟組織中病灶的檢出，但在注射1 h后即可清晰顯影，并不影響AE105作為uPAR顯像的靶向物在臨床上的使用。

3 小結(jié)

uPAR靶向顯像研究目前仍處在初始階段。雖然醫(yī)學(xué)研究者已合成多種uPAR靶向顯像劑，但都有著各自的不足，uPAR顯像進(jìn)入臨床實(shí)際應(yīng)用仍有很長的路要走。

有研究表明，在人體內(nèi)，腫瘤高表達(dá)uPAR的同時(shí)，體內(nèi)uPA的濃度也顯著增加，很大一部分uPAR可能已與uPA結(jié)合[32]，這對(duì)顯像劑在腫瘤組織的攝取會(huì)有很大影響。選擇與uPA結(jié)合位點(diǎn)不同的靶向分子結(jié)構(gòu)，可能會(huì)提高腫瘤組織對(duì)顯像劑的攝取，提高靶/本底比值。螯合劑的連接可能會(huì)改變多肽分子空間，而且螯合劑對(duì)標(biāo)記化合物的穩(wěn)定性有直接的影響，選用合適的螯合劑也會(huì)改善顯像劑的性能。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 孫芳芳負(fù)責(zé)搜集、整理文獻(xiàn)，撰寫論文；張欣負(fù)責(zé)審校論文。

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Research progress of uPAR-targeted nuclear imaging

Sun Fangfang,Zhang Xin
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China

Zhang Xin,Email：zhhw2000@126.com

Urokinase plasminogen activator（uPA）and urokinase plasminogen activator receptor（uPAR）system play an important role in the process of cancer invasion,metastasis and angiogenesiss,and it is closely associated with poor prognosis of tumors.Evaluate of uPAR expression level in the tumor cell is very significant for cancer prognosis,selection and assement the therapy.Molecular targeted nuclear imaging has unique advantage in testing receptor expression,several research group labeled uPAR specially ligands with different radionuclides for imaging uPAR.The first human uPAR imaging has taken in 2015. This article reviewed the research progress of uPAR-targeted molecular nuclear imaging in recent years.

Radionuclide imaging;Urinary plasminogen activator;Targeted imaging

張欣，Email：zhhw2000@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.03.013

遼寧省自然科學(xué)基金（2013023017）

2016-01-11）