彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)病機制及診治進展

何光鳳綜述，李曉明審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)病機制及診治進展

何光鳳綜述，李曉明審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

彌漫性血管內(nèi)凝血/病因?qū)W；彌漫性血管內(nèi)凝血/病理生理學(xué)；血液凝固；靜脈血栓形成；白血病，早幼粒細(xì)胞，急性；感染

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是一種常見的獲得性凝血功能紊亂綜合征，多繼發(fā)于腫瘤、感染、嚴(yán)重?fù)p傷和病理產(chǎn)科等多種疾病；以全身性凝血功能亢進、繼發(fā)性纖溶亢進為特征；常因多器官功能障礙綜合征（MODS）和重要臟器出血而死亡。本文就DIC的發(fā)病機制及診療進展作一簡要綜述。

1 DIC概述

2001年國際血栓形成與止血委員會（ISTH）制定的DIC定義為：“DIC是指不同病因?qū)е碌木植繐p害而出現(xiàn)的以彌散性血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性臨床綜合征，它既可由微血管體系受損引起，也可導(dǎo)致微血管體系損傷，嚴(yán)重?fù)p傷可導(dǎo)致MODS”[1]。這一定義強調(diào)了微血管損傷與DIC互為因果，明確了DIC是一種繼發(fā)性血管內(nèi)凝血功能紊亂引起的臨床綜合征，指明了DIC導(dǎo)致的MODS常是由微血管體系損傷引起。在此基礎(chǔ)上，2001年我國專家提出“DIC是在許多疾病基礎(chǔ)上，致病因素?fù)p傷微血管體系，導(dǎo)致凝血功能活化，全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起以微循環(huán)衰竭及出血為特征的臨床綜合征”[2]，同時指出了DIC的發(fā)病機制始終是機體凝血功能被強烈激活、凝血因子大量消耗和繼發(fā)性纖溶功能亢進這一病理生理過程。威廉姆斯血液學(xué)認(rèn)為：“DIC是由于生理性抗凝及內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)功能不足以對抗或平衡促凝物的產(chǎn)生及暴露引起的廣泛的血管內(nèi)凝血過程”[3]1951。

2 誘發(fā)DIC的基礎(chǔ)疾病

正常情況下，血液在心血管系統(tǒng)內(nèi)單向循環(huán)流動，主要起運輸物質(zhì)的作用。只有在基礎(chǔ)疾病作用下，促凝物與血管內(nèi)凝血因子接觸，才能激活機體凝血功能，當(dāng)大量促凝物出現(xiàn)在血管內(nèi)，才可能強烈激活凝血功能，誘發(fā)DIC。因此，DIC的發(fā)生必然存在基礎(chǔ)疾病，這些基礎(chǔ)疾病包括嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、創(chuàng)傷和器官損傷等[4]。最近發(fā)現(xiàn)一些藥物如依非巴肽也可導(dǎo)致DIC[5-6]。根據(jù)Minna等[3]1954回顧性研究，感染及惡性疾病是產(chǎn)生DIC的主要疾病，二者約占DIC病因的2/3。

3 DIC的病理生理

從凝血途徑來看，任何一個導(dǎo)致短時間內(nèi)大量凝血酶生成的因素都可能觸發(fā)DIC。但大量動物實驗證明，多數(shù)DIC通過組織因子（TF）啟動外源性凝血途徑發(fā)生，給予抗Ⅻ因子的單克隆抗體不能抑制注射埃希桿菌屬大腸埃希菌誘發(fā)的菌血癥引起的DIC，而給予抗組織因子抗體或組織因子途徑抑制物（TFPI）則能阻止菌血癥引起的DIC的發(fā)生和降低DIC的病死率[7]，間接證實了該觀點。TF即凝血因子Ⅲ或CD142是唯一不存在于血漿內(nèi)的凝血因子，而存在于許多細(xì)胞的細(xì)胞膜上，其結(jié)構(gòu)與干擾素C同源，體內(nèi)腦、肺、心、腎和胎盤等器官含有大量TF[8]。正常情況下，與血液接觸的血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等不表達TF，在感染等病理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達TF，TF除啟動外源性凝血外還參與炎癥和止血、促進血管生成、促進創(chuàng)傷愈合等功能[8]。典型的DIC由組織因子等促凝物導(dǎo)致凝血途徑瀑布式激活，使得大量微血管血栓形成，組織器官血流灌注減低，血小板和凝血因子大量消耗，繼發(fā)纖維蛋白溶解亢進引起出血[9]。除組織因子等促凝物外，不同基礎(chǔ)疾病還產(chǎn)生炎癥因子等其他疾病相關(guān)產(chǎn)物影響凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和纖溶抑制系統(tǒng)功能，其中受影響的凝血系統(tǒng)物質(zhì)有：凝血因子、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、纖維蛋白原、纖維蛋白；受影響的抗凝系統(tǒng)物質(zhì)有：血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、生理性抗凝物質(zhì)[含抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C系統(tǒng)、組織因子途徑抑制物、肝素]、纖維蛋白降解產(chǎn)物；受影響的纖溶系統(tǒng)物質(zhì)有：纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物（u-PA，t-PA）；受影響的纖溶抑制系統(tǒng)物質(zhì)有：纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和α2-抗纖溶酶[10]。不同基礎(chǔ)疾病對這四大系統(tǒng)產(chǎn)生不同影響，產(chǎn)生不同病理生理過程及臨床表現(xiàn)，如膿毒血癥引起的DIC，主要表現(xiàn)為血液高凝、微循環(huán)障礙，常導(dǎo)致器官功能衰竭[11]；而急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）引起的DIC，常常存在機體抗凝活性減低、纖溶亢進，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重出血，患者往往因顱內(nèi)出血而死亡[12]?，F(xiàn)就感染及APL引起的DIC的病理生理特點及臨床表現(xiàn)分別論述。

3.1 感染引起DIC的病理生理嚴(yán)重感染/敗血癥通過微生物或內(nèi)毒素激活外源性凝血途徑誘發(fā)DIC，是引發(fā)DIC最常見的基礎(chǔ)疾病[11]。敗血癥發(fā)生時，內(nèi)毒素直接刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達TF，還刺激機體產(chǎn)生大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）等，上述炎癥因子可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達TF[13]，啟動外源性凝血途徑；炎癥因子還抑制生理性抗凝物質(zhì)如AT-Ⅲ、蛋白S、蛋白C和TF途徑抑制物的活化，抑制機體抗凝功能；炎癥因子還激活PAI-1[14]，抑制纖溶反應(yīng)。內(nèi)毒素等誘發(fā)DIC后，全身中小血管中的凝血系統(tǒng)被廣泛激活，由于抗凝功能受抑制，大量微血栓在組織器官微血管內(nèi)沉積，同時纖溶功能受抑，不能及時溶解微血栓，導(dǎo)致組織器官缺血壞死；炎癥因子對組織器官的損害，常常表現(xiàn)為多器官功能衰竭（MOF）。因此，敗血癥引起的DIC早中期主要為凝血功能激活，抗凝功能、纖溶功能受抑制，后期大量纖維蛋白形成，激活纖溶酶生成，產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶亢進，微血栓溶解，微血管再通，大量自由基生成發(fā)生缺血再灌注損傷、血管內(nèi)皮損傷，表現(xiàn)為廣泛出血。

3.2 APL引起DIC的病理生理DIC是APL常見并發(fā)癥，與膿毒癥所致的DIC比較，APL并發(fā)的DIC主要表現(xiàn)為威脅生命的出血，意大利成人血液工作組（GIMEMA）回顧性研究了268例APL患者，結(jié)果顯示90%以上患者表現(xiàn)為出血，DIC所致出血的病死率高[15]。近年研究證實，APL所致DIC具有以下特點：（1）促凝活性增強。APL細(xì)胞表達腫瘤相關(guān)促凝物質(zhì)，如TF、腫瘤促凝素（CP）和膜因子Ⅴ受體。人類APL細(xì)胞系NB4細(xì)胞同時表達TF和CP[16-17]，早幼粒細(xì)胞凋亡、壞死、磷脂外翻可激活TF[18]；Falanga等[16]證實，APL患者體內(nèi)CP含量高；APL細(xì)胞表達的膜因子Ⅴ受體能促進凝血活酶復(fù)合物形成，使其在激活過程加速100 000倍。（2）抗凝功能降低。周靜等[19]發(fā)現(xiàn)，APL患者發(fā)生DIC時，AT-Ⅲ和激活的蛋白C（APC）降低，導(dǎo)致抗凝功能不足以平衡活化的血管內(nèi)凝血功能。（3）原發(fā)纖溶亢進、繼發(fā)纖溶亢進和纖溶抑制減弱。近年發(fā)現(xiàn)，APL患者體內(nèi)D-二聚體升高，表明存在繼發(fā)性纖溶亢進，u-PA、t-PA升高，纖溶酶原和α2-抗纖溶酶水平減低[20]，表明同時存在原發(fā)性纖溶亢進和纖溶抑制減弱；蘇雁華等[21]研究顯示，急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）細(xì)胞u-PA的mRNA水平增高，表明存在原發(fā)性性纖溶亢進；有研究證實，早幼粒細(xì)胞高表達膜聯(lián)蛋白Ⅱ（annexin-Ⅱ），annexin-Ⅱ?qū)-PA和纖溶酶原親和力高，能大大增強纖溶酶原的活化能力，可能導(dǎo)致原發(fā)性纖維蛋白溶解[22]。研究還表明，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞較其他部位內(nèi)皮細(xì)胞表達更多annexin-Ⅱ，這可能是APL患者容易發(fā)生腦出血的原因之一[23]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，APL患者的纖溶抑制物（TAFI）抗原濃度正常，但其活性約為正常的60%[24]，推斷APL患者并發(fā)DIC時因TAFI功能缺陷致纖溶抑制能力下降，導(dǎo)致嚴(yán)重出血[25]。（4）細(xì)胞因子作用。APL細(xì)胞能釋放TNF-α和IL-1β等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達TF，細(xì)胞因子還能減少抗凝輔因子凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達，使內(nèi)皮細(xì)胞表面抗凝活性轉(zhuǎn)化成促凝活性[26]。（5）其他因素。APL患者早幼粒細(xì)胞的溶酶體顆粒能合成及釋放胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶、彈性蛋白酶及胰蛋白酶等，他們可能具有促凝及促纖溶的作用。

4 DIC的臨床表現(xiàn)

DIC的臨床表現(xiàn)主要與誘發(fā)DIC的基礎(chǔ)疾病以及DIC所處的病理生理階段相關(guān)。除了基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn)外，最常見以下五大臨床表現(xiàn)，分別是微循環(huán)障礙與休克、微血管血栓形成及栓塞、多器官功能不全、微血管病性溶血和出血。根據(jù)上述病理生理特點，不同基礎(chǔ)疾病誘發(fā)的DIC具有特殊的病理生理進程，具有不同的臨床表現(xiàn)，如感染引起的DIC以微循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)，APL引起的DIC以出血為主要表現(xiàn)，但APL合并感染時則取決于二者相互作用的結(jié)果，常同時出現(xiàn)出血和微循環(huán)障礙等表現(xiàn)。

5 DIC的診斷

根據(jù)上述發(fā)病機制，DIC的診斷必須包含4要素：有明確的基礎(chǔ)疾病、有相應(yīng)的DIC臨床表現(xiàn)、有凝血因子消耗及纖溶系統(tǒng)活化的實驗室依據(jù)、有血液成分動態(tài)變化的依據(jù)。針對DIC的診斷，國外采取診斷標(biāo)準(zhǔn)積分，分別有以下3個診斷積分系統(tǒng)：日本衛(wèi)生福利部（JMHW）評價系統(tǒng)、ISTH顯性DIC和非顯性DIC評分標(biāo)準(zhǔn)、日本危重病協(xié)會（JAAM）評分系統(tǒng)及其校正評分系統(tǒng)。上述三大DIC診斷評分系統(tǒng)各有其優(yōu)缺點。如JMHW將基礎(chǔ)疾病、出血、器官衰竭及各項凝血指標(biāo)按權(quán)重不同賦值，主要診斷以炎癥和創(chuàng)傷性疾病為主的DIC病例，而對APL導(dǎo)致的DIC不適用；ISTH診斷標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)性強，非顯性標(biāo)準(zhǔn)較DIC顯性標(biāo)準(zhǔn)更敏感，可以診斷DIC早期階段，但對實驗室檢查要求高，推廣困難；JAAM評分系統(tǒng)不適用于產(chǎn)科DIC的診斷。綜合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)缺點，結(jié)合我國醫(yī)療現(xiàn)狀，2001年第八屆全國血栓與止血學(xué)學(xué)術(shù)會議修訂了我國DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)性和實用性強。2012年針對部分標(biāo)準(zhǔn)的具體數(shù)值進行再次修訂，形成《2012版彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國專家共識》[2]，該共識在早發(fā)現(xiàn)和早診斷DIC方面還存在著缺陷。隨著對DIC發(fā)病機制的深入研究，將會形成更加科學(xué)合理的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期診斷DIC是今后DIC研究的主要任務(wù)。

6 DIC的治療及研究展望

根據(jù)上述病理生理特點，治療DIC應(yīng)重點治療其基礎(chǔ)疾病，注重維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和正常的生命體征。目前針對DIC的治療臨床上仍以抗凝為主，其他治療包括補充血小板及凝血因子替代治療、抗纖溶和纖溶治療等。值得注意的是，由于DIC病情發(fā)展快，被發(fā)現(xiàn)時往往已發(fā)展到中后期，即消耗性低凝期、繼發(fā)性纖溶亢進期，其表現(xiàn)多為出血，故以往認(rèn)為一般可應(yīng)用抗纖溶藥治療，而非纖溶藥。但根據(jù)上述膿毒癥引起的DIC的病理生理特點，多數(shù)膿毒癥引起的DIC纖溶活性是降低的，而不是以往認(rèn)為的纖溶亢進，抑制纖溶會加重MOF。因此，除了確定存在纖溶亢進外，一般不主張使用抗纖溶藥物。

隨著對DIC發(fā)病機制的進一步探索，早診斷、早治療DIC越來越重要。理論上在DIC高凝期使用抗凝藥甚至纖溶藥，可明顯干預(yù)DIC進展，提高DIC治愈率。臨床經(jīng)驗表明，抗凝藥如小劑量低分子肝素能提高DIC治療療效[27]。動物試驗表明，纖溶藥物如尿激酶等能明顯降低內(nèi)毒素所致DIC動物的病死率，但纖溶藥物的最佳使用劑量還需進一步實驗研究。

總之，繼續(xù)深入研究不同基礎(chǔ)疾病發(fā)展導(dǎo)致的DIC的發(fā)病機制，根據(jù)其特殊發(fā)病機制采取針對性的診療措施，早診斷DIC，早中斷其病理生理進程，是提高DIC治愈率的關(guān)鍵，也是目前DIC研究的重點。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.025

：A

：1009-5519（2015）04-0551-03

2014-08-10）

何光鳳（1981-），女，四川富順人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事血液內(nèi)科臨床診療工作，E-mail：406561740@qq.com。

李曉明（E-mail：lxm6358@21cn.com）。