膿毒癥的新標準(Sepsis 3.0)：共識而富有爭議

何先弟

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·述評·

膿毒癥的新標準(Sepsis 3.0)：共識而富有爭議

何先弟

膿毒癥(Sepsis)是感染誘發(fā)的生理、病理和生化異常綜合征，是公眾健康關注的重大問題。盡管未知其確切發(fā)病率，但保守估計應是導致患者危重或死亡的重要原因，消耗大量的住院花費，且發(fā)病率在逐年上升。目前，膿毒癥已成為臨床治療的重點和難點，其概念和診斷標準的進步是膿毒癥臨床診治優(yōu)化的必然要求。

1　概述

2014年，SCCM和ESICM組織來自重癥醫(yī)學、感染性疾病、外科和呼吸系統(tǒng)疾病的19名專家，對膿毒癥和感染性休克進行基于循證醫(yī)學證據(jù)的探究和討論，將膿毒癥定義為“感染引起的宿主反應失調所導致的致命性器官功能障礙”[1]，這一共識最近發(fā)表JAMA雜志(JAMA.2016;315(8):801-810.doi:10.1001/jama.2016.0287.)。該報告回顧分析了Sepsis1.0和Sepsis2.0的主要內容，就再次更新膿毒癥概念和診斷標準和Sepsis3.0制定的流程內容與對比驗證進行闡述。Sepsis1.0和2.0分別于1992年和2001年相繼發(fā)表，其中Sepsis1.0指在感染的基礎上符合全身炎癥反應綜合征(SIRS)的2條及以上標準(即Sepsis=感染+SIRS≥2)[2]，而Sepsis2.0則在Sepsis1.0的基礎上再加上了21條診斷指標[3]，由于其指標太多，過于復雜，臨床上很少應用，未成為主流。Sepsis1.0易被大家所掌握，一直應用到現(xiàn)在。

2　基于SIRS為核心的Sepsis 1.0定義和診斷標準的局限性

隨著對感染導致的生理和病理生理改變等研究和認識的深入，Sepsis 1.0關于膿毒癥的定義及診斷標準的缺陷越來越明顯。首先，SIRS的診斷指標太寬，敏感性過高。一個急性上呼吸道感染的發(fā)熱患者，HR>90 /min或RR>20 /min或WBC >1 200/mm3是完全可能的，完全符合診斷SIRS，可若都診斷膿毒癥，按膿毒癥標準管理，未免會套上過度醫(yī)療的嫌疑。有研究顯示，依據(jù)Sepsis 1.0診斷標準，2003年～2011年膿毒癥的診斷率提高了170%，而同期肺炎的診斷率卻下降了22%，這提示并非所有被診斷的患者都是膿毒癥。其次，作為膿毒癥的診斷依據(jù)，SIRS卻不只是由感染誘發(fā)，諸如嚴重創(chuàng)傷、休克、重癥急性胰腺炎等急性打擊均可誘發(fā)SIRS。2000-2013年澳大利亞和新西蘭的臨床流行病學調查[4]顯示，膿毒癥患者中有87.9%的患者存在SIRS，12.1%的患者并無SIRS的表現(xiàn)，意即以SIRS為診斷標準定義膿毒癥，則至少有12%的存在感染和器官功能障礙的患者漏診?？梢?，基于SIRS的膿毒癥診斷標準缺乏特異性。當患者處于高齡、免疫功能受損狀態(tài)或已發(fā)生多器官功能損害時，盡管感染依然嚴重，并導致器官功能障礙加重，但機體對感染導致的炎癥反應并不強烈，可能并不夠診斷SIRS標準。可見，SIRS并不是診斷膿毒癥的必要條件。再次，感染除誘發(fā)炎癥和抗炎反應的改變外，還可導致凝血-抗凝血、神經-內分泌、代謝等的異常，盡管有認為炎癥反應可能是其他異常反應的關鍵，但僅僅以炎癥反應作為標準診斷膿毒癥，未免有以偏概全的嫌疑。最后，基礎病或原發(fā)病復雜使感染診斷更加困難，譬如結締組織疾病患者發(fā)展到一定階段有可能會累及肺部，臨床實踐中往往與肺部感染難以鑒別，因為這些患者往往存在發(fā)熱等炎癥反應表現(xiàn)，以及類似肺部感染的癥狀和體征，使膿毒癥的診斷面臨困難?？梢姡赟IRS的膿毒癥診斷標準不能對膿毒癥做出科學客觀的診斷，膿毒癥的診斷標準亟需改變。

3　基于“器官損害”為核心的Sepsis 3.0新定義和新標準

由于SIRS通常情況下只反映機體對感染產生的適度反應，不一定具有損傷性，以SIRS標準診斷膿毒癥敏感性過高，且缺乏特異性。因此，新的Sepsis 3.0定義不再采用SIRS的概念。新定義認為，膿毒癥是宿主對感染的反應失調，并產生危及生命的器官功能損害[1]。該定義強調了感染導致宿主產生內穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在致命性風險，需要緊急識別和干預。

新定義強調感染導致的器官功能障礙，反映了比普通感染更復雜的病理生理狀態(tài)。膿毒癥的根本應為器官損傷，其診斷標準應以器官功能障礙為核心表達。在定義器官功能障礙時，專家組認為序貫器官功能衰竭評分(SOFA)是現(xiàn)在被大家普遍接受，也是反映患者病情嚴重程度方面相對精確的量表。分析顯示，與SOFA<2分相比，SOFA≥2分患者死亡風險增加2～25倍。因此，Sepsis 3.0提出新的膿毒癥診斷標準，即以SOFA評分≥2分，也就是說Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2。對于符合SIRS標準但未出現(xiàn)器官功能障礙的感染患者將不被診斷為膿毒癥。

然而，盡管SOFA評分在臨床的應用已有較長時間，但主要在ICU應用，ICU以外的科室對此評分并不熟知，應用較少。為此，專家組將Sepsis2.0中的21條診斷指標進行分析，篩選出預測Sepsis患者不良預后最有效的指標，結果有3個指標脫穎而出：呼吸頻率(RR)≥22 /min、格拉斯哥昏迷評分(GCS)≤13分、收縮壓(SBP)≤100 mmHg；這3個指標被命名為Quick SOFA(qSOFA)。將SIRS，SOFA，qSOFA進行大數(shù)據(jù)分析，結果qSOFA優(yōu)于前兩者，能更精確地預測膿毒癥患者預后，且qSOFA指標數(shù)據(jù)更容易獲得。

qSOFA為可能或已并發(fā)器官功能損害的感染或可疑感染患者提供了快速、便捷的床旁診斷標準。盡管是診斷標準，qSOFA卻不應僅作為臨床診斷標準使用，而更重要的在于幫助臨床醫(yī)生盡早識別感染的嚴重程度并盡早治療。尤其對臨床醫(yī)生尚未意識到發(fā)生感染的患者，如發(fā)現(xiàn)患者符合qSOFA的診斷標準，則應及時處理并積極明確感染部位，盡早啟動針對感染病灶的治療。

既然膿毒癥的定義和診斷標準發(fā)生了變化，那么對應的膿毒癥休克的定義和標準也應做出改變。依據(jù)Sepsis3.0的定義，膿毒癥休克是膿毒癥的組成部分。與以往不同的是，新定義的內涵更深刻，不僅指循環(huán)衰竭，且強調細胞代謝紊亂。強調膿毒癥休克患者死亡率遠高于膿毒癥患者。用得出qSOFA的方法來分析哪些指標能夠引起膿毒癥休克患者比膿毒癥患者具有更高死亡風險。結果3個指標脫穎而出：血壓、血乳酸水平和液體復蘇量。但由于各地液體復蘇量的標準不同，因而專家組無法確定多少補液量是足夠的，所以重點強調另外2個指標。進一步大數(shù)據(jù)分析后，發(fā)現(xiàn)在低血壓使用升壓藥但血乳酸水平正常情況下，其死亡率為30%左右，在此基礎上當血乳酸水平>2 mmol/L時，其死亡率可達到42%，而只發(fā)生膿毒癥的患者的死亡率僅8%～12%。因此，Sepsis 3.0膿毒癥休克新的診斷標準為經積極液體復蘇仍無法糾正的低血壓(MAP<65 mmHg)、需要使用血管活性藥物，及血乳酸升高指>2 mmol/L。

4　Sepsis3.0引發(fā)的爭議

在發(fā)表Sepsis3.0的同一期JAMA雜志上，還發(fā)表了膿毒癥新的臨床標準的評估[5]。對2008年1月-2013年12月間165家美國及非美國醫(yī)院的706399份院外及院內病歷的4個數(shù)據(jù)集進行確證分析。結果顯示在可疑感染的ICU患者中，SOFA對住院病死率的預測效度與更為復雜的Logistic器官功能障礙系統(tǒng)(LODS)評分并無顯著差異，但優(yōu)于SIRS和qSOFA，因此支持Sepsis 3.0標準作為膿毒癥的臨床標準。對于懷疑感染的非ICU患者，qSOFA對于住院病死率的預測效度優(yōu)于SOFA和SIRS，因而可用于提示可能存在膿毒癥的指標。盡管如此，Sepsis 3.0仍不完善，其作為診斷標準的SOFA評分本身就并不完美，缺乏腸道功能的評價，而腸源性感染有時是膿毒癥的誘發(fā)因素，腸功能障礙影響患者預后。

全身性感染3.0定義發(fā)布以來，在眾多學術組織中，拉丁美洲膿毒癥研究所(LASI)率先表示反對意見。與美國胸內科醫(yī)師學院(ACCP)及美國急診醫(yī)師學院等美國的其他主要學會一樣，LASI拒絕應邀簽署文件。實際上，在同一期JAMA雜志上亦發(fā)表了質疑新定義新標準的觀點[6]，認為盡管大型數(shù)據(jù)庫的使用為膿毒癥和膿毒癥休克新的共識定義提供了支持，但針對用于制定更新標準的信息仍存在顧慮。特別是，患者數(shù)據(jù)幾乎全部來自高收入國家的成年人，且主要為美國患者信息，因此，這些定義在其他地區(qū)、資源匱乏地區(qū)或在兒童中的用處尚屬未知。中低收入國家常常不具備美國及其他發(fā)達國家常用的患者監(jiān)測及支持治療水平。在這些國家新定義對于罹患率和病死率的預測能力仍然是懸而未決的問題。另外一個顧慮源自將血清乳酸水平納入膿毒癥休克的定義標準，因為資源有限的場所無法進行這一檢測。膿毒癥是一種綜合征，而非一種特異性的疾病。新定義無法解決這一問題。盡管膿毒癥的當前定義在對這一臨床綜合征進行分類方面有所進展，但如果納入有關膿毒癥的分子和細胞學特征將會更有幫助。

盡管Sepsis 3.0的定義和診斷標準反映了感染導致的病理生理損害，但其有效性和可靠性需要經進一步驗證。Sepsis 3.0發(fā)表后，CHEST雜志立即發(fā)表了讀者來信[7]，多個?？频尼t(yī)生對此表示擔憂，他們認為新標準的廣泛應用可能增加患者死亡風險。因此，他們決定不采用這一新標準。他們認為自1991年最早提出膿毒癥的定義以來，盡管人們認識到有關膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的初始定義并不嚴謹，但仍為臨床治療提供了實用的理論框架。他們認為這一框架中仍有2個方面是正確的：首先，這一臨床綜合征能夠預測相關死亡風險；其次，定義的應用以及相關治療措施能夠明確降低全球膿毒癥患者的病死率。鑒于Sepsis 1.0定義的應用已經取得了降低病死率的效果，此時改弦易轍可謂不智之舉。在膿毒癥的病理生理學特征尚未得到充分闡明時尤其如此。

也許正是因為有了不同的聲音，大家期待的每四年更新一版的SSC膿毒癥和膿毒癥休克治療指南(2016版)并未能如期而至。隨著從感染發(fā)展到器官功能衰竭甚至死亡的分子學過程的深入了解，在未來，根據(jù)器官功能衰竭程度的不同，可能進一步對膿毒癥進行不同嚴重程度的分級和診斷。也許將后膿毒癥和膿毒癥休克不再被定義為一種綜合征，而是一組能夠被鑒別的疾病，各自具備特異性細胞改變及相應的生物標志物，各自具有特異性的治療。若如斯，則真正是全世界每年數(shù)百萬膿毒癥患者的福音。

[1]SINGER M,DEUTSCHMAN CS,SEYMOUR CW,et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA，2016,315(8): 801-810.

[2]BONE RC,BALK RA,CERRA FB,et al.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference:definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Crit Care Med,1992,20(6):864- 874.

[3]LEVY MM,FINK MP,MARSHALLl JC,et al.International Sepsis Definitions Conference.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Intensive Care Med,2003,29(4):530-538.

[4]KAUKONEN KM1,BAILEY M,PILCHER D,et al.Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis[J].N Engl J Med,2015,372(17):1629-1638.

[5]SEYMOUR CW,LIU VX,LWASHYNA TJ,et al.Assessment of Clinical Criteria for Sepsis:For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):762-774.

[6]ABRAHAM E.New Definitions for Sepsis and Septic Shock:Continuing Evolution but With Much Still to Be Done[J].JAMA，2016,315(8):757-759.

[7]SIMPSON SQ.New Sepsis Criteria:A Change We Should Not Make[J].Chest,2016，149(5)：117-118.

單位] 蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，安徽 蚌埠 233004

[作者簡介] 何先弟(1963-)，男，主任醫(yī)師/教授，大學。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.001

2016-04-10)