炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵分子事件在胃癌進(jìn)化發(fā)育中的作用

蔡　慧，丁一波，馬立業(yè)，杜　琰，曹廣文

?

·綜述·

炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵分子事件在胃癌進(jìn)化發(fā)育中的作用

蔡慧1，丁一波1，馬立業(yè)2，杜琰3，曹廣文1

胃癌在全世界范圍的發(fā)病率居男性第四位和女性第五位，且大部分新病例發(fā)生在東南亞國家，為重要公共衛(wèi)生問題。盡管外科手術(shù)為主的綜合治療是目前胃癌治療有效手段，但不同國家術(shù)后5年生存率差異性很大。胃癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素的影響，體現(xiàn)了“變異-選擇-適應(yīng)”的進(jìn)化過程。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，其分子機(jī)制尚不明確，但這一過程可能與胃癌發(fā)生的機(jī)制相似，通常由宿主免疫系統(tǒng)失衡，炎癥相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在癌旁組織中激活引起。胃癌的炎癥相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化大多是由病原體感染驅(qū)動(dòng)的，是多種細(xì)胞、基因、非編碼RNA等共同參與的生物學(xué)過程。以免疫調(diào)控的炎癥網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法，結(jié)合流行病學(xué)隊(duì)列研究，從胃癌預(yù)后相關(guān)高通量基因標(biāo)志譜中挖掘、整合和評(píng)價(jià)關(guān)鍵分子事件，開發(fā)有效性更高的預(yù)測預(yù)后標(biāo)志群，同時(shí)結(jié)合臨床及病理學(xué)信息進(jìn)行預(yù)測，對(duì)于加快胃癌的個(gè)體化治療、改善病人預(yù)后具有重要意義。

胃癌；炎癥；關(guān)鍵分子；進(jìn)化

目前，在全世界范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率居男性第四位和女性第五位。盡管目前在全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率呈逐年下降趨勢，但每年仍有超過100萬例新診斷病例，其中約70%的胃癌新發(fā)病例發(fā)生在中國、日本等東南亞國家。以外科手術(shù)為主的綜合治療是目前胃癌治療最有效的手段，但是有一部分病人在切除原位癌之后仍會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。歐美與東亞尤其是日本的胃癌術(shù)后5年生存率差異性很大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國胃癌病人的5年生存率約為26%，歐洲病人的5年生存率在30%左右；若能早期診斷，5年生存率能達(dá)到63%。在日本，由于早期診斷如內(nèi)鏡尤其是超聲胃鏡早期篩查的普及，治療服務(wù)開展較好，胃癌的5年生存率接近60%。我國是胃癌高發(fā)區(qū)，盡管近年來發(fā)病率和死亡率均有降低，但由于我國人口的基數(shù)大、人口尤其是老齡化人口的持續(xù)增加，胃癌仍舊是我國的重大公共衛(wèi)生問題。胃癌居我國全部惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位，每年新發(fā)胃癌患者67萬，是世界水平的2倍多。目前我國胃癌發(fā)病率呈年輕化趨勢，青年人胃癌的惡性程度更高，預(yù)后更差。

1　炎癥相關(guān)因素影響胃癌的進(jìn)化發(fā)育

胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，在不同人群中的研究顯示，環(huán)境因素如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染、EB病毒(Epstein-Barr virus)感染等，遺傳因素如基因突變、表觀遺傳修飾、家族遺傳等都可引起宿主持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而影響胃癌預(yù)后[5-7]，且胃癌患者預(yù)后差異較大。臨床常用的TNM分期系統(tǒng)(T：腫瘤大小及局部浸潤范圍，N：淋巴結(jié)受累情況，M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)無法準(zhǔn)確預(yù)測胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是大多數(shù)胃癌患者死亡的根本原因，但目前尚無確切技術(shù)方法及有效標(biāo)志物預(yù)測胃癌患者的不良預(yù)后，而且胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子機(jī)制也不明確。在胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)研究領(lǐng)域，雖然諸多分子標(biāo)志物如HER2、HER3、uPAR、CAIX、maspin、PRKCA、mucin、Tensin4、TROP2、osteopontin、SLPI、PRL-3和Mac-2BP等在患者預(yù)后方面的潛能已被研究，TIP30、PCDH10、MAL、ZIPkinase和CACNA2D3等基因的啟動(dòng)子或第一外顯子甲基化已經(jīng)證明與胃癌患者的預(yù)后相關(guān)，但利用單個(gè)分子來預(yù)測胃癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后是不可靠的，臨床應(yīng)用中尚沒有預(yù)測胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。有效聯(lián)合多種分子遺傳標(biāo)志，同時(shí)結(jié)合病理學(xué)信息來預(yù)測和診斷胃癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后將更加高效。因此，探索胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制及關(guān)鍵分子標(biāo)志群變化規(guī)律，有助于準(zhǔn)確評(píng)估可能發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，對(duì)臨床開展胃癌患者的個(gè)體化治療、提高生存率、改善預(yù)后具有重要科學(xué)意義。

2　非可控性炎癥在胃癌進(jìn)化過程中的作用

在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，存在“變異-選擇-適應(yīng)”的進(jìn)化過程。胃癌是炎癥相關(guān)腫瘤，非可控性炎癥在胃癌的惡性轉(zhuǎn)化中扮演了重要角色。非可控性炎癥，即持續(xù)低強(qiáng)度的病原體感染以及各種組織損傷等刺激，使靶組織處于長期或過度反應(yīng)時(shí)，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。腫瘤惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)的炎癥通常是由外界病原體感染驅(qū)動(dòng)的，在由病原體與宿主的相互作用等組成的腫瘤微環(huán)境中，關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)處于動(dòng)態(tài)平衡中。如出現(xiàn)影響關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的體細(xì)胞變異、基因表達(dá)及翻譯后修飾改變、非編碼RNA調(diào)控改變等，造成持續(xù)性炎癥反應(yīng)，就有可能促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展，導(dǎo)致患者不良預(yù)后。而規(guī)律性服用非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，可顯著降低胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。宿主慢性炎癥相關(guān)因素包括系統(tǒng)炎癥反應(yīng)和局部炎癥反應(yīng)(如腫瘤中浸潤著的各種免疫細(xì)胞及其亞群)均可預(yù)測胃癌預(yù)后。目前研究涉及的范圍較廣但往往局限于單個(gè)或幾個(gè)分子，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor infiltrating macrophage，TIM)、轉(zhuǎn)錄因子(transcription factors)、細(xì)胞因子(cytokines)、趨化因子(chemokines)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)家族等，這些研究較多集中于亞洲人群[11]。

實(shí)施根治性手術(shù)的胃癌患者的復(fù)發(fā)通常為晚期復(fù)發(fā)，或者可以理解為“腫瘤再生”，這一過程與胃癌發(fā)生的機(jī)制相似，通常由宿主免疫系統(tǒng)失衡，炎癥相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在癌旁組織中激活，為殘胃炎癥惡性轉(zhuǎn)化提供重要的“滋生土壤”作用。已有研究[12]證實(shí)HP感染所造成的慢性炎癥為胃癌的發(fā)生提供了滋生土壤，驅(qū)動(dòng)了“胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-組織壞死增生-胃癌”這一動(dòng)態(tài)過程，同時(shí)也為術(shù)后胃癌患者提供腫瘤再生的微環(huán)境，并與胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[13]。

3　免疫系統(tǒng)相關(guān)的重要信號(hào)途徑通過促進(jìn)炎癥影響胃癌進(jìn)化過程

有研究報(bào)道認(rèn)為宿主免疫系統(tǒng)在炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要的角色[14]。在正常情況下CD8+T在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著抑制腫瘤生長的作用，且隊(duì)列研究也證明CD8+T細(xì)胞應(yīng)答特征性的組織病理學(xué)及遺傳學(xué)特征，并為炎癥相關(guān)腫瘤的預(yù)后預(yù)測提供重要信息。感染和炎癥因子可以活化腫瘤細(xì)胞中的NF-κB及STAT3信號(hào)途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長和細(xì)胞增殖[11]。已有報(bào)道稱HP感染后，其細(xì)胞毒素相關(guān)抗原A(cytotoxin-associated antigen A, CagA)可活化STAT3信號(hào)途徑并直接作用使再生性胰島衍生素3-γ(Regenerating islet-derived, REG3γ)表達(dá)量升高，進(jìn)而使得HP操控宿主免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)一步維持持續(xù)性炎癥狀態(tài)[15]，STAT3的持續(xù)激活預(yù)示著胃癌患者的不良預(yù)后[16]。S1PR2、LPAR2、SSTR1、TP53、GPR78、RETARIDA1、FAT4、MAP2K4、AMPKα2、CDH1等突變與胃癌預(yù)后、治療效果顯著相關(guān)，并表現(xiàn)出一定的人群特征[17-18]。此外，宿主的遺傳易感性也與胃癌的預(yù)后相關(guān)，一些與炎癥相關(guān)的基因，如TNF-α、IL-1α、TLR9的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)能夠通過影響基因表達(dá)和(或)功能而影響胃癌的預(yù)后。

國內(nèi)外研究[19]表明，胃癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往伴隨著特定促癌基因突變后高表達(dá)、抑癌基因突變后低表達(dá)以及其他的體細(xì)胞變異引起的調(diào)控細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成等相關(guān)功能的信號(hào)途徑失衡等，如凋亡誘導(dǎo)基因TRADD在胃癌復(fù)發(fā)病例中表達(dá)量顯著下降；而調(diào)控細(xì)胞增殖和分化的c-erB-2在胃癌中的高表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)。本課題組前期發(fā)現(xiàn)與胃癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NR4A2。NR4A2在調(diào)控慢性炎癥中細(xì)胞因子的分泌方面具有重要的作用，研究顯示選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑通過阻斷NR4A2與Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào)骨橋蛋白(osteopontin, OPN)從而降低了OPN在腫瘤進(jìn)展和腫瘤血管生成中的促進(jìn)作用[20]。此外，有研究證實(shí)一些微小核糖核酸(miRNAs)的表達(dá)異常也可影響腫瘤的炎癥微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，如miR-21在胃癌及HP感染的胃癌患者中均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[21]。針對(duì)胃癌相關(guān)的miRNAs標(biāo)志群的研究指出，miR-125b、miR-199a和miR-100與胃癌的進(jìn)展密切相關(guān)，而let-7g和miR-433在胃癌中的低表達(dá)以及miR-214的高表達(dá)預(yù)示胃癌患者的不良預(yù)后[22]。

總之，上述現(xiàn)象提示與炎癥相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)調(diào)控與胃癌的惡性進(jìn)展密切相關(guān)，而體細(xì)胞變異、基因表達(dá)失調(diào)、翻譯后修飾改變及非編碼RNAs等都是影響這些關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)路動(dòng)態(tài)平衡的重要分子事件。因此，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與炎癥相關(guān)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)失衡導(dǎo)致的持續(xù)性炎癥相關(guān)，從免疫系統(tǒng)參與的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)入手，有望發(fā)現(xiàn)胃癌惡性進(jìn)展過程中的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分子標(biāo)志群，以及決定該網(wǎng)絡(luò)平衡的重要分子事件，從而進(jìn)行有效的胃癌術(shù)后預(yù)測并探索生物治療靶標(biāo)。

4　關(guān)鍵炎癥相關(guān)分子可作為胃癌預(yù)后診斷的生物學(xué)標(biāo)志

目前發(fā)現(xiàn)一些具有潛在價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志，如NF-κB信號(hào)途徑在包括胃癌在內(nèi)的多個(gè)炎癥相關(guān)腫瘤中活化[23]，NF-κB可被HP激活，且在原發(fā)性胃癌中持續(xù)活化。因此，NF-κB的激活主要與胃癌的發(fā)生及晚期復(fù)發(fā)(腫瘤再生)所導(dǎo)致的不良預(yù)后有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵炎癥分子如E-Cadherin、MMP-7、MMP-9的表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，這些分子能促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)附近組織的浸潤，并上調(diào)腫瘤血管化的損害程度[24-25]。非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)對(duì)胃癌的影響是通過COX-2介導(dǎo)的依賴性和非依賴性致癌和抑癌通路實(shí)現(xiàn)的。規(guī)律性服用NSAIDs如阿司匹林，可明顯降低非賁門部胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26-29]。COX-2相關(guān)的信號(hào)通路在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，選擇性COX-2抑制劑對(duì)進(jìn)展期的胃癌有抑制作用[30]。此外，COX-2在胃癌患者中的表達(dá)量升高與其術(shù)后生存期降低相關(guān)[31]。我們近期通過研究發(fā)現(xiàn)NR4A2的高表達(dá)增加了胃癌細(xì)胞的化療抵抗，并與術(shù)后接受化療患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[32]。此外PGE2可在胃癌細(xì)胞中誘導(dǎo)NR4A2表達(dá)，且誘導(dǎo)作用可被PKA通路抑制劑H-89所阻斷，而誘導(dǎo)后細(xì)胞的化療抵抗作用同樣會(huì)增強(qiáng)[32]。上述研究對(duì)于深入探討胃癌惡性進(jìn)展的分子機(jī)制具有很好的啟示作用，但目前研究發(fā)現(xiàn)的往往是單個(gè)或有限的幾個(gè)基因、蛋白或是miRNAs等。然而單個(gè)分子標(biāo)志物的預(yù)測價(jià)值非常有限，普遍存在敏感性差和特異性低的問題，不僅極大的限制了臨床應(yīng)用，而且難免造成巨大的衛(wèi)生資源與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的浪費(fèi)。

隨著組織學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一批與肝細(xì)胞癌、大腸癌等腫瘤預(yù)測預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)志群(signatures)相繼被發(fā)現(xiàn)。但前期研究獲得與預(yù)后預(yù)測相關(guān)的基因標(biāo)志群中的共性基因往往較少，基因標(biāo)志群重復(fù)性很差[33]。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，在已報(bào)道的16個(gè)與大腸癌預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志群中僅有3個(gè)能在驗(yàn)證隊(duì)列中準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后。而關(guān)于胃癌預(yù)后預(yù)測基因標(biāo)志群的研究還十分薄弱。尤其目前相關(guān)基因標(biāo)志群的研究僅有10項(xiàng)左右，且這些研究所含的樣本量相對(duì)較少、代表性不強(qiáng)、且大部分都是在亞洲人群中進(jìn)行，胃癌預(yù)后相關(guān)的基因標(biāo)志群對(duì)同一表型的預(yù)測能力仍存在很多不確定性，故哪些生物標(biāo)志群有更好的應(yīng)用價(jià)值等問題尚需進(jìn)一步探討。系統(tǒng)生物學(xué)是應(yīng)對(duì)這一情況行之有效的手段，生物信息學(xué)能夠整合多種不同來源的全基因組范圍的高通量信息，構(gòu)建分子間相互作用網(wǎng)絡(luò)，確定功能亞網(wǎng)絡(luò)和節(jié)點(diǎn)分子。

5　研究展望

胃癌的發(fā)生發(fā)展是多種因素互相作用的共同結(jié)果，除環(huán)境、遺傳、飲食因素外，宿主免疫系統(tǒng)失衡所致的非可控性炎癥狀態(tài)為胃癌的惡性進(jìn)展提供了有利條件。胃癌的炎癥相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化大多是由病原體感染驅(qū)動(dòng)的，是多種細(xì)胞、基因、非編碼RNAs等共同參與的生物學(xué)過程。以免疫調(diào)控的炎癥網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，結(jié)合新一代組學(xué)技術(shù)及系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)胃癌惡性進(jìn)化過程中的關(guān)鍵信號(hào)途徑網(wǎng)絡(luò)及相關(guān)分子標(biāo)志群；結(jié)合體外功能性的干預(yù)技術(shù)及多種臨床標(biāo)本檢測技術(shù)，明確決定該網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵分子事件，包括體細(xì)胞突變、基因表達(dá)改變、基因表達(dá)修飾變化以及非編碼RNAs的變化等，對(duì)于研究胃癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制、預(yù)測胃癌患者不良預(yù)后、發(fā)掘新的臨床干預(yù)靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法，結(jié)合流行病學(xué)隊(duì)列研究，設(shè)計(jì)一整套全新的生物信息學(xué)整合分析策略，從腫瘤炎癥分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)胃癌預(yù)后預(yù)測標(biāo)志群，并挖掘核心分子作用網(wǎng)絡(luò)，開發(fā)能有效區(qū)分胃癌術(shù)后存活2年以內(nèi)和5年以上的分子標(biāo)志群，同時(shí)結(jié)合臨床及病理學(xué)信息包括病理分期、組織學(xué)類型等進(jìn)行預(yù)測，對(duì)于加快胃癌的個(gè)體化治療、改善患者預(yù)后具有重要意義。

[1]Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

[2]Matsuda T, Saika K. The 5-year relative survival rate of stomach cancer in the USA, Europe and Japan. Jpn J Clin Oncol, 2013,43(11):1157-1158.

[3]Cunningham D, Chua YJ. East meets west in the treatment of gastric cancer. N Engl J Med, 2007, 357(18): 1863-1865.

[4]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.

[5]Li WQ, Pan KF, Zhang Y, et al. RUNX3 methylation and expression associated with advanced precancerous gastric lesions in a Chinese population. Carcinogenesis, 2011, 32(3):406-410.

[6]Wang K, Kan J, Yuen ST, et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer . Nat genet, 2011, 43(12):1219-1223.

[7]Zeng HM, Pan KF, Zhang Y, et al. Genetic variants of toll-like receptor 2 and 5, helicobacter pylori infection, and risk of gastric cancer and its precursors in a chinese population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2011, 20(12):2594-2602.

[8]Chang W, Ma L, Lin L, et al. Identification of novel hub genes associated with liver metastasis of gastric cancer. Int J Cancer, 2009, 125(12):2844-2853.

[9]Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation. Cell, 2010, 140(6):871-882.

[10]Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer:analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2011, 377(9759):31-41.

[11]Chang W, Du Y, Zhao X, et al. Inflammation-related factors predicting prognosis of gastric cancer. World Journal of Gastroenterology, 2014, 20(16): 4578-4588.

[12]Kodama M, Murakami K, Okimoto T, et al. Helicobacter pylori eradication improves gastric atrophy and intestinal metaplasia in long-term observation. Digestion, 2012, 85(2):126-130.

[13]Ferrone C, Dranoff G. Dual roles for immunity in gastrointestinal cancers. J Clin Oncol, 2010, 28(26):4045-4051.

[14] de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer，2006，6(1): 24-37.

[15]Lee KS, Kalantzis A, Jackson CB, et al. Helicobacter pylori CagA triggers expression of the bactericidal lectin REG3γ via gastric STAT3 activation.PLoS One, 2012, 7(2):e30786.

[16]Xiong H, Du W, Wang JL, et al. Constitutive activation of STAT3 is predictive of poor prognosis in human gastric cancer. J Mol Med, 2012, 90(9):1037-1046.

[17]Liang H, Kim YH. Identifying molecular drivers of gastric cancer through next-generation sequencing. Cancer Lett, 2013, 340(2):241-246.

[18]Corso G, Carvalho J, Marrelli D, et al. Somatic mutations and deletions of the E-cadherin gene predict poor survival of patients with gastric cancer. J Clin Oncol, 2013, 31(7):868-875.

[19]Li WQ, Zhang L, Ma JL, et al. Association between genetic polymorphisms of DNA base excision repair genes and evolution of precancerous gastric lesions in a Chinese population. Carcinogenesis, 2009, 30(3):500-505.

[20]Wong BC, Zhang L, Ma JL, et al. Effects of selective COX-2 inhibitor and Helicobacter pylori eradication on precancerous gastric lesions. Gut, 2012, 61(6):812-818.

[21]Shiotani A, Murao T, Kimura Y, et al. Identification of serum miRNAs as novel non-invasive biomarkers for detection of high risk for early gastric cancer. Br J Cancer, 2013, 109(9):2323-2330.

[22]Ueda T,Volinia S,Okumura H, et al.Relation between microRNA expression and progression and prognosis of gastric cancer: a microRNA expression analysis. Lancet Oncol, 2010, 11(2):136-146.

[23]Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature, 2006, 441(7092):431-436.

[24]趙海濱，張偉杰，周志華，等. MMP-7、MMP-9、VEGF-C、VEGF-D在胃癌中的表達(dá)及其臨床意義. 東南國防醫(yī)藥，2010，12(3)：197-199.

[25]徐桂芳，張建東，趙海濱，等. E-鈣粘蛋白和MMP-9在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義. 東南國防醫(yī)藥，2010，12(4)：308-311, 321.

[26]Wu CY, Wu MS, Kuo KN, et al. Effective reduction of gastric cancer risk with regular use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Helicobacter pylori-infected patients. J Clin Oncol, 2010, 28(18):2952-2957.

[27]Abnet CC, Freedman ND, Kamangar F, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastric and oesophageal adenocarcinomas: results from a cohort study and a meta-analysis. Br J Cancer, 2009, 100(3):551-557.

[28]Ullman TA, Itzkowitz SH. Intestinal inflammation and cancer. Gastroenterology, 2011, 140(6):1807-1816.

[29]Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2011, 377(9759):31-41.

[30]Wong BC, Zhang L, Ma JL, et al. Effects of selective COX-2 inhibitor and helicobacter pylori eradication on precancerous gastric lesions. Gut, 2012, 61(6):812-818.

[31]Thiel A, Mrena J, Ristim?ki A. Cyclooxygenase-2 and gastric cancer. Cancer Metastasis Rev, 2011, 30(3-4):387-395.

[32]Han Y, Cai H, Ma L, et al. Expression of orphan nuclear receptor NR4A2 in gastric cancer cells confers chemoresistance and predicts an unfavorable postoperative survival of gastric cancer patients with chemotherapy. Cancer, 2013, 119(19): 3436-3445.

[33]Villanueva A, Hoshida Y, Battiston C, et al. Combining clinical, pathology, and gene expression data to predict recurrence of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2011, 140(5):1501-1512.

(本文編輯：張仲書)

國家973計(jì)劃資助項(xiàng)目(2015CB554003)

1. 200433上海,第二軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室;2. 200433上海,第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院普外科;3. 200011上海,復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

杜琰,E-mail: sophiedu_61@163.com

R735.2；R735.3

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.03.021

2016-01-13；

2016-03-14)

引用格式：蔡慧，丁一波，馬立業(yè),等.炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其關(guān)鍵分子事件在胃癌進(jìn)化發(fā)育中的作用.東南國防醫(yī)藥，2016,18(3):290-293.