免疫學思維的思考及在教學中的應用①

李 成 龐 維 曹 妍 王曉楠 李勝軍 祁贊梅

（中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院免疫學教研室，沈陽 110122）

現(xiàn)代醫(yī)學免疫學理論和技術的快速發(fā)展不斷為醫(yī)學及相關學科注入新的活力，也使得免疫學在醫(yī)學專業(yè)基礎課程中的地位愈發(fā)重要。醫(yī)學免疫學的基礎理論部分主要聚焦于免疫系統(tǒng)各組分（免疫細胞和免疫分子）的結構和功能以及這些組分相互協(xié)同執(zhí)行免疫應答的機制。醫(yī)學免疫學與其他基礎醫(yī)學學科相比，內容相對抽象、晦澀，整體知識結構呈網絡狀，是比較公認的難教、難學的基礎醫(yī)學學科之一［1-3］。雖然多年來免疫學界同仁對醫(yī)學免疫學的教法和學法進行了很多改革探索，取得了一些成效，但是上述難題并未得到完全解決。在線上學習盛行的當下，學生可以通過足夠豐富的互聯(lián)網資源獲取知識，這樣教師作為知識傳播者的角色已經逐漸弱化，但對于教師作為知識整合者的需求卻越來越迫切。作為免疫學教師，需要研究免疫學特有的知識結構中蘊含的認知邏輯以及免疫系統(tǒng)的運行規(guī)律，以幫助學生提高認知效率并獲得運用免疫學知識的能力，需要在“悟道”的基礎上“傳道”，也是免疫學教師在信息時代面臨的新挑戰(zhàn)。為此，本教研組嘗試跳出“教”和“學”的技術層面，將免疫學理論內容進行歸納總結，抽象概括出具有一定普遍性的免疫系統(tǒng)運行規(guī)律，即“免疫學思維”。通過在教學中以免疫學思維整合認知內容，幫助學生認識這門課程的核心規(guī)律，形成內化的知識體系和思維邏輯，并且在實踐中加以運用，從而達到會學、會用免疫學的目的。本文總結探索了免疫學思維內涵并將其應用于教學中的一些體會。

1 提出“免疫學思維”的背景和過程

首先，醫(yī)學免疫學知識結構相對特殊，呈網絡狀，每個知識點通常都關聯(lián)多個其他知識點，因此免疫學很難采用由淺入深、由表及里、循序漸進的教學過程，而是需要從構建整體框架入手，先形成總體輪廓，再逐一細化網絡中各重要節(jié)點的結構和功能特征，最后再通過節(jié)點間的相互聯(lián)系形成協(xié)同聯(lián)動具有功能的有機體，即免疫學教學更適合“總-分-總”的認知邏輯，就需要構建一個能夠支撐免疫學基礎理論內容的框架。其次，免疫學與醫(yī)學實踐聯(lián)系緊密，需要學生能夠利用所學知識分析和解決醫(yī)學問題，這就要求學生頭腦中形成免疫學的思維邏輯。思維是認識過程的高級階段，它探索與發(fā)現(xiàn)事物的內部本質聯(lián)系和規(guī)律性，借助于已有的知識和經驗、已知的條件推測未知的事物［4］。將免疫學現(xiàn)象和機制進行更高層次的抽象概括，找到普遍性的規(guī)律，就可以引導認知和思辨，使免疫學易學可用。因此，要改變免疫學教與學的被動局面，需要在認知高層面上思考免疫學理論中蘊含的規(guī)律和共性。

早在十多年前，就有學者提出應該轉變對免疫學教學的傳統(tǒng)觀念，引導學生去感受免疫學的哲理美、抽象美［3］。此后有更多學者關注免疫學中的哲學思維，認為運用哲學思維有助于揭示免疫學的本質，發(fā)掘學生的綜合思辨潛能，有效提高免疫學教學質量，并探討了免疫學理論中所包含的哲學思維，如普遍聯(lián)系和辯證統(tǒng)一規(guī)律［5-6］。此后，還有學者提到在免疫學教學中應該引導學生發(fā)現(xiàn)、體會、形成并逐步運用平衡思維［7］。特別需要提到的是，2018年全國免疫學學術大會上，聞玉梅院士發(fā)表終身成就獎獲獎感言“免疫學有十分深奧的哲理內涵——要有哲學思維”。因此，免疫學界存在共識對于免疫學理論中存在的哲學規(guī)律有助于指導教與學存在共識。目前已有的文獻還未見到適用于教學的關于對免疫學哲學內涵的闡述。因此，本教研組從自己的教學經驗和體會出發(fā)，嘗試提出免疫學思維的概念，希望能拋磚引玉，激發(fā)對免疫學哲學內涵的更多討論并促進免疫學教學。

2 “免疫學思維”的內涵

2.1 時間和空間思維 免疫系統(tǒng)各組分成長和運動的規(guī)律，簡稱為時空觀。包括兩方面內容：一方面，從適應性免疫細胞的發(fā)育分化過程觀察， T、B淋巴細胞所處的空間、表型、行為和功能按一定規(guī)律隨時間發(fā)生變化。先是在中樞免疫器官隨機形成特異性抗原受體并經歷篩選，然后移行到外周免疫器官，在合適條件下發(fā)生選擇性克隆增殖及分化，最后進入三級淋巴組織產生生理或病理效應。另一方面，從免疫應答的過程看，免疫應答的參與成分、場所和應答機制隨時間進展按一定規(guī)律發(fā)生變化。先是在抗原進入部位出現(xiàn)固有免疫應答，然后隨著抗原進入或被攜帶到外周免疫器官，適應性免疫應答被激活，最后在效應部位適應性免疫與固有免疫共同協(xié)作，完成對抗原的清除。時空觀意味著免疫系統(tǒng)各組分的狀態(tài)和功能與其所處的時間和空間密切相關，不能進行簡單、僵化的定義和描述。

2.2 平衡和調節(jié)思維 免疫系統(tǒng)正常運行的規(guī)律，貫穿免疫細胞發(fā)育分化和免疫應答的各個階段，簡稱平衡觀。主要包括兩個方面：一方面免疫系統(tǒng)本身分化正向應答和負向應答的免疫細胞，影響免疫應答的走向；另一方面免疫應答各環(huán)節(jié)都存在正向和負向調控機制，使免疫應答的幅度和時長受到限制。平衡和調節(jié)普遍存在，考慮免疫應答的進程和結局時要參考正向和負向兩方面的調節(jié)因素。

2.3 普遍性與特殊性思維 普遍性與特殊性思維是免疫系統(tǒng)在特定條件下的應答規(guī)律。在特定的抗原、宿主等條件下，免疫應答在遵循普遍規(guī)律（時空觀、平衡觀）的同時，表現(xiàn)出一定特殊性。特殊性對于正確認識免疫相關疾病的發(fā)病機制，制定有效的防治策略具有重要意義，因此對于某一特定免疫應答，需要在普遍性的基礎上疊加其特殊性。

以上3種思維構成了理解免疫系統(tǒng)組分結構與功能、免疫應答規(guī)律和免疫性疾病時的思維邏輯。在教學中植入和強化免疫學思維，有助于理清免疫學網狀知識結構的脈絡，形成分析和解決免疫學問題的方法。

在我校臨床醫(yī)學紅醫(yī)班（本科直博班）的醫(yī)學免疫學教學中進行了培養(yǎng)免疫學思維的嘗試。過程分為3個階段，分別為啟蒙階段、植入和強化階段、運用和操練階段，主要對應免疫學概論、基礎免疫學和臨床免疫學部分的學習。在啟蒙階段，通過對免疫系統(tǒng)、免疫應答、免疫功能與免疫性疾病的介紹引出免疫學思維的基本內容；在植入和強化階段，通過學習免疫應答各組分的特點及其在免疫應答中扮演的角色，深入理解并反復驗證免疫學思維中歸納總結的免疫系統(tǒng)形成和運行的規(guī)律；最后在臨床免疫學部分，運用前面學到的免疫學思維規(guī)律分析特定條件下免疫應答機制和特點，形成分析和解決免疫學問題的章法。每個階段根據學習內容和教學目標的不同采用講授、CBL（以病例為基礎的學習）、PBL（以問題為基礎的學習）、翻轉課堂等不同的學習方式（表1）。

表1 以培養(yǎng)免疫學思維為目標的醫(yī)學免疫學課程教學設計Tab.1 Teaching design of Medical Immunology course aiming at training immunological thinking

3.1 時空觀在教學中的應用 免疫細胞隨時間變化在不同空間的移行和運動是免疫系統(tǒng)不同于機體其他系統(tǒng)的重要特征之一，因此時空觀對于理解免疫系統(tǒng)各組分的功能及其相互作用十分重要。在緒論部分教師們會向學生強調時空觀的重要性，并通過對免疫應答和克隆選擇學說的簡介使其具象化。后面基礎免疫學各章節(jié)是對時空觀細節(jié)的展開，在共同的時空框架下，免疫應答各組分扮演的角色分明，各章節(jié)、知識點之間的聯(lián)系脈絡清晰，便于學生理解和接受。

將時空觀引入多處教學難點的學習中。①細胞因子的網絡性，復雜的細胞因子網絡常常使學生感到困惑，但如果學生用時空觀理解這一網絡，就會發(fā)現(xiàn)細胞因子的網絡性是循序發(fā)生的。在免疫應答過程中某一特定的時間和空間，某種免疫細胞通過細胞因子與特定的鄰近細胞進行相互作用。他們之間通過細胞因子傳遞的信息簡單而明確，這樣看似混亂的平面網狀系統(tǒng)就隨時空線索的展開變得簡明有序。②MHC分子的功能，MHC分子涉及T細胞發(fā)育、識別、活化、效應等多個階段，各階段看似并無直接聯(lián)系，但是如果引入時空觀，這些階段分別對應T細胞MHC限制性的形成、MHC限制性對T細胞識別不同來源的抗原分隔以及對T細胞介導的效應分隔，從而凸顯出MHC限制性的意義，將針對不同來源的抗原適應性免疫應答限制在特定軌道內。③樹突狀細胞在成熟過程中表型和功能的變化。④B細胞發(fā)育和分化過程中免疫球蛋白V區(qū)和C區(qū)基因重排的意義等。通過強調時空觀，將扁平的認知內容擴展為具有時間和空間縱深的劇本，使學生易于理解、吸收和拓展。

3.2 平衡觀在教學中的應用 免疫系統(tǒng)的重要功能是對病原體或危險信號產生正向應答，但是應答會破壞機體穩(wěn)態(tài)，進而影響生理功能，因此免疫系統(tǒng)既要隨時準備活化又要在活化后盡可能迅速恢復穩(wěn)態(tài)，達到動態(tài)的平衡狀態(tài)，這需要靈活的激活機制和強大的調節(jié)機制。平衡觀有助于理解免疫應答活化和效應的控制機制。①固有免疫活化，穩(wěn)態(tài)下，由于殺傷活化受體和殺傷抑制受體信號相互平衡，NK細胞不產生殺傷作用；補體活化替代途徑中液相C3轉化酶不斷自發(fā)形成，同時又不斷被降解，也不發(fā)生活化。而病原體入侵打破原有平衡就會導致NK細胞的活化和補體的迅速激活。②適應性免疫的負反饋調節(jié)，免疫應答啟動后需要控制在合適的強度和范圍內，因此免疫系統(tǒng)還進化出多種負向調節(jié)機制，如T細胞和B細胞在活化增殖過程中會通過表達抑制性受體受到抗原提呈細胞或抗原抗體復合物的負反饋調節(jié)。③對免疫效應的調節(jié)，機體有多種機制抑制免疫效應造成的病理損傷，如自身細胞表達抑制補體活性的表面分子，表達抑制效應性T細胞活性PD-L1等分子。④對免疫細胞亞群和數(shù)量調節(jié)，自然調節(jié)性T細胞的分化、活化誘導細胞死亡等都反映了免疫系統(tǒng)平衡的規(guī)律。通過強調平衡與調節(jié)規(guī)律，使學生認識到平衡與調節(jié)在免疫系統(tǒng)運行中普遍存在，可以利用這一規(guī)律來操控免疫應答，腫瘤的免疫檢查點療法就是此思維的一個典型成功案例。

3.3 普遍性和特殊性思維在教學中的應用 普遍性寓于特殊性之中，并通過特殊性表現(xiàn)。盡管免疫應答具有普遍規(guī)律，但是不同條件下免疫應答的參與組分和應答機制都不盡相同，各有特點，需要在時空觀和平衡觀的框架下具體問題具體分析。①抗原的特殊性，機體針對不同類型的病原體如細菌和病毒的免疫防御機制不同，即使同為病毒流感病毒與新型冠狀病毒引起的免疫反應有很大差異。此外，針對自身抗原、腫瘤抗原和移植抗原的免疫應答也都有各自的特點，相應采取的免疫學防治措施也不盡相同。②應答部位的特殊性，黏膜免疫和某些區(qū)域免疫區(qū)別于系統(tǒng)性免疫。③個體的特殊性，免疫缺陷個體和特應性個體的免疫應答與免疫健全的人不同，臨床表現(xiàn)特殊。通過分析特定條件下免疫應答的特殊性，可以幫助學生更好地理解免疫應答的普遍規(guī)律，同時使他們認識到在進行臨床醫(yī)學實踐和科學研究時，要做到具體案例具體分析，在把握共性的同時，充分認識個案的特殊性，才能更好地解決問題。

4 評價與展望

采用免疫學思維整合醫(yī)學免疫學理論課教學的優(yōu)勢體現(xiàn)在“易學”和“好用”?！耙讓W”表現(xiàn)為在免疫學思維的框架下展開免疫學基礎理論，免疫系統(tǒng)各組分在免疫應答中的角色和相互關系明確，自身的發(fā)育分化脈絡清晰，而各組分在各個階段的結構、表型、功能都與其角色相適應，這樣在把握免疫學思維總綱的基礎上，一些教學中的難點就可以迎刃而解；同時免疫學思維的概括，使學生在學習中更宏觀。例如，在免疫耐受機制的理解中，沒有引入免疫學思維，學生對中樞耐受和外周耐受機制的理解就比較機械，也容易困惑、混淆，引入免疫學思維后，學生就很容易理解中樞耐受和外周耐受是在淋巴細胞發(fā)育的不同階段免疫系統(tǒng)對自身反應性T、B細胞采取的清除或抑制措施。

“好用”表現(xiàn)為學生可以用免疫學思維來分析免疫學現(xiàn)象，推測機制或預見結果。比如通過翻轉課堂學習腫瘤免疫時，學生利用普遍性和特殊性思維，比較腫瘤抗原與微生物抗原的異同，推測出腫瘤抗原具有免疫原性較低，容易變異的特點；在分析腫瘤免疫逃逸的可能機制時，根據時空觀和平衡觀的思路，逐項分析抗原特異性T細胞活化和效應階段正向刺激減弱、負向抑制作用增強等因素。因此，通過在教學過程中植入和運用免疫學思維，使學生打下了扎實的免疫學理論基礎，提升了學生對免疫學知識的理解和整合能力、分析問題和解決問題的能力，為執(zhí)業(yè)勝任能力和終身學習奠定了良好的基礎。

本教研組通過多年醫(yī)學免疫學教學改革和實踐，得出探索和提煉免疫學理論中的哲學內涵是提升免疫學教學質量的必由之路，也是信息時代為克服知識碎片化的弊端以及對免疫學知識和規(guī)律進行系統(tǒng)性歸納和概括。希望后期有更多的免疫學教育工作者對此進行探討。