利奈唑胺與替考拉寧序貫治療呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎的療效分析

俞　潔，李　毅，何建設(shè)，黃遠(yuǎn)東

(1.武漢市普仁醫(yī)院感染科，湖北 武漢　430081；2.襄陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 襄陽　441021)

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利奈唑胺與替考拉寧序貫治療呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎的療效分析

俞潔1，李毅1，何建設(shè)1，黃遠(yuǎn)東2

(1.武漢市普仁醫(yī)院感染科，湖北 武漢430081；2.襄陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 襄陽441021)

摘要：目的探討利奈唑胺與替考拉寧序貫治療革蘭陽性球菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效和安全性。方法選擇呼吸相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎患者184例，先給予利奈唑胺靜脈注射治療7 d，然后給予替考拉寧靜脈注射7 d，并于治療前后觀察患者的血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能等指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)，并分析治療的臨床療效和細(xì)菌清除率。結(jié)果利奈唑胺和替考拉寧序貫治療呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎的總有效率為89.7%；總的細(xì)菌清除率為94.6%；治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且所有不良反應(yīng)在停藥后經(jīng)對癥治療后恢復(fù)正常。結(jié)論在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用利奈唑胺和替考拉寧貫序治療呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎有效性、細(xì)菌清除率和安全性較高，不良反應(yīng)較輕，值得在臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：呼吸機(jī)相關(guān)肺炎；革蘭陽性球菌；利奈唑胺；替考拉寧

隨著臨床危重病治療的發(fā)展，越來越多的危重患者需要進(jìn)行機(jī)械通氣治療。較長時(shí)間機(jī)械通氣的患者極易感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(Ventilator-associated Pneumonia，VAP)。據(jù)報(bào)道[1]，機(jī)械通氣超過48 h的患者中有16.04%發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。而在老年患者當(dāng)中，發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的比例增至33.8%[2]。我院在2013年3月至2015年5月間對呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者當(dāng)中感染革蘭陽性球菌的患者進(jìn)行利奈唑胺與替考拉寧序貫治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1一般資料

1.1臨床資料選取2013年3月至2015年5月在我院經(jīng)口氣管插管機(jī)械通氣治療后確診為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的患者184例，其中男132例，女52例，年齡為65～82歲，平均(73.2±3.7)歲。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)選取在呼吸內(nèi)科監(jiān)護(hù)室內(nèi)行機(jī)械通氣時(shí)間在48～72 h的患者；臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳白黏痰或黃膿痰、喘息等；血常規(guī)檢查提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù) >10×109·L-1；影像學(xué)檢查：CT顯示肺部斑片狀陰影；體溫37.5℃以上。按照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺炎；經(jīng)痰培養(yǎng)確診為革蘭陽性球菌感染的患者。所有患者肺炎發(fā)病病程均小于5 d，部分患者有不同程度的高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，但不影響用藥治療。排除血液病、肝腎功能異常和嚴(yán)重的心功能異常患者。

1.3方法

1.3.1患者確診為VAP后纖維支氣管鏡經(jīng)氣管導(dǎo)管采集支氣管內(nèi)痰液置入無菌容器內(nèi)，痰液進(jìn)行涂片鏡檢，每低倍視野內(nèi)鱗狀上皮細(xì)胞 >10個(gè)，且白細(xì)胞 >25個(gè)的分泌物為合格標(biāo)本。對痰標(biāo)本進(jìn)行病原菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。藥敏結(jié)果按美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI) 2012 版[3]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

1.3.2診斷明確后立即給予抗菌治療，靜脈注射利奈唑胺每次0.6 g，每日2次， 連續(xù)治療7 d。7 d后改用靜脈注射替考拉寧每次0.2 g，每日1次，連續(xù)治療7 d。治療期間根據(jù)臨床表現(xiàn)給予對癥支持治療。治療結(jié)束后再次取痰液進(jìn)行涂片和病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。對于治療無效的患者根據(jù)藥敏結(jié)果選用其它抗菌素進(jìn)行治療。

1.3.3觀察指標(biāo)(1)記錄患者在序貫治療前的臨床癥狀和體征，觀察并記錄治療期間臨床癥狀和體征的變化，觀察和記錄不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度。

(2)治療前和治療完成后分別于纖維支氣管鏡下取支氣管內(nèi)痰液進(jìn)行培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并將兩次檢查結(jié)果進(jìn)行對比。

(3)治療前和治療完成后檢查并記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、水電解質(zhì)等，并將結(jié)果進(jìn)行對比。

(4)治療前和治療完成后常規(guī)檢查胸部CT，并將兩次檢查結(jié)果進(jìn)行比對。

1.3.4臨床療效評價(jià)將臨床療效分為治愈、顯效、進(jìn)步和無效4個(gè)級別：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查等指標(biāo)均恢復(fù)正常為治愈；前述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未恢復(fù)正常者為顯效；各項(xiàng)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)但未恢復(fù)正常為進(jìn)步；經(jīng)治療后觀察指標(biāo)無好轉(zhuǎn)或病情加重為無效。將治愈和顯效的病例數(shù)記為有效病例，以計(jì)算總有效率。細(xì)菌學(xué)療效分為清除、部分清除、未清除和無法評價(jià)4個(gè)級別。

2結(jié)果

2.1臨床療效經(jīng)治療后，患者的治愈率為69.6%，治療總有效率為89.7%，見表1。

表1　經(jīng)兩種藥物貫序治療后的臨床療效

2.2細(xì)菌清除率 經(jīng)貫序治療后，金黃色葡萄球菌清除率為90.4%，總的細(xì)菌清除率為94.6%，見表2。

表2　經(jīng)兩種藥物貫序治療后的細(xì)菌清除率

2.3金黃色葡萄球菌耐藥性分析治療前對104株金黃色葡萄球菌進(jìn)行藥敏分析。結(jié)果顯示，104株金黃色葡萄球菌對臨床常用的多種抗生素均有不同程度的耐藥性，其耐藥率在39.4%～94.2%，暫時(shí)未見對萬古霉素耐藥的菌株。具體結(jié)果見表3。

表3　104株金黃色葡萄球菌對抗生素的耐藥率分析(%)

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率治療期間患者發(fā)生血小板降低、肝功能損害、腎功能損害、血細(xì)胞減少、聽神經(jīng)損害等不良反應(yīng)。各種不良反應(yīng)發(fā)生率見表4。所有患者在停藥并給予對癥治療后，7 d內(nèi)不良反應(yīng)均有所好轉(zhuǎn)，14 d后復(fù)查時(shí)恢復(fù)正常。

表4　治療期間各種不良反應(yīng)的發(fā)生率

3討論

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎多發(fā)生于機(jī)械通氣治療48～72 h以后的患者，且以免疫功能較差、年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多的患者發(fā)病率更高。這類患者如不及時(shí)慎重處理，其病死率非常高。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率大約在15%～65%，病死率可達(dá)23%～47%[4]。 近年來， 隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用及危重病例搶救成功率的上升， 多重耐藥菌感染比例也不斷上升， 給臨床抗感染治療帶來了極大困難[5]。

多項(xiàng)研究[6]及相關(guān)分析顯示，在呼吸相關(guān)性肺炎中革蘭陽性球菌耐藥嚴(yán)重，特別是金黃色葡萄球菌感染，病情重，病死率高，耐藥嚴(yán)重，用藥后不良反應(yīng)多。本研究顯示，金黃色葡萄球菌感染占呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎的90.6%，且其耐藥率為39.4%～94.2%，僅對萬古霉素未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株。因此針對這類感染，抗菌藥物的選擇就顯得尤為重要[7]。

利奈唑胺是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的唑烷酮類抗菌素。利奈唑胺可以抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，并抑制其核糖體和mRNA的連接，不容易與其他抗菌素發(fā)生交叉耐藥。楊曉東[8]的研究表明，利奈唑胺治療革蘭陽性球菌的有效性和安全性與萬古霉素相似，而用于治療重癥感染時(shí)的存活率優(yōu)于萬古霉素，不良反應(yīng)少于萬古霉素。但利奈唑胺用藥7 d以上容易發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，利奈唑胺用藥療程為7 d，患者用藥后血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生率高達(dá)62.5%，但停藥后血小板穩(wěn)定，未繼續(xù)下降，予相應(yīng)治療后全部恢復(fù)正常。

替考拉寧是新型糖肽類藥物，結(jié)構(gòu)和作用與萬古霉素類似，對革蘭陽性球菌具有較強(qiáng)的抗菌作用。替考拉寧親脂性較高，易于滲透入組織細(xì)胞，具有強(qiáng)大的組織穿透能力，因而對萬古霉素耐藥菌株也有良好的抗菌作用。朱婉凌等[9]的研究表明，替考拉寧的臨床效果與萬古霉素相似，且對于萬古霉素耐藥菌具有一定治療效果。而替考拉寧的不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素低。但替考拉寧的腎損害較為常見且致命。本研究中有7.6%的患者發(fā)生輕度腎功能損害。但所有發(fā)生腎功能損害的患者在停藥后腎功能均恢復(fù)正常。

本研究采用利奈唑胺與替考拉寧兩種藥物的貫序應(yīng)用，減少了每種藥物的總體用藥量，既保證了療效，又減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度。本研究的總有效率達(dá)到89.7%，細(xì)菌清除率達(dá)到94.6%，對金黃色葡萄球菌的清除率達(dá)到90.6%。在用藥期間，無一例發(fā)生嚴(yán)重的不可逆的血小板減少,也均未發(fā)生嚴(yán)重的肝腎功能損害及其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，根據(jù)本研究的結(jié)果利奈唑胺與替考拉寧貫序治療呼吸機(jī)相關(guān)性革蘭陽性球菌肺炎的有效性和安全性均可得到證明。

本研究所選取的患者均為出現(xiàn)肺炎癥狀后5 d內(nèi)的早期肺炎患者，其病程較短，并發(fā)癥較少。這可能是本研究治愈率較高的一個(gè)因素。基于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原因，本研究未對病程較長、病情較重的患者進(jìn)行試驗(yàn)，因此缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

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收稿日期：(2015-07-24，修回日期：2015-11-06)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.060

通信作者：黃遠(yuǎn)東，男，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸道感染疾病，E-mail:ghk2716@163.com