胚胎移植術(shù)后17例宮內(nèi)外同時妊娠分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張寶麗，楊柳，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖?？漆t(yī)院，蘭州　730000)

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胚胎移植術(shù)后17例宮內(nèi)外同時妊娠分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張寶麗，楊柳，張學(xué)紅*

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖專科醫(yī)院，蘭州730000)

【摘要】目的探討胚胎移植術(shù)后宮內(nèi)外同時妊娠的發(fā)生率、影響因素、診斷和治療，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的認(rèn)識。方法回顧性分析我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植術(shù)后發(fā)生宮內(nèi)外同時妊娠的17例病例的臨床資料。結(jié)果我中心2011年1月至2014年12月31日試管嬰兒助孕中宮內(nèi)外同時妊娠發(fā)生率為0.26%(17/6 623)，全部17例宮內(nèi)外同時妊娠均由陰道超聲確診。其中腹腔鏡手術(shù)切除妊娠側(cè)輸卵管14例，腹腔鏡下妊娠側(cè)宮角楔形切除1例，經(jīng)陰道穿刺減胎手術(shù)1例，宮內(nèi)胎兒均存活；保守治療1例，宮內(nèi)胚胎停育。結(jié)論經(jīng)陰道超聲早期診斷、動態(tài)監(jiān)測是提高宮內(nèi)外同時妊娠診斷率的可行方法，腹腔鏡手術(shù)是治療宮內(nèi)外同時妊娠的有效方法。

【關(guān)鍵詞】宮內(nèi)外同時妊娠；輔助生殖；胚胎移植；卵胞漿內(nèi)單精子注射

(JReprodMed2016，25(1)：22-26)

宮內(nèi)外同時妊娠(Heterotopic pregnancy，HP)又稱為宮內(nèi)外復(fù)合妊娠，是指宮內(nèi)妊娠與宮外妊娠同時存在的一種病理妊娠性疾病，其自然發(fā)生率約為1/30 000～1/10 000，隨著輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，其發(fā)生率達(dá)到0.75%～3%[1]。胚胎移植術(shù)將胚胎直接放入宮腔，但仍有異位妊娠可能。目前研究大多數(shù)認(rèn)為宮內(nèi)外同時妊娠與輸卵管因素及盆腔炎癥因素有關(guān)，多采用超聲診斷，腹腔鏡手術(shù)或藥物保守治療宮外妊娠胚胎，術(shù)后宮內(nèi)妊娠胚胎可繼續(xù)發(fā)育。

由于宮內(nèi)外同時妊娠在輔助生殖領(lǐng)域的發(fā)生率逐漸升高，對胚胎在移植術(shù)后發(fā)生宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的影響因素、診斷、治療和預(yù)防的探討很有必要。尤其對于胚胎移植術(shù)后患者來說，宮內(nèi)胚胎更顯珍貴，如何在保住宮內(nèi)胚胎的前提下進(jìn)行診斷、治療異位妊娠愈加重要。早期患者臨床癥狀不明顯，容易造成誤診誤治。本研究主要通過對我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植術(shù)后發(fā)生宮內(nèi)外同時妊娠病例17例進(jìn)行分析，探討我中心宮內(nèi)外同時妊娠發(fā)生率，及其發(fā)生的相關(guān)影響因素、診治方法與預(yù)防措施，旨在提高對宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的認(rèn)識，提高早期診斷率。

資料與方法

一、研究對象

收集我中心2011年1月1日至2014年12月31日胚胎移植術(shù)后發(fā)生臨床妊娠的6 623例患者的資料，其中宮內(nèi)外同時妊娠17例，發(fā)生率為0.26%。

二、診療資料回顧

1. 試管助孕方式：納入病例中有體外受精-胚胎移植(IVF-ET)新鮮周期、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)新鮮周期、解凍周期。我中心IVF助孕，根據(jù)患者個人情況常規(guī)選用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案、超長方案、短方案、半量超長方案等。常用藥物為醋酸曲普瑞林(達(dá)菲林，益普生，法國)、注射用曲普瑞林(達(dá)必佳，輝凌制藥，德國)；解凍周期采用自然周期，戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥)+雌二醇片(芬嗎通，蘇威制藥，荷蘭)人工周期，來曲唑片(江蘇恒瑞藥業(yè))刺激周期。取卵后或擬解凍移植患者給予黃體酮軟膠囊(安琪坦，法杏制藥，法國)、地屈孕酮(達(dá)芙通，蘇威制藥，荷蘭)、黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)黃體支持。取卵后18～72 h，胚胎在4～8細(xì)胞期胚胎階段或原核期、囊胚期移植。根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》移植1～3枚胚胎(本研究中17例均為4～8細(xì)胞期胚胎移植，移植數(shù)目為2～3枚胚胎)。在超聲引導(dǎo)下將移植內(nèi)管置于距宮底約1.5 cm位置，輕柔勻速注入移植液。

2. 胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)：移植前胚胎按Puissant等的評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，根據(jù)卵裂球大小形態(tài)、碎片程度等評分為0～4分，4分為優(yōu)質(zhì)胚胎，2～3分為可移植胚胎，0～1分胚胎著床潛能低，不適合移植。

3. 臨床表現(xiàn)：HP典型癥狀有腹痛、陰道不規(guī)則出血、腹膜刺激癥狀和子宮增大。

4. 診斷方式：HP的異位病灶超聲表現(xiàn)分為直接征象和間接征象。直接征象包括異位的孕囊、胎體和胎心搏動，即HP的典型超聲表現(xiàn)：宮內(nèi)可見孕囊及胎心搏動，宮外見“雙環(huán)征”，即包蛻膜與壁蛻膜分離，超聲顯示強(qiáng)回聲雙環(huán)影像；間接征象包括附件包塊和盆腔積液。

5. 治療方案：根據(jù)宮內(nèi)胚胎發(fā)育情況及異位妊娠位置選擇胚胎剝除術(shù)、輸卵管切除術(shù)、宮角楔形切除術(shù)、保守治療等方式治療。

三、分析指標(biāo)

對患者年齡、不孕年限、不孕類型、輸卵管功能障礙、不良孕史、宮深、胚胎評分等指標(biāo)進(jìn)行分析，探討本研究中HP發(fā)生的影響因素。

經(jīng)陰道超聲(陰超)診斷HP，根據(jù)患者超聲結(jié)果，異位妊娠部位及宮內(nèi)胚胎情況選取手術(shù)方式或保守治療。比較各種手術(shù)方式及保守治療后宮內(nèi)胚胎存活情況，探討適合宮內(nèi)外同時妊娠的治療方式。

結(jié)果

一、患者一般資料

胚胎移植術(shù)后臨床妊娠病例共6 623例，其中HP17例，發(fā)生率為0.26%。

17例HP患者平均年齡(32.12±3.72)歲，不孕年限(5.44±4.32)年；其中原發(fā)不孕6例，繼發(fā)不孕11例。輸卵管功能障礙(包括輸卵管梗阻、輸卵管積水、輸卵管傘端粘連、輸卵管通而不暢)13例，占76.47%；不良孕史(胚胎停育、流產(chǎn)、引產(chǎn)、異位妊娠)10例，占58.82%，其中有異位妊娠史4例。

IVF-ET助孕7例，ICSI助孕6例，解凍周期4例。

移植日患者宮深(7.69±0.36)cm，內(nèi)膜厚度(0.96±0.14)cm，移植管進(jìn)宮腔深度(4.99±0.37)cm，移植管據(jù)宮底深度(1.52±0.10)cm，移植胚胎評分(2.44±0.46)分。患者確診HP日期為移植后(29.06±1.92)d，當(dāng)天患者HCG為(960.41±621.54)U/L。

二、診斷結(jié)果

1.宮內(nèi)單活胎合并輸卵管妊娠15例：無明顯臨床表現(xiàn)4例，患者于移植術(shù)后常規(guī)超聲監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)孕囊合并胎心搏動，附件區(qū)“雙環(huán)征”確診；發(fā)現(xiàn)陰道少量流血或咖啡色液體3例，來院陰超檢查提示宮內(nèi)孕囊并胎心搏動，附件區(qū)“雙環(huán)征”確診；單純腹痛患者1例，陰超提示宮內(nèi)孕囊合并胎心搏動，附件區(qū)不均質(zhì)回聲，動態(tài)監(jiān)測陰超，3 d后陰道流血，穹窿積液；腹痛并陰道流血流液患者6例，來院經(jīng)陰道超聲檢查提示：宮內(nèi)孕囊并胎心搏動，附件區(qū)“雙環(huán)征”；腹痛、陰道流血、腹部壓痛、反跳痛患者1例，急來我院，陰超提示宮內(nèi)單活胎，附件區(qū)不均質(zhì)回聲，穹窿積液約100 ml，急診腹腔鏡下妊娠側(cè)輸卵管切除術(shù)。

2.宮內(nèi)雙活胎合并宮頸妊娠1例：患者陰道流血，來院陰超監(jiān)測提示：宮內(nèi)雙孕囊雙活胎，其中一胎胎心搏動較弱，宮頸部可疑不均質(zhì)混合回聲，動態(tài)超聲監(jiān)測疑為宮內(nèi)妊娠合并宮頸妊娠。經(jīng)陰道穿刺減胎手術(shù)，術(shù)后病理檢查提示：符合妊娠組織形態(tài)，術(shù)后陰超提示宮內(nèi)單活胎，胎心搏動良好，確診宮內(nèi)外復(fù)合妊娠。

3.宮內(nèi)胚胎停育合并輸卵管妊娠1例：患者陰道流血合并腹痛，無腹膜炎體征，無休克征象，陰道超聲提示宮內(nèi)可見孕囊，未見明顯心管搏動，附件區(qū)混合型不均質(zhì)回聲，疑為宮內(nèi)胚胎停育合并宮外妊娠。因?qū)m內(nèi)胚胎停育，附件區(qū)不均質(zhì)回聲較小，采取甲氨蝶呤化學(xué)治療。

三、治療及預(yù)后

17例HP患者的具體治療方式及妊娠結(jié)局見表1。

表117例HP患者基本情況、處理方式及結(jié)局

病例助孕方式移植胚胎數(shù)確診日期(移植術(shù)后天數(shù))異位部位治療妊娠結(jié)局1IVF229輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女2IVF230輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1子3IVF230輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女4IVF226輸卵管間質(zhì)部腹腔鏡手術(shù)宮內(nèi)繼續(xù)妊娠5IVF330輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1子6IVF231輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1子7IVF229輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)順產(chǎn)1子8ICSI228輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)宮內(nèi)繼續(xù)妊娠9ICSI330宮頸經(jīng)陰道穿刺減胎剖宮產(chǎn)1女10ICSI230輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女11ICSI229輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女12ICSI225輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女13ICSI328輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1子14解凍周期328輸卵管峽部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女15解凍周期332輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)順產(chǎn)1子16解凍周期327輸卵管壺腹部保守治療胚胎停育17解凍周期332輸卵管壺腹部腹腔鏡手術(shù)剖宮產(chǎn)1女

討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道胚胎移植術(shù)后宮內(nèi)外同時妊娠(HP)發(fā)生率約0.75%～3%[1]，本研究中我中心胚胎移植術(shù)后HP發(fā)生率為0.26%，可能與本中心胚胎室移植技術(shù)人員培訓(xùn)嚴(yán)格，技術(shù)操作規(guī)范，熟練有關(guān)。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為HP的發(fā)生與輸卵管因素、盆腔炎癥、異位妊娠史、胚胎移植技術(shù)等相關(guān)。Weigert等[3]覆蓋481人的回顧性研究顯示，有異位妊娠史的患者，IVF-ET后再次發(fā)生輸卵管妊娠的幾率明顯高于對照組。本研究17例HP患者中有不良孕史的患者占58.82%，其中40%的患者有異位妊娠史，同時期本中心試管嬰兒助孕宮內(nèi)妊娠患者既往有異位妊娠史的發(fā)生率為1.3%，有異位妊娠史患者IVF-ET后再次發(fā)生異位妊娠的概率增高。

輸卵管炎癥、病變導(dǎo)致的輸卵管功能障礙是不孕癥的主要因素，也是胚胎移植術(shù)后HP發(fā)生的重要影響因素。在試管嬰兒助孕過程中，胚胎于4～8細(xì)胞期胚胎階段或原核期、囊胚期移植至宮腔內(nèi)，其進(jìn)入宮腔較自然妊娠胚胎發(fā)育至此階段提前2～3 d，而排卵后2～3 d天輸卵管纖毛向傘端擺動，這使得胚胎有機(jī)會游走到輸卵管。輸卵管功能障礙又使得胚胎滯留在輸卵管，無法回到宮腔，從而導(dǎo)致輸卵管妊娠[4]。

輸卵管與子宮同樣起源于苗勒管，輸卵管上皮細(xì)胞與“種植窗期”的子宮內(nèi)膜具有相似性，并可以表達(dá)種植窗的一些特異性分子，所以胚胎可以在輸卵管種植并繼續(xù)發(fā)育[5]。在炎癥狀態(tài)下，異常的免疫反應(yīng)刺激輸卵管局部某些因子，如TNF-α的釋放，也可能引起異位妊娠[6]。輸卵管黏膜上皮細(xì)胞長期受到炎癥因子刺激，某些與胚胎粘附種植有關(guān)的細(xì)胞因子過度表達(dá)，使胚胎更易于種植于輸卵管內(nèi)。輸卵管炎癥可使輸卵管內(nèi)壁粘連，管腔變窄，纖毛功能受損，同時盆腔炎癥也可導(dǎo)致輸卵管周圍粘連，輸卵管正常蠕動消失，運(yùn)送受精卵功能受阻，從而導(dǎo)致異位妊娠的發(fā)生[7]。本研究17例HP患者中有76.47%患有輸卵管功能障礙，同時期我中心質(zhì)量控制顯示每年未發(fā)生HP的患者中輸卵管功能障礙患者占42.43%～55.45%。結(jié)合上述文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和數(shù)據(jù)分析，本研究中17例HP患者的不良孕史和輸卵管功能障礙可能是導(dǎo)致宮內(nèi)外同時妊娠的主要影響因素。

此外，輔助生殖技術(shù)中促排藥物的使用，改變患者體內(nèi)內(nèi)分泌水平，這不僅影響了胚胎著床，還影響了輸卵管的蠕動。控制性超排卵(COH)后體內(nèi)的高雌激素環(huán)境導(dǎo)致子宮平滑肌收縮敏感性和輸卵管峽部肌層節(jié)律性收縮幅度增加，纖毛活動減弱，形成“假性堵塞”，使進(jìn)入輸卵管的胚胎不能及時輸送回宮腔。控制性超排卵使患者體內(nèi)雌孕激素水平失衡，是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低的因素之一[8]。

目前我國診療規(guī)范，輔助生殖技術(shù)中多移植2～3枚胚胎，這為HP的發(fā)生提供了基礎(chǔ)。國外學(xué)者認(rèn)為，移植深度距離宮底1.5～2.0 cm的內(nèi)膜最厚處可提高妊娠率，降低異位妊娠率[9]；國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為胚胎移植深度據(jù)宮底>1.2 cm時，異位妊娠發(fā)生率明顯降低[10]。本研究中移植管據(jù)宮底深度平均(1.52±0.10)cm，與上述文獻(xiàn)研究吻合，對異位妊娠影響較小。有研究表明，囊胚(培育至第5天)移植可顯著降低異位妊娠發(fā)生率[11]。我中心多于受精后第3天，或解凍后第2天移植4～8細(xì)胞期胚胎，對于這時期的囊胚移植是否影響異位妊娠率尚有待進(jìn)一步研究。移植液量過多，注射壓力過大，移植管頂端太靠近宮底是發(fā)生HP的危險因素[12]。我中心胚胎移植時將移植液約30 μl緩慢勻速推注到腔內(nèi)，符合國內(nèi)多數(shù)生殖中心慣例做法，在本研究中對HP發(fā)生率影響較小。

HP典型臨床癥狀包括腹痛、陰道不規(guī)則出血、腹膜刺激癥狀和子宮增大。本研究中全部患者均為試管嬰兒術(shù)后，患者對陰道流血流液、腹痛等臨床表現(xiàn)較自然妊娠患者更加重視，及早去醫(yī)院檢查治療，入院時體征較輕微，無腹膜刺激征及失血性休克等嚴(yán)重情況出現(xiàn)。且本中心于移植術(shù)后常規(guī)進(jìn)行陰超監(jiān)測妊娠情況，故HP情況發(fā)現(xiàn)早，癥狀不典型無明顯腹膜刺激征等情況出現(xiàn)。

HP的異位病灶超聲表現(xiàn)分為直接征象和間接征象，直接征象包括異位的孕囊、胎體和胎心搏動，間接征象包括附件包塊和盆腔積液。國外學(xué)者[13]指出HP的診斷線索：(1)宮腔內(nèi)外均有超聲直接妊娠征象；(2)宮腔內(nèi)超聲直接征象及宮腔外間接征象伴臨床癥狀；(3)宮腔內(nèi)超聲直接征象伴宮外孕臨床表現(xiàn)而無陰道出血；(4)超聲檢查示宮腔內(nèi)妊娠流產(chǎn)，但陰道流血與全身失血癥狀不成比例。有文獻(xiàn)報(bào)道胚胎移植后第12 天血HCG>200 U/L時，雙胎率增加，當(dāng)血HCG水平高而超聲示單孕囊時有HP的可能[14]。HP的典型超聲表現(xiàn)為宮內(nèi)可見孕囊及胎心搏動，宮外見“雙環(huán)征”，對于早期患者宮外見混合不均質(zhì)回聲，建議超聲動態(tài)監(jiān)測，以區(qū)分異位妊娠組織與藥物刺激下的卵巢黃素化囊腫、黃體血腫等，若發(fā)現(xiàn)異位妊娠組織有破裂或出血征象，應(yīng)及早手術(shù)治療。

目前HP的治療多采用腹腔鏡手術(shù)，腹腔鏡能有效地診斷和治療異位妊娠[15]，術(shù)后宮內(nèi)胎兒活產(chǎn)率可達(dá)到65%[1]。在腹腔鏡手術(shù)時應(yīng)注意動作輕柔、利落，減少子宮激惹，以保證術(shù)后宮內(nèi)胚胎繼續(xù)發(fā)育。有文獻(xiàn)報(bào)道注射高濃度葡萄糖、氯化鉀、甲氨蝶呤等[16]保守治療，但效果有待商榷。腹腔鏡手術(shù)的方法治療HP已被大多數(shù)人認(rèn)可，本研究中宮頸妊娠1例經(jīng)宮頸穿刺減胎成功，為手術(shù)治療HP提供了新思路。對于宮內(nèi)胚胎停育異位妊娠包塊較小、無破裂等危險的患者可采用化學(xué)藥物保守治療。

HP的預(yù)防：試管嬰兒術(shù)前準(zhǔn)備，盆腔炎癥患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療，甲硝唑，礦鹽包熱敷，理療，蠟療，針灸，中藥灌腸相結(jié)合。輸卵管積水會降低試管嬰兒成功率，因此要對積水輸卵管進(jìn)行處理，輸卵管積水患者的處理方式有經(jīng)超聲引導(dǎo)下輸卵管積水抽吸術(shù)、輸卵管近端結(jié)扎遠(yuǎn)端造口術(shù)、輸卵管抽芯切除術(shù)，其中輸卵管近端結(jié)扎術(shù)是較理想的選擇[17]。我中心為避免切除輸卵管損傷子宮動脈卵巢支影響術(shù)后卵巢功能，多采用輸卵管抽芯切除術(shù)。對于異位妊娠高?；颊呖梢钥紤]子宮中下段移植和單囊胚移植[18]。胚胎移植操作過程應(yīng)規(guī)范操作，以降低異位妊娠率。試管嬰兒術(shù)后應(yīng)動態(tài)監(jiān)測陰超，對HP的早期發(fā)現(xiàn)有很大幫助。

總之，胚胎移植術(shù)后HP與年齡，輸卵管因素，盆腔炎癥，不良孕史，異位史等因素相關(guān)。早期陰超檢查，可疑者行超聲動態(tài)監(jiān)測對HP的早期診斷很有幫助，臨床醫(yī)生要提高對HP的認(rèn)識，防止誤診誤治。腹腔鏡手術(shù)是治療宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的可行方法。試管嬰兒術(shù)前充分準(zhǔn)備，移植過程中的規(guī)范操作有助于預(yù)防宮內(nèi)外同時妊娠的發(fā)生。

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[編輯：侯麗]

Analysis of 17 cases of heterotopic pregnancies after embryo transfer and literature review

ZHANGBao-li，YANGLiu，ZHANGXue-hong*

TheReproductiveMedicineSpecializedHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

【Abstract】

Objective： To explore the incidence rate，risk factors，diagnosis，treatment and prognosis of the heterotopic pregnancy (HP) after embryo transfer in order to enhance the clinicians’ understanding HP.

Methods： The data of 17 patients with HP after embryo transfer between 1stJanuary 2011 and 31stDecember 2014 were retrospectively analyzed.

Results： The incidence rate of HP in our center was 0.26% (17/6 623) from 1stJanuary 2011 to 31stDecember 2014. All the patients were identified by transvaginal ultrasound. Among them，fourteen patients were performed salpingectomy under the laparoscope；one had cornual pregnancy ectomy；and one had transvaginal embryo reducing operation. Their embryos in uterus were all alive after the operation. One patient had conservative treatment because of arrested intrauterine pregnancy.

Conclusions： Early diagnosis by transvaginal ultrasound combined with dynamic monitoring is a feasible method to improve the diagnosis of HP. Laparoscopic operation is an effective method to treat HP.

Key words：Heterotopic pregnancy；Assisted reproductive techniques；Embryo transfer；Intracytoplasmic sperm injection

【作者簡介】張寶麗，女，河北滄州人，碩士研究生，生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】甘肅省科技重大專項(xiàng)(No.092NKDA009).

【收稿日期】2015-05-01；【修回日期】2015-05-21

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.005