悠悠寸草心 漫漫報春暉

青蒿，春生苗葉，至夏高三五尺，秋后開細淡黃花，花下便結子，如粟米大。根、莖、子、葉并入藥用，干者炙作飲香尤佳……

宋代藥書《本草圖經(jīng)》中寥寥數(shù)筆描述的植物，神奇地改變了無數(shù)人的命運。

1972年11月8日，中國科學家屠呦呦和她的團隊在這種植物身上發(fā)現(xiàn)了青蒿素的奧秘。從此，這個發(fā)現(xiàn)作為世界衛(wèi)生組織治療瘧疾的“首要療法”。

43年過去，2015年10月5日，青蒿素的研究為屠呦呦贏得了諾貝爾獎的崇高榮譽。這榮譽，銘刻著屠呦呦的名字，也銘記著一代科學工作者默默耕耘、無私奉獻、團結協(xié)作、勇攀高峰的光輝業(yè)績。

使命，突然降臨：“國家需要我做什么，我就應該努力去做好?！?/p>

1969年1月21日，對中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學院）中藥研究所年輕學者屠呦呦來說，是人生轉(zhuǎn)折的重要日子。

這一天，屠呦呦接到一項任務：作為課題組組長參加以尋找抗瘧新藥為主要任務的“523”項目，為項目加強力量。

“523”項目，從此改變了屠呦呦的人生軌跡，也改寫了中國乃至世界抗擊瘧疾事業(yè)的歷史。

20世紀60年代，每年約有2億至5億人被瘧疾感染，數(shù)百萬人喪生，主要是孕婦和5歲以下兒童。全球面臨瘧疾靈藥失效的嚴峻危機，奎寧、氯喹等抗瘧藥已經(jīng)引發(fā)了瘧原蟲的耐藥性。

地處熱帶的越南也是瘧疾高發(fā)區(qū)，又值越南戰(zhàn)爭，疫情蔓延引起國際社會高度關注。

當時的越南領導人對中國提出請求，研制新型抗瘧藥成為一項緊急援外的重要政治任務。

“523”辦公室負責人對屠呦呦說，中藥抗瘧已做了好多工作，方子拿了不少，這么多藥怎么辦，哪個方子好，什么起主要作用，我們經(jīng)驗缺，辦法少，希望你們能參加此項任務。

遠在大洋彼岸的美國早已在1963年啟動了耗資巨大、由幾十個單位參加的研制計劃。至1972年，已篩選21.4萬種化合物，沒有找到理想的新型抗瘧藥。

中國從1964年起開展軍內(nèi)抗瘧藥研究。為盡快取得突破，中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院起草了三年研究規(guī)劃草案，會同數(shù)十家單位分工合作，共同承擔此項任務。1967年5月23日，“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”在北京召開，討論確定了三年研究規(guī)劃。這項規(guī)劃以開會日期為代號稱為“523”項目。

在學術權威靠邊站的動蕩年代，科研工作幾乎完全停滯，畢業(yè)于北京醫(yī)學院（現(xiàn)北京大學醫(yī)學部）藥學系的屠呦呦一夜間走入了中國藥物研究的核心地帶。她多次對所里的同事表示，感到“責任重大，任務艱巨”。

“屠呦呦當時在所里已經(jīng)是第二梯隊?！弊?0多歲便與屠呦呦共事的中國中醫(yī)科學院中藥所原所長姜廷良說，將重任委以屠呦呦，在于她扎實的中西醫(yī)知識和被同事公認的科研能力水平。

“我在北大的學習是國家培養(yǎng)的，后來中醫(yī)研究院進修也是國家對我的培養(yǎng)，我的中西醫(yī)知識都是國家培養(yǎng)的，國家需要我做什么，我就應該努力去做好?！苯裉斓耐肋线希貞洰敵醯呐R危受命，依然神色堅定、眼神閃亮。

靈感，瞬間迸發(fā)：“中醫(yī)藥有著悠久傳統(tǒng)和歷史，其中必有精華！”

“對于有記載和有臨床實踐的單味藥、復方藥，前人都做了篩選，我們該從哪里入手？”進入“523”項目第一天，這個難題就困住了屠呦呦。

此前，先后有7個?。ㄊ校┤骈_展了抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究，500多名科研人員篩選了4萬多種化合物和中草藥，均未得到令人滿意的結果。

“中醫(yī)藥有著悠久傳統(tǒng)和歷史，其中必有精華！”屠呦呦帶領課題組翻閱古籍、查找經(jīng)方、請教老中醫(yī)，就連單位的群眾來信也仔細瀏覽。

“很多中藥信息只能從各地學校革委會的傳閱材料中收集。每每獲得，她都是逐字逐句，有聞必錄?！蓖禄貞浾f。

寒冷的冬天，夜晚總是顯得格外漫長，實驗室的燈常常亮到深夜。

3個月后，課題組收集了包括內(nèi)服、外用，植物、動物、礦物藥在內(nèi)的2 000余個藥方，經(jīng)過整理編寫了包含640多種候選草藥的《抗瘧單驗方集》。

“在第一輪藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率只有68%，因此我們把精力放在了胡椒上?！蓖肋线险f。

雖然胡椒提取物在老鼠實驗中對瘧原蟲抑制率達84%，臨床實踐卻顯示，胡椒提取物只能改善某些癥狀，瘧原蟲不能轉(zhuǎn)陰。

這條路沒走通。屠呦呦帶領大家重新開始。

屠呦呦的學生、首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院中藥藥劑學系系主任王滿元珍藏著“523”項目筆記本。2002年他入學時，屠老師把筆記本交給他，希望他對植物化學有所了解。

翻開這本32開深綠色的本子，泛黃的扉頁密密麻麻記錄著屠呦呦對中藥中各大類化學成分提取、分離的信息。透過這些記錄，后輩可以想見屠老師當年伏案工作的辛勞，更可以想象整個課題組碰壁受挫的疲憊。

試錯之路，考驗執(zhí)著和勇氣。篩選的100多種中藥，全部宣告失敗。課題組不得不再考慮選擇新的藥物，同時復篩以前顯示較高藥效的中藥。這其中，就包括青蒿提取物。

從40%到12%，青蒿提取物前后兩次的抑制率相差甚遠，這株小小的青草仿佛是故意在和課題組捉迷藏。

“青蒿治瘧，古已有之。難道史書上記載不可信？難道中醫(yī)藥這個寶庫就掘不出寶來？難道是實驗方案不合理？難道真的已無路可走？”一連串的問題壓在課題組成員的心頭。

“重新埋下頭去，看醫(yī)書！”屠呦呦的執(zhí)拗和堅持帶動著大家。從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟總錄》再到《溫病條辨》……厚厚的一摞醫(yī)書被翻得書角微卷。

“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！辈恢堑趲妆榉_東晉葛洪著的《肘后備急方》，這幾個字突然“跳到了”屠呦呦眼前。

為什么用“絞汁”？既往的實驗中，中藥多用水煎煮或用乙醇提取，結果都不好。難道青蒿中的有效成分忌高溫？什么情況下青蒿才能絞出汁來，這是否還涉及藥用部分及采收季節(jié)的問題？……

電光火石間的靈感就像一盞明燈，為暗夜中摸索的人們照亮前途。

古人到底用的是哪個青蒿品種？真正含有青蒿素的是哪部分？青蒿的最佳采收季節(jié)是何時？用低熔點溶液提取效果怎樣……經(jīng)過周密思考，屠呦呦重新設計多個方案：將溫度控制在60攝氏度以下；用水、醇、乙醚等多種溶劑分別提取；將莖稈與葉子分開提取等。

又是多少個不眠之夜，終于證實青蒿乙醚提取物效果最好！曙光初現(xiàn)，經(jīng)歷了數(shù)百次失敗的團隊再度振奮起來。

“提取物中的酸性部分具較強毒性又無效，而保留下來的中性部分才是抗瘧藥效集中的有效部分！”關鍵之處的新發(fā)現(xiàn)，至今仍令屠呦呦感到興奮。

從暖春到初秋，又一茬青蒿從嫩苗到茁壯。

1971年10月4日，課題組從編號為191的青蒿素乙醚中性提取物中得出了令人振奮的結果：對鼠瘧、猴瘧模型的抑制率均達到100%。

“青蒿成株葉制成水煎浸膏，95%乙醇浸膏，揮發(fā)油無效。乙醇冷浸，控制溫度低于60℃，鼠瘧效價提高，溫度過高則無效。乙醚回流或冷浸所得提取物，鼠瘧效價顯著增高且穩(wěn)定?！?/p>

這段對于青蒿乙醚提取的簡略描述，收錄在2009年出版的屠呦呦專著《青蒿及青蒿素類藥物》中。不到百余字背后，蘊含著研究人員嘔心瀝血、百折不撓的艱辛奮斗。

階段性勝利并沒有讓科學家放慢腳步。大家還來不及喘口氣，就又開始進行對青蒿乙醚提取物中有效成分青蒿素的分離、提取工作。

由于北京產(chǎn)的青蒿中青蒿素含量只有萬分之幾，要大量提取青蒿素以供動物實驗和臨床觀察用藥，難度可想而知。

從少量顆粒狀到片狀再到針狀結晶，每一次發(fā)現(xiàn)分離提取的成果變化，實驗室都會爆發(fā)出歡呼和掌聲。

為了早日得到單體結晶，每個人都在努力尋找，竭盡所能。在一份有關氣管炎藥物研究的文獻中，屠呦呦當時的助手鐘裕蓉發(fā)現(xiàn)硅膠對于分離中性物質(zhì)比較好。

“我們恰恰沒用到硅膠這種材料?！闭f干就干，鐘裕蓉給自己做了一個小爐子，采用這種方法進行分離。

有方向的人，從不怕路遠。

1972年11月8日，課題組的人們吃完晚飯，匆匆趕回實驗室繼續(xù)攻關?！巴蝗?，我們看到了爐子上的青蒿素針形晶體，大家都激動地流下了眼淚！”透過電話另一端鐘裕蓉微微顫抖的聲音，記者感受到他們當年的酸甜苦辣。

1966年，國外一份文獻曾發(fā)出悲觀預言：“看來，要解決耐藥性惡性瘧原蟲問題還在遙遠的未來?！?/p>

6年后，中國科學家將青蒿素結晶單體命名為II號結晶。在中國乃至世界科學史上，青蒿素的誕生讓人類抗瘧事業(yè)向前邁進了一步。

試毒，義無反顧：“我有責任第一個試藥?！?/p>

1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進了北京東直門醫(yī)院，成為首批人體試毒的“小白鼠”。

在此之前，在南京召開的抗瘧藥研究內(nèi)部會議上，屠呦呦報告了“191號青蒿乙醚中性提取物對瘧原蟲抑制率達100%”的成果。一時間，祝賀、探討、發(fā)問的信件如雪花般紛至沓來，屠呦呦親自回信、寄資料、介紹進展情況。

然而在動物實驗中，個別動物的病理切片發(fā)現(xiàn)疑似毒副作用，質(zhì)疑和爭論也隨之而來。

是動物本身存在問題，還是藥物所致？屠呦呦至今還能清晰記起各方爭論不休的場景：從課題組角度看，青蒿在古籍記載中不是很毒，動物實驗也做過一些，應該問題不大；但搞毒理、藥理的同事堅持認為，人與動物有種屬差異，只有反復多次人體試服后才能臨床。

“我當時心里很著急，因為瘧疾這種傳染病有季節(jié)性，實在不想錯過當年的臨床觀察季節(jié)，否則就要再等上一年?！蓖肋线险f。

為了讓191號青蒿乙醚中性提取物盡快應用于臨床實驗，綜合分析青蒿古代的用法并結合動物實驗的結果，屠呦呦向領導提交了志愿試藥報告。

“我是組長，我有責任第一個試藥！”當年，屠呦呦的表態(tài)令很多人驚嘆：這位戴著眼鏡、斯斯文文的江南女子竟然有這樣的膽識和氣魄。

“在當時環(huán)境下做這樣的工作一定是極其艱難的，科學家用自己來做實驗，這是一種獻身精神?！鼻迦A大學副校長施一公說。

“那個年代，尤其需要這樣的精神?！备鶕?jù)姜廷良回憶，早在確認青蒿哪個部位含有有效成分的實驗階段，屠呦呦就曾親自試藥，她的團隊包括中藥所里也還有別的同志志愿試藥。

屠呦呦的試藥志愿獲得了課題組同事的響應。7月，他們在醫(yī)院嚴密監(jiān)控下進行了一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用。為了充分顯示青蒿素的抗瘧療效，科研團隊又在中藥所內(nèi)補充5例增大劑量的人體試服，結果受試者均情況良好。

得到肯定答案，屠呦呦準備帶著藥物赴海南開展臨床實驗。這時，她的愛人李廷釗被下放到云南“五七干?！?，她只得把孩子寄放托兒所，后來又送回老家。

兒女情長，在國家需要和集體榮譽面前，只能拋卻。

為了取得一手資料，屠呦呦不是泡在實驗室，就是奔走在瘧區(qū)?！霸谀莻€時候，絕對是事業(yè)第一，生活是要為事業(yè)讓路的?！碧崞甬斈甑慕?jīng)歷，屠呦呦說，“當時大家都是這么走過來的?！?/p>

1972年8月至10月兩個月內(nèi)，屠呦呦和同事們帶著制備好的藥物奔赴海南昌江瘧區(qū)，與正在那里工作的針灸研究所臨床醫(yī)療隊會合。他們頂著高溫跋山涉水，馬不停蹄尋找病人。

從間日瘧到惡性瘧，從微小劑量到中等劑量再到較大劑量，從免疫力較強的本地人再到缺少免疫力的外來人口……初次臨床，慎而又慎，科研人員根據(jù)自身試服經(jīng)驗，在用藥劑量、病患篩選等方面費盡思量。

為確保用藥劑量，屠呦呦親自給病人喂藥、測體溫，并守在床邊觀察病情、詳細了解血片檢查后的瘧原蟲數(shù)量變化等情況。

最終，課題組在海南完成了21例臨床抗瘧療效觀察任務，瘧原蟲全部轉(zhuǎn)陰，臨床效果令人滿意。同時他們還在北京302醫(yī)院驗證了9例，均有效。

1972年11月8日青蒿素誕生后，課題組花了半年左右時間拿到青蒿素純品100余克，其中一部分制備成為臨床觀察用藥。

1973年8月10日至9月22日，制成的青蒿素片劑被送往海南瘧區(qū)進行臨床觀察。首先觀察了青蒿素治療外來人口惡性瘧疾5例，結果1例有效；2例血中瘧原蟲數(shù)量有所降低，因患者心律有期前收縮而停藥；2例無效，效果不夠理想。

首次臨床觀察出師不利，大家十分意外：青蒿素的純度沒問題，動物實驗的數(shù)據(jù)沒問題，難道是劑型出了問題？等海南的同志將片劑寄回北京，大家迫不及待地拆開信封，這才發(fā)現(xiàn)藥片很硬，很難碾碎。

“是崩解度出了問題，影響了藥物吸收。”經(jīng)過分析判斷，屠呦呦親手將寶貴的青蒿素原粉裝入膠囊，由中國中醫(yī)科學院中藥所原副所長章國鎮(zhèn)親自攜藥趕赴海南疫區(qū)。

從9月29日抵達海南至10月15日驗證季結束，共收集到3例病人。屠呦呦和同事們翹首以盼、度日如年。終于，結果顯示：3例外來人口間日瘧全部有效，未見明顯副作用。這是青蒿素的首次臨床使用，說明屠呦呦課題組所得到的青蒿素就是青蒿中抗瘧的有效成分。

科研爭分奪秒，成果來之不易！

回憶那段攻堅期，李廷釗很“心疼”妻子：“那時候，她腦子里只有青蒿素，回家滿身都是酒精味，還得了中毒性肝炎?！?/p>

屠呦呦的肝炎并非試藥所致，而是乙醚毒害。鐘裕蓉回憶，當時需要制備大量的青蒿乙醚中性提取物，但由于藥廠停工，科研人員只能從家中搬來存水用的大缸儲存乙醚，自己動手用漏斗分液提取?！耙颐褜ι眢w有危害，當時設備設施都比較簡陋，沒有通風系統(tǒng)，更沒有實驗防護，大家頂多戴個紗布口罩?！苯⒘颊f。

日復一日，科研人員除了頭暈眼脹，還出現(xiàn)鼻子出血、皮膚過敏等反應。

后來，實驗室的人員大多病痛纏身。鐘裕蓉的喉嚨下面長了腫瘤，可是回憶當年，她依然很激動：“我是屠呦呦親自點將，能夠在30歲的時候，參加這么偉大的項目，我非常高興，也很滿足?！?/p>

對于這些生在舊時代、長在新中國的科學工作者，他們對祖國的貧弱落后體會尤深，對科技的進步強大熱切期盼?！?23”，是他們唯一的信念和動力。

在歷時多年的抗瘧突擊戰(zhàn)中，北京、山東、四川、云南、江蘇、廣東、廣西、海南等多家科研機構奮力攻關，協(xié)同作戰(zhàn)。有效粗提取物確定、青蒿素含量測定和結構測定、提取工藝研究、結晶提取、藥理毒理試驗、結晶臨床驗證、資源調(diào)查、藥物制劑……每一個環(huán)節(jié)，都浸透著科研工作者的汗水；每一個發(fā)現(xiàn)，都凝聚著團結拼搏的精神。

經(jīng)過中國科研人員的不懈努力，新一代抗瘧藥物最終誕生！

2011年9月，美國拉斯克臨床醫(yī)學獎委員會為屠呦呦寫下的獲獎理由是“因為發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家數(shù)百萬人的生命”。

“獲不獲獎不重要，我們到底奮斗出來了，把老祖宗的精華通過現(xiàn)代藥學給發(fā)掘出來，這是我最感欣慰的?！蓖肋线险f。

成功，歸于集體：“這是中國的驕傲，也是中國科學家的驕傲?！?/p>

云散云聚，非洲大陸東部的肯尼亞轉(zhuǎn)眼又進入了雨季。然而，長期生活在這里的人們都知道，雨季來了，患瘧疾的風險也隨之增加——這是肯尼亞及非洲許多國家的人們每天都要面對的挑戰(zhàn)。

在肯尼亞的瘧疾重災區(qū)奇蘇姆省，有個小姑娘叫科泰新。這個名字在肯尼亞人的字典上找不到，卻是中國生產(chǎn)的青蒿素抗瘧藥的名字。

1995年，小姑娘的媽媽懷孕時得了瘧疾。如果用傳統(tǒng)的奎寧或者氯喹治療，即使母親能活下來，胎兒也很容易流產(chǎn)或致畸。在用中國的青蒿素抗瘧藥“科泰新”治療后，奇跡出現(xiàn)了，不僅媽媽平安無事，孩子也健康地生了下來！媽媽一遍一遍親吻孩子，給她取名“科泰新”，讓她永遠不忘記中國藥的救命之恩。

根據(jù)世衛(wèi)組織的統(tǒng)計，全球有20多億人生活在瘧疾高發(fā)地區(qū)——非洲、東南亞、南亞和南美。自2000年起，撒哈拉以南非洲地區(qū)約2.4億人口受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。

“青蒿素的發(fā)現(xiàn)讓非洲受益極大，相關的藥物受到熱烈歡迎，它讓非洲的防瘧工作取得了巨大進步，為近年來非洲人民尤其是兒童、孕婦死亡率的降低做出了巨大貢獻?！?年前在剛果（布）第一次感染瘧疾的世界衛(wèi)生組織非洲區(qū)主任莫埃緹用親身經(jīng)歷贊嘆青蒿素的療效。

古老的“中國小草”釋放了令世界驚嘆的力量。

1981年10月，在北京召開的國際會議上，屠呦呦所作的關于《青蒿素的化學研究》的報告，引起世界衛(wèi)生組織專家的極大興趣，并認為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進一步設計合成新藥指出方向”。

1986年，中醫(yī)研究院中藥研究所研制的青蒿素類抗瘧藥，獲得衛(wèi)生部實施新藥審批辦法以來的第一個新藥證書。

1992年，發(fā)現(xiàn)于1973年的雙氫青蒿素獲得新藥證書，并轉(zhuǎn)讓投產(chǎn)，商品名叫“科泰新”，廣泛用于各種瘧疾的治療。

為進一步提高藥效，中國科學家還研制出青蒿琥酯、蒿甲醚等一類新藥。其中，青蒿琥酯制注射劑已全面取代奎寧注射液，成為世界衛(wèi)生組織強烈推薦的重癥瘧疾治療首選用藥，在全球30多個國家挽救了700多萬重癥瘧疾患者的生命，且主要為5歲以下兒童。

2015年，諾貝爾獎委員會的頒獎詞給予屠呦呦及青蒿素大段篇幅：屠呦呦是第一個發(fā)現(xiàn)青蒿素對殺死瘧疾寄生蟲有顯著療效的科學家。青蒿素不管是在受感染的動物抑或受感染病人身上都有顯著療效。青蒿素能在瘧疾寄生蟲生長初期迅速將其殺死，這也能解釋它在對抗嚴重瘧疾上的強力功效。全世界每年感染瘧疾的病人接近2億。目前青蒿素已被廣泛用于所有瘧疾肆虐的地區(qū)。當青蒿素被用于綜合療法時，它能夠降低瘧疾的總死亡率20%，降低兒童瘧疾死亡率30%。僅在非洲，這就意味著每年超過10萬人因此得救……

“作為一個科學工作者獲得諾貝爾獎是個很高的榮譽?！蓖肋线险f，“青蒿素研究成功是當年研究團隊集體攻關的成績，是中國科學家集體的榮譽，也標志著中醫(yī)藥研究科學得到國際科學界的高度關注，是一種認可，這是中國的驕傲，也是中國科學家的驕傲?！?/p>

的確！青蒿素的研究歷程既飽含著屠呦呦等一批科研工作者的心血汗水，也離不開全國上下一盤棋的協(xié)作支撐。

青蒿素鑒定書有這樣的記載：1972年以來，全國十個省、區(qū)、市用青蒿制劑和青蒿素制劑在海南、云南、四川、山東、河南、江蘇、湖北以及東南亞等惡性瘧、間日瘧流行地區(qū)，進行了6 555例臨床驗證，用青蒿素制劑治療2 099例。

藥物的研創(chuàng)，要經(jīng)歷從選題立項到確立技術路線，從藥材選取到提取化合物，從藥理、毒理到臨床研究的漫長過程。如此龐大的系統(tǒng)工程，即使在今天，也要依靠多方面的協(xié)同。

中國中醫(yī)科學院院長張伯禮說：“青蒿素就是幾十家科研機構，幾百位科學家共同奮斗的歷程。舉國體制在當年困難的條件下發(fā)揮了極大作用，這種團隊精神永遠不會過時！”

成功，歸于集體，屬于祖國！屠呦呦的真摯表達，展現(xiàn)著一代科學工作者的樸素情懷。那些知道和不知道姓名的人們，如同“沒有花香，沒有樹高”的小草。他們的貢獻，都值得被歷史銘記。

85年前，屠呦呦的父親從《詩經(jīng)》“呦呦鹿鳴，食野之蒿”的詩句中為她取名，誰料想她真的同蒿草結下生命之緣。

在大半生的拼搏與奮斗中，屠呦呦降伏了青蒿這株平凡而又奇特的小草，而這小草，也仿佛感知著她的人生理想，迸發(fā)出造福人類的偉大能量。

青蒿素發(fā)現(xiàn)已經(jīng)40多個春秋，如今年過八旬的屠呦呦，仍然活躍在科研崗位上，為擴大青蒿素類藥物適應癥研究操勞著，為合理使用青蒿素類藥物遏制抗藥性的產(chǎn)生奔波呼吁著。

（來源：新華網(wǎng) 吳 晶 陳 勇 王思北 胡 浩/文）