聚焦顱腦創(chuàng)傷患者生存質(zhì)量

張志文 劉愛軍

·述評·

聚焦顱腦創(chuàng)傷患者生存質(zhì)量

張志文 劉愛軍

張志文，男，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心兼神經(jīng)外科及全軍惡性神經(jīng)腫瘤治療中心主任，主任醫(yī)師、教授，醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼專家。曾先后2次國家公派、赴日本京都大學(xué)和日本國立循環(huán)器病中心留學(xué)。擔(dān)任中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)損傷與修復(fù)分會(huì)副主任委員，中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)腫瘤分會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)和神經(jīng)修復(fù)專業(yè)委員會(huì)以及北京市神經(jīng)外科分會(huì)常委，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)、全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)及國家突發(fā)公共衛(wèi)生事件專家咨詢委員會(huì)委員。擔(dān)任國內(nèi)期刊源和SCI等9種雜志的編委和審稿專家。主要從事腦血管外科、腦腫瘤外科和脊髓外科的臨床與基礎(chǔ)研究。先后獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、省級和軍隊(duì)科技進(jìn)步 （醫(yī)療成果）一、二、三等獎(jiǎng)7項(xiàng)。在美國Stroke，Neurosurgery，Brain Research，BMC Neurosciences，JCBFM等國內(nèi)外專業(yè)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，主編及參加編寫由Springer等出版社出版專著10余部。擔(dān)任國家科技計(jì)劃項(xiàng)目（國際科技交流與合作專項(xiàng)）課題首席專家，曾獲國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目、國家教委留學(xué)回國人員啟動(dòng)基金等資助多項(xiàng)。

顱腦創(chuàng)傷；神經(jīng)細(xì)胞；生存質(zhì)量

顱腦創(chuàng)傷是人體最常見的損傷之一，盡管在創(chuàng)傷發(fā)生率中排名第二，但其死亡率和致殘率卻高居首位。信息時(shí)代的來臨使人員出行更高速、頻繁，城市化的娛樂需求使職業(yè)體育運(yùn)動(dòng)蓬勃發(fā)展，這些現(xiàn)代化的生活方式也使顱腦損傷的發(fā)生率逐年增高。顱腦創(chuàng)傷后救治與康復(fù)是神經(jīng)外科頗具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域之一。如果說十年前顱腦創(chuàng)傷的救治還把提高生存率放在首要位置的話，如今則同時(shí)要求我們把患者的生存質(zhì)量放到同樣重要的位置上來?；仡櫧觋P(guān)于顱腦創(chuàng)傷的文獻(xiàn)，我們可以發(fā)現(xiàn)，重型顱腦損傷的研究在分子和基因水平上突飛猛進(jìn)，同時(shí)以前被忽視的輕型、中型顱腦損傷所導(dǎo)致的并發(fā)癥也越來越受重視[1]。分子和基因水平的研究發(fā)現(xiàn)，如果各種類型顱腦損傷患者在早期就接受針對性的治療，重型損傷的患者重返社會(huì)的幾率可能大大增加；輕型損傷患者可能擺脫長期頭痛頭暈、精神障礙的困擾。從關(guān)注患者生存到聚焦生存質(zhì)量，是醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，更是醫(yī)療從業(yè)者觀念的飛躍。

一、顱腦損傷基礎(chǔ)研究進(jìn)展

（一）傷后的神經(jīng)功能保護(hù)對提高傷者生存質(zhì)量可能起到?jīng)Q定性作用

較強(qiáng)的機(jī)械外力作用于顱腦，神經(jīng)組織經(jīng)過剪力、撕裂、牽拉等作用后，神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管均會(huì)損傷，產(chǎn)生即刻的神經(jīng)細(xì)胞壞死。外力的大小及不同的受傷形式?jīng)Q定了損傷的范圍。早期維持一定的顱內(nèi)壓力是功能康復(fù)基本條件。在此基礎(chǔ)上，低溫以及使用藥物和生物制劑來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、保護(hù)腦功能的臨床前研究也屢見報(bào)道。目前低溫治療早期重型顱腦損傷已廣泛應(yīng)用于臨床，且取得了確實(shí)的效果。然而有學(xué)者指出，腦溫與體溫并非是一致而且恒定的，腦溫與體溫、腦代謝、腦血流量和腦容積均有關(guān)系[2-4]。如何控制恒定的、有利于神經(jīng)保護(hù)的亞低溫仍然是臨床難題，而且該因素與低溫保護(hù)腦功能效果密切相關(guān)。此外，低溫的神經(jīng)保護(hù)功能確切機(jī)制還不是很清楚，除代謝、腦血流量等因素外，近年來低溫下高表達(dá)的冷休克蛋白家族相關(guān)研究逐年增多。早期的研究集中在動(dòng)物冬眠和冷休克蛋白的關(guān)系[5]，此后發(fā)現(xiàn)冷休克蛋白可以在多種條件下表達(dá)，并可以延長細(xì)胞分裂周期時(shí)間，抑制細(xì)胞的凋亡，其可能細(xì)胞保護(hù)作用開始受到關(guān)注。我們已有研究表明，冷休克蛋白具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，其低溫表達(dá)的特性為神經(jīng)保護(hù)研究提供了新的思路，有可能成為分子、基因水平研究神經(jīng)保護(hù)的一個(gè)切入點(diǎn)[6-10]。

（二）興奮性氨基酸類遞質(zhì)的神經(jīng)毒性作用不容忽視

在傷后即刻產(chǎn)生細(xì)胞壞死后，傷區(qū)還會(huì)產(chǎn)生一系列的繼發(fā)性生化變化，對損傷周圍的神經(jīng)細(xì)胞造成進(jìn)一步傷害。這些變化可能出現(xiàn)在傷后的數(shù)秒、數(shù)分鐘，也可能持續(xù)數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年，對顱腦損傷患者生存質(zhì)量有至關(guān)重要的作用。谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)異常釋放產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用，是較早被研究的一個(gè)方面。谷氨酸在神經(jīng)組織受損早期不僅對周圍產(chǎn)生興奮性細(xì)胞毒性作用，而且可以作為一種核心的神經(jīng)遞質(zhì)作用于U-甲基-D-天冬氨酸受體家族，通過激活人第10號染色體缺失的磷酸酶，細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5和死亡相關(guān)蛋白激酶1激發(fā)一系列信號傳導(dǎo)通路，對相應(yīng)的神經(jīng)組織產(chǎn)生遲發(fā)損傷[11]；繼而通過激活更下游的p25，STEP，p38，C-Jun氨基末端激酶和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，對腦組織產(chǎn)生范圍更廣的不良影響[11]。值得注意的是，谷氨酸異常釋放一方面如上所述有不同途徑的細(xì)胞毒性作用，另一方面還有一定的細(xì)胞保護(hù)作用。因此關(guān)于谷氨酸與顱腦創(chuàng)傷的關(guān)系雖然研究較多，但僅限于理論和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，離臨床應(yīng)用相距甚遠(yuǎn)。

（三）早期控制氧化自由基作用是提高傷者生存質(zhì)量的新途徑

各種自由基(free radical，F(xiàn)R)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress)是造成顱腦創(chuàng)傷后，創(chuàng)傷周圍腦組織繼發(fā)損傷的另一個(gè)主要因素。這些具有強(qiáng)氧化作用的FR包括O-2、OH、1O2、H2O2、NO，可以對細(xì)胞的脂類、蛋白質(zhì)和DNA造成直接損傷。和興奮性氨基酸一樣，這些FR還可以在受損區(qū)域誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，使得受損腦組織的體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過外力直接損傷的腦組織，并產(chǎn)生一系列的長期效應(yīng)[12]。具有抗氧化作用的維生素C、維生素E是最早被應(yīng)用于針對FR的藥物。理論上，維生素E具有穩(wěn)定細(xì)胞膜內(nèi)脂類成分作用，而維生素C可以直接提供負(fù)離子，防止其它成分被氧化。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)兩者具有減輕神經(jīng)組織損傷程度的作用，但臨床應(yīng)用效果并不顯著，可能與臨床應(yīng)用劑量偏小有關(guān)。由于這兩種藥物副作用小而且價(jià)格便宜，其在腦創(chuàng)傷的應(yīng)用還是值得關(guān)注的。除了非特異性的抗氧化劑維生素C、維生素E，針對NO途徑的抗氧化藥物還有7-硝基吲唑、氨基胍、亞氨基生物素等，主要是抑制產(chǎn)生NO的關(guān)鍵酶，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)顯現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護(hù)作用[12]。別嘌呤醇是對黃嘌呤氧化酶有很強(qiáng)的抑制作用，常用來治療痛風(fēng)。近來發(fā)現(xiàn)黃嘌呤氧化酶對再灌注產(chǎn)生的超氧化物有關(guān)鍵抑制作用，因此別嘌呤醇在顱腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)保護(hù)作用逐漸被發(fā)掘，目前研究主要集中在應(yīng)用的劑量和時(shí)機(jī)方面[12]。促紅細(xì)胞生成素及其受體已被證實(shí)可以在神經(jīng)細(xì)胞和腦膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)受到外力或缺氧打擊時(shí)，促紅素的受體表達(dá)上調(diào)，而促紅素本身表達(dá)卻并未上調(diào)。此時(shí)，促紅素與其受體結(jié)合狀態(tài)的細(xì)胞激活一系列促進(jìn)細(xì)胞生存的路徑，而促紅素受體為游離狀態(tài)的細(xì)胞會(huì)激活凋亡通路[12]。更進(jìn)一步的研究表明，促紅素受體激活后，可以在很早的階段產(chǎn)生抗氧化、抗凋亡和抗炎癥反應(yīng)。大劑量促紅素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了令人鼓舞的效果；在小樣本臨床試驗(yàn)中，大劑量的促紅素也提高了患者的存活率，但個(gè)別患者也表現(xiàn)出了腦水腫、腦出血和靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。早期針對自由基和抗氧化治療是一種上游干預(yù)理念，對減輕顱腦創(chuàng)傷后腦繼發(fā)性損傷、提高患者生存質(zhì)量大有裨益。進(jìn)入臨床前，上述幾種藥物還有待在應(yīng)用劑量和時(shí)機(jī)方面進(jìn)行深入研究和論證。

（四）控制傷后炎癥反應(yīng)可以降低傷者出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變的機(jī)率

顱腦創(chuàng)傷后的即刻炎癥介質(zhì)釋放、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用以及各種自由基氧化作用，均會(huì)導(dǎo)致比受傷腦組織本身體積更大范圍的炎癥反應(yīng)[13]。這種炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)功能持續(xù)惡化的關(guān)鍵因素。從理論上講，在炎癥反應(yīng)發(fā)生早期就進(jìn)行干預(yù)，是顱腦創(chuàng)傷救治的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。從治療時(shí)間窗來說，炎癥反應(yīng)發(fā)生較興奮性氨基酸毒性作用和自由基損傷發(fā)生更晚，持續(xù)時(shí)間更長，因此，治療機(jī)會(huì)也更大。二甲胺四環(huán)素具有強(qiáng)烈的抗炎癥反應(yīng)作用，而且易于透過血腦屏障，對人體副作用小，因此進(jìn)入美國FDA資助研究的名單。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲胺四環(huán)素通過抑制各種炎性細(xì)胞因子和生化因子分泌，減輕NO作用，特別是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞功能來降低炎癥反應(yīng)。然而其給藥劑量和重復(fù)給藥間隔還需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[14]。松果體素是松果體分泌的一種激素，在成人體內(nèi)含量極微。其脂性結(jié)構(gòu)可以輕易透過血腦屏障，并且通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生、抑制白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的分泌而發(fā)揮強(qiáng)烈的抗炎作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)松果體素可以減輕腦水腫和皮層神經(jīng)細(xì)胞的退變，但對改善外傷后動(dòng)物認(rèn)知功能幫助不大[14]。松果體素被認(rèn)為有可能成為針對腦損傷后繼發(fā)炎癥反應(yīng)的藥物，其安全性、長期效應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。其它還有一些針對繼發(fā)性炎癥的藥物仍在不斷摸索中，最具臨床應(yīng)用前景的當(dāng)屬二甲胺四環(huán)素和松果體素。從應(yīng)用時(shí)間窗、可行性、安全性來說，抑制創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)是最有前途的神經(jīng)保護(hù)藥物。從提高患者生存率、防止患者傷后退行性神經(jīng)病變、提高生存質(zhì)量的角度來看，抑制炎癥反應(yīng)是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

（五）干細(xì)胞治療顱腦外傷有巨大潛力

除了藥物治療，干細(xì)胞在顱腦創(chuàng)傷領(lǐng)域的應(yīng)用也是研究的熱點(diǎn)，也是倍受筆者關(guān)注的領(lǐng)域[15]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，干細(xì)胞不僅可以在受傷區(qū)域增生、分化成神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生直接的修復(fù)作用，還具有促進(jìn)自分泌、阻止細(xì)胞凋亡和抑制炎癥反應(yīng)的作用[16]。無論是胚胎來源還是骨髓來源，甚至是成人體細(xì)胞誘導(dǎo)的干細(xì)胞，均具有上述作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）在顱腦損傷中的應(yīng)用研究是目前研究熱點(diǎn)，靜脈輸注MSCs后，可以觀察到MSCs遷徙到損傷部位，開始增生、分化并通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞來控制炎癥反應(yīng)[13]。研究表明，MSCs可以分泌TSG6，通過TSG6的作用激活前哨樣受體和NF-Kb，來產(chǎn)生一系列的炎癥抑制作用[13,14]。此外，MSCs還可以產(chǎn)生CXCL2，CCL2和RANTES等化學(xué)因子，來調(diào)控炎癥反應(yīng)。為了提高M(jìn)SCs在損傷局部的活力，粒細(xì)胞集落刺激因子可以同時(shí)應(yīng)用，增強(qiáng)療效。粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用后可以提高干細(xì)胞的自分泌功能，還能透過血腦屏障，作用于神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的表面受體，產(chǎn)生抗炎作用[14]。其對外周血干細(xì)胞的動(dòng)員能力和對其他細(xì)胞因子的促分泌機(jī)制本身就具有一定的神經(jīng)修復(fù)作用。干細(xì)胞的早期治療對于降低傷者殘疾程度，減少神經(jīng)退行性病變的發(fā)生率，提高傷者生存質(zhì)量有不容忽視的潛力。

二、輕中型顱腦傷臨床研究進(jìn)展

（一）輕中型顱腦損傷對患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的影響

長期以來，神經(jīng)外科從業(yè)者對中、重型顱腦損傷及其后遺癥高度關(guān)注，但對一些輕型、甚至輕微傷對腦功能造成的損傷缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。絕大多數(shù)的教科書所描述的最輕的腦外傷為腦震蕩，定義為短暫的意識(shí)障礙伴近期記憶喪失。如果不伴意識(shí)障礙，沒有神經(jīng)功能的缺失，影像學(xué)沒有出血、水腫、腦脊液漏等客觀損傷證據(jù)的腦輕微傷，醫(yī)學(xué)上甚至找不到相應(yīng)的診斷，只以顱腦外傷籠統(tǒng)稱呼。還有一些由于職業(yè)因素，頭部經(jīng)常遭受輕微、反復(fù)打擊，例如職業(yè)運(yùn)動(dòng)員、軍人、體校學(xué)生等，也可以歸為輕微腦損傷之列。據(jù)統(tǒng)計(jì)，能夠到達(dá)醫(yī)院急診就診的中重型顱腦損傷僅僅占腦外傷的25%～30%[17]，這些傷者其實(shí)是冰山一角。大量的傷者由于傷后短期沒有明顯陽性臨床發(fā)現(xiàn)而未被重視，甚至沒有到醫(yī)院就診。然而相當(dāng)多的患者，在傷后長時(shí)間存在頭暈、頭痛、眩暈、耳鳴、睡眠障礙等癥狀，甚至以后發(fā)展為阿爾茨海默病、帕金森病、精神障礙等神經(jīng)退行性病變[18-21]?，F(xiàn)已證實(shí)，這些后遺癥無一例外與傷后自由基產(chǎn)生、興奮性氨基酸毒性作用以及繼發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。早期的干預(yù)、治療，對于減少減輕這些疾患具有不可忽視的作用。

（二）對輕中型顱腦損傷的治療策略

腦輕微傷由于其特殊性，目前缺乏第一手的人體病理生理證據(jù)，有學(xué)者在探索希望找到一些生物學(xué)標(biāo)記來指導(dǎo)是否需要盡早干預(yù)、治療。根據(jù)患者傷后主要出現(xiàn)藥物及非藥物均難以處理的頭痛、全身乏力、眩暈、精神心理癥狀等，在歐美一些大的醫(yī)學(xué)中心開始設(shè)立輕型腦損傷后的門診，對傷者進(jìn)行隨訪、測評，尤其是在情緒、記憶力、性格、睡眠等多方面進(jìn)行追蹤，希望能在傷者出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變的早期就進(jìn)行干預(yù)。還有學(xué)者希望利用影像學(xué)的一些新功能，對傷者進(jìn)行深入評估，例如利用彌散張量來查證傷區(qū)軸索損傷和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕；利用磁共振灌注影像對局部腦血流進(jìn)行細(xì)致評估；利用功能磁共振對腦不同功能區(qū)的生理狀況做深入評價(jià)[22]。此外，定量腦電圖、PET和核醫(yī)學(xué)影像也對特定的腦功能區(qū)和血流情況有診斷價(jià)值[22]。也正是這些臨床研究，發(fā)現(xiàn)了一些蛛絲馬跡，為治療提供依據(jù)。反過來，這些影像學(xué)發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對輕型顱腦損傷的基礎(chǔ)研究，進(jìn)而深化了臨床對輕微腦損傷的認(rèn)識(shí)。社會(huì)上有許多遭受輕微腦損傷的患者，長期飽受各種病痛折磨，然而苦于沒有其它陽性臨床發(fā)現(xiàn)，而不受重視，未能得到有效的治療。對于神經(jīng)外科從業(yè)者來說，關(guān)注這些患者的生活質(zhì)量，重視相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，任重道遠(yuǎn)。

三、結(jié)語

回顧近十年來的文獻(xiàn)，我們可以看到，僅僅提高生存率已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足我們所生活的信息時(shí)代，提高傷者的生活質(zhì)量是整個(gè)神經(jīng)科學(xué)研究的趨勢。很多的傷病在早期，在分子、細(xì)胞水平就出現(xiàn)了一些變化，為以后病情進(jìn)展埋下隱患，如果能把目光放長遠(yuǎn)，聚焦患者生存質(zhì)量，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，我們的醫(yī)療水平一定能在目前基礎(chǔ)上再進(jìn)一步。

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2016-04-13）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.05.001

100048北京，中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

張志文，Email：zhangzw304@sina.com

張志文,劉愛軍.聚焦顱腦創(chuàng)傷患者生存質(zhì)量[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(5):257-260.