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    淺述腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的研究進(jìn)展

    2016-02-23 22:32:51支沛軒
    中國實(shí)用醫(yī)藥 2016年4期
    關(guān)鍵詞:綜述研究進(jìn)展腫瘤

    支沛軒

    【摘要】 精準(zhǔn)醫(yī)療是腫瘤治療的發(fā)展趨勢, 是一種對腫瘤患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的新型醫(yī)療模式。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療是通過基因及表觀遺傳學(xué)檢測、大數(shù)據(jù)分析和臨床藥物應(yīng)用3個步驟, 實(shí)現(xiàn)從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉(zhuǎn)變, 具有高效、低毒的特點(diǎn)。隨著組學(xué)技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的提高和更多靶向藥物的研發(fā), 必將有越來越多的患者受益?,F(xiàn)就腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    【關(guān)鍵詞】 精準(zhǔn)醫(yī)療;腫瘤;研究進(jìn)展;綜述

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.216

    精準(zhǔn)醫(yī)療是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技, 依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點(diǎn), 在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷, 從而對患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的一種新型醫(yī)療模式[1]。2011 年美國相關(guān)學(xué)者首次提出精準(zhǔn)醫(yī)療的概念[2]。2015年美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中談到“人類基因組計(jì)劃”, 并宣布實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃將這一研究推向新的高潮[3]。

    惡性腫瘤已成為目前全球主要的死亡原因之一, 其是一類基因性疾病, 大多具有自己獨(dú)特的基因印記和變異類型, 基因組發(fā)生的突變, 可以影響細(xì)胞信號、染色體、表觀調(diào)節(jié)及代謝等過程。這些研究成果很早已被利用在腫瘤的治療中, 許多針對這些特異基因改變及表觀遺傳學(xué)改變的靶向藥物已經(jīng)上市或正在研發(fā)。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療通常分為3個步驟:基因及表觀遺傳學(xué)檢測、大數(shù)據(jù)分析和臨床藥物應(yīng)用[1]。

    1 基因及表觀遺傳學(xué)檢測

    基因是指攜帶有遺傳信息的DNA或RNA序列, 是控制性狀的基本遺傳單位?;蛲ㄟ^指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成來表達(dá)自己所攜帶的遺傳信息, 從而控制生物個體的性狀表現(xiàn)。基因檢測是通過對血液、其他體液或細(xì)胞的DNA檢測, 獲得腫瘤單核苷酸有義突變、拷貝數(shù)變異、融合基因等基因變異的信息。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)曾一度認(rèn)為是一類性質(zhì)單一的疾病, 但近年發(fā)現(xiàn)DLBCL中具有不同的基因表達(dá)亞型, 如GCB(germinal-center B-cell-like)、ABC(activated B-cell-like), 其起源于B細(xì)胞分化的不同階段, 具有不同的生物學(xué)特性, ABC亞型中的基因變異可以引起NF-κB的活性改變, 導(dǎo)致預(yù)后不良[4], 這已被臨床實(shí)踐所證實(shí)。

    表觀遺傳學(xué)就是研究基因表達(dá)的學(xué)科, 是指基因表達(dá)的改變不依賴于基因信息的改變, 而是依賴于DNA甲基化和組蛋白的化學(xué)修飾。這些異常改變在一定條件下可以向正常逆轉(zhuǎn)。腫瘤發(fā)生過程最常見的表觀遺傳學(xué)改變?yōu)橐职┗騿幼訁^(qū)CpG島的甲基化, 其引起的表達(dá)沉默可以影響腫瘤相關(guān)信號通路[5]。DNA甲基化是真核細(xì)胞的表觀遺傳修飾之一, 甲基化程度愈高, 基因的表達(dá)則降低。骨髓異常增生綜合征存在p15、p16、降鈣素基因等一系列抑癌基因的過度甲基化, 使抑癌基因表達(dá)受抑制, 細(xì)胞易于形成惡性克隆[6]。其他表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙?;?、磷酸化等也均可影響基因的轉(zhuǎn)錄活性[5]。隨著二代基因測序技術(shù)及大規(guī)模多水平組學(xué)生物學(xué)技術(shù)的興起, 腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療有了越來越強(qiáng)的技術(shù)基礎(chǔ)。

    2 大數(shù)據(jù)分析

    目前已經(jīng)知道人類各種正常組織的基因及基因表達(dá), 患者的基因及基因表達(dá)都有了參考標(biāo)準(zhǔn), 基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析與建模已成為生物信息學(xué)研究領(lǐng)域中的重要課題。人類的基因數(shù)目很大, 基因及其表達(dá)的變異信息數(shù)據(jù)庫也十分龐大, 從海量的組學(xué)數(shù)據(jù)中提取有價(jià)值的數(shù)據(jù), 就要祛除大量的“無關(guān)信息”, 這需要具有極高精確性的分析模型與分析方法, 全球很多學(xué)者均致力于該領(lǐng)域的研究。如人類腫瘤基因圖譜計(jì)劃(TCGA), 就是應(yīng)用基因組分析技術(shù), 特別是采用大規(guī)模的基因組測序方法, 將人類全部癌癥(近期目標(biāo)為50種包括亞型在內(nèi)的腫瘤)的基因組變異圖譜繪制出來, 并進(jìn)行系統(tǒng)分析, 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小變異, 其中包含體細(xì)胞突變、拷貝數(shù)變異、mRNA表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)等各類信息。這一計(jì)劃整合了約7000種人類腫瘤的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)[7]。2012年, 國際千人基因組計(jì)劃團(tuán)隊(duì)發(fā)表了1092個人類基因數(shù)據(jù), 繪制了人類基因組遺傳多態(tài)性圖譜[8]。這些均表明人群中存在大量的遺傳變異, 從而造成腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為和藥物療效等方面的差異。

    3 臨床藥物應(yīng)用

    腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療就是以大數(shù)據(jù)分析結(jié)果作為參考, 給予患者個體化的藥物治療方案, 再根據(jù)治療結(jié)果進(jìn)行反饋, 確認(rèn)更多有價(jià)值的基因及蛋白組靶點(diǎn), 開發(fā)更多的藥物, 保證精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷完善。在應(yīng)用這些藥物治療腫瘤之前, 必須明確腫瘤中是否包含這些藥物所靶向的改變, 也只有這一部分患者才會對上述治療敏感。而對于無特異性基因改變或表觀遺傳學(xué)改變的腫瘤患者, 上述治療除了無效, 還會帶來一定的毒副反應(yīng)。

    1997年11月上市的利妥昔單抗是抗CD20人鼠嵌合抗體, 是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物, 已成為治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及濾泡淋巴瘤等CD20陽性的淋巴瘤的一線藥物[9]。伊馬替尼通過抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-kit的活性, 治療慢性粒細(xì)胞白血病、Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤[10, 11]。曲妥珠單抗僅適用于HER2基因陽性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷則是首個被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的去甲基化的表觀遺傳藥物, 用于骨髓增生異常綜合征的治療[13]。均顯示出了顯著的療效, 堪稱精準(zhǔn)醫(yī)療的典范。可以看出, 可供選擇的藥物的多少直接關(guān)系到治療的成敗。研究表明, 這些靶向藥物除了單用, 還能相互或與化療藥物聯(lián)用, 以進(jìn)一步提高臨床療效。例如利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL, 可以提高緩解率, 延長患者的生存時(shí)間, 是目前國際上治療DLBCL的一線方案。

    4 小結(jié)

    當(dāng)前的腫瘤治療正逐漸從宏觀層面對“病”用藥向更微觀的對“基因、表觀遺傳”用藥轉(zhuǎn)變, 精準(zhǔn)醫(yī)療可以實(shí)現(xiàn)“同病異治”或“異病同治”, 已成為腫瘤治療的一個趨勢。但目前該治療模式仍需進(jìn)一步完善, 需要發(fā)現(xiàn)更多的目標(biāo)靶向, 建立更完善的疾病知識網(wǎng)絡(luò)和新分類系統(tǒng), 建立更精確、可靠的組學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化整合模型, 研發(fā)更多有效、低毒的靶向藥物。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療之路任重道遠(yuǎn)。

    參考文獻(xiàn)

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    [收稿日期:2015-10-19]

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