肝臟儲備功能的評估方法研究進(jìn)展

易亞陽綜述，李德衛(wèi)審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶400016）

肝臟儲備功能的評估方法研究進(jìn)展

易亞陽綜述，李德衛(wèi)審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，重慶400016）

肝/生理學(xué)；肝/解剖學(xué)和組織學(xué)；肝硬化；綜述

肝臟儲備功能是反映肝臟潛力的指標(biāo)，是全部肝臟細(xì)胞能夠發(fā)揮正常生理功能的總和。在我國，肝切除術(shù)后患者發(fā)生肝功能衰竭仍是死亡的主要原因［1-2］。因此，術(shù)前應(yīng)盡可能全面、準(zhǔn)確地評估肝臟功能儲備，以預(yù)測及降低術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的概率，從而降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前肝臟儲備功能的評估方法很多，但均僅能從某一方面評估肝臟儲備功能，全面有效評估肝臟儲備功能仍需采用多種方法相結(jié)合［3］。本文對肝臟儲備功能的評估方法進(jìn)行綜述。

目前評估肝臟儲備功能的主要方法有以下幾大類。（1）肝臟血清生化試驗(yàn)：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、清蛋白（ALB）、膽紅素（BRB）及凝血酶原時(shí)間（PT）等；（2）綜合評分系統(tǒng)：常用的有Child-Pugh評分、終末期肝病模型（MELD）評分等；（3）肝臟功能定量試驗(yàn)：吲哚氰綠（ICG）試驗(yàn)、氨基比林呼吸（ABT）試驗(yàn)、動脈血酮體比（AKBR）測定等；（4）影像學(xué)方法：包括CT、MRI檢測肝臟物理體積和核醫(yī)學(xué)方法檢測肝臟功能性體積等。

1　肝臟血清生化試驗(yàn)

肝臟血清生化試驗(yàn)主要有ALT、ALB、BRB及PT等幾項(xiàng)指標(biāo)。這些指標(biāo)可部分反映肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷程度及其功能代償狀態(tài)。但這些指標(biāo)的特異性不高，不能反映肝臟受到額外打擊時(shí)的儲備能力，且在部分健康人中也可能出現(xiàn)異常，因此，這些指標(biāo)不能用于準(zhǔn)確評估肝臟儲備功能，對預(yù)測肝切除術(shù)后是否發(fā)生肝功能衰竭的價(jià)值也有限［4］。

2　綜合評分系統(tǒng)

2.1Child-Pugh評分Child-Pugh評分是目前臨床上使用最廣泛和最實(shí)用的評價(jià)肝功能的方法，早先被用于判斷肝硬化患者的長期預(yù)后，現(xiàn)也用于預(yù)測肝切除患者的短期預(yù)后。該評分系統(tǒng)采用肝性腦病、腹水、總膽紅素、ALB、PT延長時(shí)間5項(xiàng)指標(biāo)，每項(xiàng)指標(biāo)1～3分，并依據(jù)總分將肝功能分為3級：5～6分為A級；7～9分為B級；10～15分為C級。A級代表肝臟功能處于可代償狀態(tài)，能夠良好地耐受手術(shù)；B級代表肝臟功能處于失代償，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大；C級代表肝臟功能處于嚴(yán)重失代償，原則上不能進(jìn)行傳統(tǒng)手術(shù)，而是肝移植的候選者。Child-Pugh評分可以較好地預(yù)測肝硬化失代償期患者的3個(gè)月病死率：A級4%、B級14%、C級51%［5］。Child-Pugh評分的缺陷［6-7］主要包括：（1）腹水、肝性腦病等指標(biāo)沒有明確的量化標(biāo)準(zhǔn)，判斷其分級時(shí)主觀性較大，容易發(fā)生偏倚；（2）各個(gè)指標(biāo)對肝功能貢獻(xiàn)度不一致，但各指標(biāo)并無權(quán)重，因此評分相同的不同患者的肝臟儲備功能可能有較大差異；（3）ALB水平與腹水的嚴(yán)重程度關(guān)系密切，將二者同時(shí)納入評分標(biāo)準(zhǔn)并不合理；（4）肝硬化晚期常發(fā)生肝腎綜合征，影響患者預(yù)后，因此應(yīng)將腎功能納入評分標(biāo)準(zhǔn)；（5）血清BRB、ALB、PT延長時(shí)間的檢測值在不同實(shí)驗(yàn)室可能有差異，且對其分級過于粗略，不同患者間的可比性較差。

2.2MELD評分Kamath等［8］在對肝病患者行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）治療時(shí)研究提出了MELD評分，其計(jì)算公式為3.8×ln［BRB（mg/dL）］+11.2×ln（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性為0，其他為1）。當(dāng)MELD評分大于11分時(shí)，患者行肝切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)很大；當(dāng)MELD評分小于9分時(shí)，患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)很低；若患者術(shù)后3～5 d內(nèi)評分明顯升高，則患者發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)大大增加［9］。與Child-Pugh評分相比，MELD評分的優(yōu)勢在于：（1）采用的指標(biāo)無上下界值，避免了Child-Pugh分級間過于粗略的缺陷；（2）同時(shí)采用血肌酐作為評分指標(biāo)，故評分更加全面、合理；（3）各項(xiàng)指標(biāo)在不同實(shí)驗(yàn)室間的差異較小，檢測結(jié)果一致性較好；（4）主觀性指標(biāo)減少，更有統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床意義；（5）各指標(biāo)數(shù)據(jù)容易獲得、患者容易接受，有利于臨床推廣。MELD評分不足之處在于：該評分系統(tǒng)只適用于進(jìn)展期肝硬化患者，對于沒有肝硬化的患者術(shù)后是否出現(xiàn)肝功能衰竭無法做出準(zhǔn)確預(yù)測。此外，門脈高壓的并發(fā)癥對肝硬化患者的預(yù)后有重要影響，而MELD評分并未考慮門脈高壓及其并發(fā)癥情況；其他非肝病因素也會影響B(tài)RB、肌酐的檢測值。

3　肝臟功能定量試驗(yàn)

3.1ICG試驗(yàn)ICG試驗(yàn)是一種可以動態(tài)評估肝功能的方法。ICG在體內(nèi)與ALB和α1脂蛋白相結(jié)合，幾乎全部經(jīng)肝臟排泄而無腎臟排泄，無生物轉(zhuǎn)化，且不參與腸肝循環(huán)，因此ICG試驗(yàn)?zāi)軠?zhǔn)確、靈敏、安全地定量評估肝臟儲備功能，對于預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生有重要價(jià)值，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床［10-11］。評估肝臟儲備功能的指標(biāo)包括ICG 15 min滯留率（ICGR15）、最大清除率及肝有效血流量，臨床上常用指標(biāo)為ICGR15，其正常值為3.5%～10.6%。一般認(rèn)為，ICGR15≤14%即可行大肝癌切除術(shù)，ICGR15＞14%，則肝切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大；當(dāng)ICGR15＞20%時(shí)，2個(gè)以上肝段切除的風(fēng)險(xiǎn)很大［12-13］。但是，ICG水平檢測受肝臟血流量影響較大，因而任何影響血流量的因素都會影響ICG的測定；同時(shí)，ICG與BRB在肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)中的載體相同，因此ICGR15不適合用于評估血清BRB水平明顯升高患者的肝臟儲備功能［14］。

3.2ABT試驗(yàn)氨基比林口服后經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并在微粒體內(nèi)的氧化酶系作用下生成CO2，然后由血液循環(huán)運(yùn)至肺后排出。呼出氣中CO2含量與肝臟氧化酶系活性關(guān)系很大，因此測定CO2呼出的量和速率可評估肝細(xì)胞的受損情況和儲備功能。但由于該檢查方法對設(shè)備及技術(shù)的要求較高，目前對該方法的研究仍然較少，未在臨床上普遍開展。

3.3AKBR測定AKBR即乙酰乙酸/β-羥丁酸，其與肝細(xì)胞線粒體中NAD+/NADH的值密切相關(guān)，而NAD+/ NADH的值密切反映了肝臟的代謝水平。因此，測定AKBR能準(zhǔn)確地反映肝臟能量代謝狀態(tài)，預(yù)判肝臟耐受手術(shù)的能力［15］。

4　影像學(xué)方法

4.1CT術(shù)前肝功能狀態(tài)和術(shù)后殘肝體積對術(shù)后肝臟功能的恢復(fù)影響很大，因此術(shù)前可通過測定肝臟體積及殘肝體積預(yù)測術(shù)后肝功能恢復(fù)情況［16-17］。CT三維成像技術(shù)不但可以檢測肝臟的解剖學(xué)體積，還能檢測肝臟的切除體積及殘肝體積，為合理選擇肝切除量提供準(zhǔn)確依據(jù)。一般認(rèn)為，正常肝臟可耐受切除后的肝臟剩余功能性體積為肝實(shí)質(zhì)體積的20%～25%［18］。當(dāng)肝實(shí)質(zhì)部分功能分布均勻一致時(shí)，剩余肝臟體積或肝段可以用CT精確地測量［19］。但若肝臟處于不同病變狀態(tài)時(shí)，各部分肝細(xì)胞的受損程度有時(shí)并不一致，單位體積內(nèi)的肝功能也有所差異，因此CT測量肝臟體積僅能測得肝臟的物理體積，并不能完全代表肝臟功能的儲備情況。

4.2MRI 結(jié)合釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）的MRI能夠精確檢測肝臟體積變化［20］，確切、有效地評估肝臟儲備功能儲備［21-22］。在慢性肝病中，其擴(kuò)散加權(quán)像（DWI）的表觀彌散系數(shù)值與肝臟功能呈正相關(guān)，與MELD評分呈負(fù)相關(guān)，肝臟DWI能夠?qū)β愿尾〉牟〕套兓龀隹陀^評價(jià)。Gd-EOB-DTPA肝臟攝取率與ICGR15緊密相關(guān)，因此Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率優(yōu)于肝體積測定法［23］。通過測量Gd-EOB-DTPA在肝臟的攝取率來估測肝臟儲備功能，這一檢查方法有望在未來成為評價(jià)肝功能直接而無創(chuàng)的手段。與CT比較，該檢查避免了CT射線的輻射傷害，但由于費(fèi)用較貴，其臨床推廣受到一定影響。

4.3單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）SPECT是目前評估功能性肝臟體積的主要方法。在日本，應(yīng)用99Tcm-DTPA-半乳糖人血清ALB（99Tcm-GSA）的SPECT顯像已作為常規(guī)檢查肝功能的方法，每年有超過1萬人次進(jìn)行該項(xiàng)檢查［24］。該方法具有安全、無創(chuàng)、簡便等特點(diǎn)［25］。其主要原理是：（1）肝臟的Kupffer細(xì)胞能選擇性攝取99Tcm顯像劑；（2）人和哺乳動物的肝細(xì)胞表面存在一種特異性受體——去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）；（3）99Tcm-GSA可以作為配體與ASGPR特異性結(jié)合，利用SPECT動態(tài)檢測肝攝取99Tcm-GSA的情況，即可評估肝臟功能儲備情況及其三維分布，從而估測剩余肝臟的功能，即功能性肝臟體積［26］。與肝臟物理體積測量相比，該方法可以更有效地判斷肝臟安全切除體積；而且該檢查不受血漿BRB水平的影響，對于明顯黃疸患者的肝臟儲備功能評估也是有效的［27］。但是該檢查技術(shù)要求高、費(fèi)用高，且需要使用放射性ASGPR顯像劑，而目前我國尚無安全、可靠、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的ASGPR顯像劑，因此，該檢測尚未在我國廣泛開展。

綜上所述，術(shù)前準(zhǔn)確評估肝臟儲備功能對于安全進(jìn)行肝切除手術(shù)具有極為重要的意義。目前，有很多評估肝臟儲備功能的方法，每種方法各有其優(yōu)點(diǎn)和缺陷，多種方法結(jié)合可以更全面地評估肝臟功能。但在臨床上仍需結(jié)合患者和醫(yī)院的實(shí)際情況，在全面、準(zhǔn)確反映患者肝臟儲備功能的前提下，盡量減少檢查。

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