成人復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

陳　旭綜述，王　利審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400016）

成人復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

陳旭綜述，王利△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶400016）

白血病，髓樣，急性；復(fù)發(fā)；難治?。凰幱弥苿?；綜述

急性髓系白血?。ˋML）是目前發(fā)病率最高的白血病類型，目前只有急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）治療效果相對較為理想，而其他非APL的AML患者，雖經(jīng)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）誘導(dǎo)化療，完全緩解（CR）率可達(dá)50%～80%，但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)，5年總生存率（OS）不足20%。本文結(jié)合最近幾年相關(guān)文獻(xiàn)簡單總結(jié)了成人復(fù)發(fā)/難治性AML的治療現(xiàn)狀，并就一些分子靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　診斷標(biāo)準(zhǔn)

針對復(fù)發(fā)/難治性AML，為了更好地判斷疾病的預(yù)后及指導(dǎo)臨床醫(yī)生的治療，國內(nèi)外學(xué)者相繼提出了各種診斷標(biāo)準(zhǔn)，但至今國際上尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國內(nèi)被廣泛推廣應(yīng)用的是2011年中華醫(yī)學(xué)會血液分會公布的《AML（復(fù)發(fā)/難治性）中國診療指南》，其具體診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］如下。

1.1復(fù)發(fā)性AMLCR后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞大于5%（排除其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或出現(xiàn)髓外白血病細(xì)胞浸潤。已獲得細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)CR的患者在出現(xiàn)CR前的特征性異常。1.2難治性AML（1）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個療程后仍未獲得CR；（2）第1次CR后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)（早期復(fù)發(fā)）者；（3）第1次CR后6個月后復(fù)發(fā)（晚期復(fù)發(fā)），經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者；（4）出現(xiàn)2次或2次以上復(fù)發(fā)者；（5）髓外白血病持續(xù)存在。

2　治療現(xiàn)狀

對于AML的治療，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案為首先予以Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類藥物行誘導(dǎo)緩解治療，一旦獲得CR，繼之反復(fù)大劑量Ara-C鞏固強(qiáng)化治療或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。但對于復(fù)發(fā)/難治性白血病，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2.1聯(lián)合化療

2.1.1使用非交叉耐藥化療藥物組成新的聯(lián)合化療方案如將傳統(tǒng)的柔紅霉素改為去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿克拉霉素（Acla）、米托蒽醌或加用原治療方案中未用過的藥物如高三尖杉酯堿（HHT）、氟達(dá)拉濱（Flu）、依托泊苷等。

2.1.2中、大劑量Ara-C聯(lián)合一線藥物或新藥利用其不同作用機(jī)制協(xié)同作用增強(qiáng)化療效果。

2.1.3預(yù)激方案利用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）使處于G0/G1期的細(xì)胞進(jìn)入增殖期，有利于化療藥物將其殺滅。

對于復(fù)發(fā)/難治性AML患者，在選擇具體化療方案時，應(yīng)綜合考慮患者的年齡、全身狀況及早、晚期復(fù)發(fā)等因素。下面主要介紹以下2類常用聯(lián)合化療的新藥。

2.1.3.1核苷酸類似物Flu是研究得較多的一種核苷酸類似物，目前Flu與Ara-C、G-CSF組成的FLAG方案已經(jīng)廣泛用于AML患者的挽救性化療，并取得了良好的療效。氯法拉濱（Clo）為新一代嘌呤核苷類似物，通過抑制核苷酸還原酶和DNA聚合酶來抑制癌細(xì)胞增殖。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Clo對復(fù)發(fā)/難治性AML有較高的治療活性。Faderl等［2］進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究比較了Clo聯(lián)合Ara-C與單用Ara-C對320例復(fù)發(fā)/難治性AML患者的療效，結(jié)果表明聯(lián)合化療組的總體緩解率（ORR）明顯高于單用Ara-C組（46.9%vs.22.9%），顯示了Clo在治療復(fù)發(fā)/難治性AML中的療效較佳。但是Roberts等［3］報道了84例復(fù)發(fā)/難治性AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，應(yīng)用Clo單藥或聯(lián)合Ara-C治療，ORR僅為21%，而30 d死亡率卻高達(dá)21%，顯示了其低有效性和高死亡率。上述研究表明，Clo對復(fù)發(fā)/難治性AML有一定的療效，但具體療效及其安全性如何尚需更多的大樣本臨床研究來證實(shí)。

2.1.3.2去甲基化藥物地西他濱（DAC）是目前研究最為明確的一種去甲基化藥物，現(xiàn)較多的應(yīng)用于MDS患者的治療，國外已有多個臨床研究提示DAC聯(lián)合其他化療藥物治療AML安全有效。國內(nèi)方寶枝等［4］報道了應(yīng)用DAC治療15例成人AML患者，每天應(yīng)用DAC 20 mg/m2單藥治療，連用5 d，結(jié)果顯示CR 3例，部分緩解（PR）5例，ORR為53.3%。這15例患者中12例屬于復(fù)發(fā)/難治性AML患者，其中6例有效，有效率50.0%。朱成英等［5］報道了應(yīng)用DAC聯(lián)合改良CAG方案（DAC 20mg/m2，第1～5天；Acla20mg，第1～5天；Ara-C 100 mg，每12小時1次，第1～5天；G-CSF 150 μg，每12小時1次，第0天至中性粒細(xì)胞大于2.0×109L-1）治療10例復(fù)發(fā)/難治性AML患者。1個療程后，CR 7例，PR 1例，未緩解（NR）2例，ORR為80%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，但都容易控制。結(jié)果顯示，DAC聯(lián)合改良CAG方案治療復(fù)發(fā)/難治性AML的療效良好，且安全性高，值得臨床上進(jìn)一步研究。此外還有DAC聯(lián)合HA（Ara-C＋HHT）、HAG （Ara-C+HHT+G-CSF）等方案治療AML的多個臨床報道。

2.2逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞多藥耐藥部分AML患者在治療過程中出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)的一個重要原因是大多都存在多藥耐藥，若能有效逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，將極大地提高其治療效果。臨床上常用的逆轉(zhuǎn)措施主要包括以下2種。（1）耐藥逆轉(zhuǎn)劑：從近年來臨床試用及實(shí)驗(yàn)研究看，效果比較肯定的主要有環(huán)孢霉素與奎寧2種；（2）克服耐藥其他途徑：如新的蒽環(huán)類藥物（通透性較柔紅霉素強(qiáng)10倍，排出下降10倍），脂質(zhì)體包裹的柔紅霉素和一些生物學(xué)相關(guān)因子等。脂質(zhì)體柔紅霉素因有脂質(zhì)體包裹，具有靶向性，可逃避免疫系統(tǒng)及巨噬細(xì)胞的識別和清除，延長血液循環(huán)時間，從而提高腫瘤組織中的藥物濃度，且全身毒性低。

2.3造血干細(xì)胞移植（HSCT）目前HSCT仍是根治復(fù)發(fā)/難治性AML的唯一手段，鑒于復(fù)發(fā)/難治性AML緩解率低、生存期短、預(yù)后差的特點(diǎn)，對于有合適供者、一般情況可耐受、經(jīng)濟(jì)條件允許的患者，應(yīng)盡早行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。HSCT可通過大劑量預(yù)處理及移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)來殺傷和清除白血病細(xì)胞。目前，allo-HSCT治療復(fù)發(fā)/難治性AML取得了較好的療效，國內(nèi)外多家移植中心相繼報道了該方面的嘗試。國外Nemecek等［6］報道了58例復(fù)發(fā)/難治性AML患者行allo-HSCT，移植前處于緩解狀態(tài)的患者，5年無白血病生存（LFS）為58%，但是移植前處于未緩解狀態(tài)下的患者LFS較低，且復(fù)發(fā)率高。國內(nèi)王靜波等［7］報道了45例復(fù)發(fā)/難治性AML患者行allo-HSCT，其中有29例存活，3年OS及無病存活率分別為62.6%、60.2%。另外，供者淋巴細(xì)胞輸注是誘發(fā)GVL強(qiáng)而有效的過繼性細(xì)胞免疫治療方法，該項技術(shù)的開展極大地減少了移植后分子水平的復(fù)發(fā)。

3　新藥研發(fā)新進(jìn)展

3.1組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑HDAC抑制劑可通過多種途徑阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞分化和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且可逆轉(zhuǎn)耐藥。已有研究明確顯示，HDAC抑制劑丙戊酸可以抑制表達(dá)有與耐藥相關(guān)蛋白分子的細(xì)胞系生長，現(xiàn)丙戊酸與維A酸類藥物聯(lián)合使用以克服耐藥發(fā)生已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于AML患者，取得了良好療效。另一種HDAC抑制劑伏林司他（vorinostat），Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，其對復(fù)發(fā)/難治性AML及MDS患者有效，隨后Gareia-Manero等［8］進(jìn)行的伏林司他聯(lián)合Ara-C和IDA治療初發(fā)AML的Ⅱ期臨床研究顯示，伏林司他可提高CR率及總反應(yīng)率，尤其在具有高危復(fù)發(fā)因素的5/7號染色體畸變和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）基因突變的患者中，CR率有提高的趨勢，提示伏林司他可能提高復(fù)發(fā)性AML患者的療效，可進(jìn)一步深入觀察。HDAC抑制劑有望成為復(fù)發(fā)/難治性AML治療的新手段。

3.2FLT3抑制劑具有FLT3基因突變的AML患者，誘導(dǎo)治療的CR率與其他AML相近，但迅速復(fù)發(fā)是其最突出的特征，一旦復(fù)發(fā)很難再次緩解，故對于該類患者推薦一旦緩解應(yīng)盡快行移植治療。但對于移植不能耐受的患者，F(xiàn)LT3抑制劑是一種較好的選擇。

來妥替尼（lestaurtinib），Levis等［9］進(jìn)行了一項用來妥替尼治療118例具有FLT3突變的AML患者的隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明，來妥替尼組與對照組相比較，CR率和2年OS率均有所提高，2年累計復(fù)發(fā)率有所下降。目前來妥替尼已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，主要用于復(fù)發(fā)/難治性AML的挽救性治療。

quizartinib（AC220）是第二代FLT3抑制劑，更具選擇性和高效性，F(xiàn)athi等［10］報道了單用AC220治療AML患者，F(xiàn)LT3陽性患者ORR為56%，而FLT3陰性患者ORR僅為20%。Cortes等［11］報道的一項Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，AC220單藥治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者的ORR為71%，OS超過20周。AC220聯(lián)合化療正在臨床試驗(yàn)中，其安全性和療效還需進(jìn)一步臨床評估。此外，Shah等［12］進(jìn)行的Ⅰ期研究提示帕納替尼（ponatinib）對于治療難治性AML也有效，但因樣本量較小，尚需進(jìn)一步大樣本后續(xù)研究證實(shí)。

3.3拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑vosaroxin是一種新的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，通過嵌插入DNA誘導(dǎo)DNA損傷，選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?qū)е录?xì)胞周期停滯，最終使細(xì)胞凋亡。與傳統(tǒng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑（如蒽環(huán)類藥物、依托泊苷等）相比，vosaroxin可對抗多藥耐藥，且心臟毒性低。Lancet等［13］首先在2011年發(fā)表了vosaroxin單藥治療73例復(fù)發(fā)/難治性AML患者的Ⅰ期數(shù)據(jù)，結(jié)果有16例（22%）患者獲得了形態(tài)學(xué)上緩解，其中5例獲得了CR或CRi（血象未完全恢復(fù)的CR）。隨后在他們的另外一項針對vosaroxin安全性和耐受性的Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，參與該研究的110例復(fù)發(fā)/難治性AML患者中，總體CR率為22%，其中接受vosaroxin 80～90 mg/m2劑量的患者中CR率可達(dá)25%。中位OS為6.9個月，在獲得CR/CRi患者中，中位無白血病生存時間為25.2個月［14］。美國血液學(xué)會最近報道的一項名為 “VALOR”的應(yīng)用vosaroxin治療復(fù)發(fā)/難治性AML的Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對照多中心臨床研究［15］中，711例患者分為兩組，試驗(yàn)組給予中劑量阿糖胞苷（IDAC，1 g/m2，第1～5天）+vosaroxin （90 mg/m2，第1～4天），對照組給予IDAC（1 g/m2，第1～5天）+安慰劑。結(jié)果顯示，vosaroxin/IDAC組 CR率為30.1%，明顯高于IDAC組的16.3%。兩組OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.06），但在亞組分層分析中，vosaroxin/ IDAC組OS較IDAC組有明顯提高。vosaroxin/IDAC組累計死亡率要明顯低于IDAC組（40%vs.78%），且在獲得CR的患者中，vosaroxin/IDAC組的無白血病生存時間也明顯高于IDAC組（11個月vs.8.7個月）。常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、感染和口腔黏膜炎，但均容易控制，嚴(yán)重的不良事件未見報道。以上研究表明，vosaroxin對復(fù)發(fā)/難治性AML患者有一定的療效，且安全性高，聯(lián)合化療可明顯提高患者ORR和生存率。

3.4氨肽酶抑制劑氨肽酶抑制劑可通過選擇性抑制AML細(xì)胞氨基酸的降解，從而達(dá)到抗AML作用。tose-dostat是一種新型口服氨肽酶抑制劑，有數(shù)據(jù)表明，其氨肽酶抑制作用比第一代氨肽酶抑制劑烏苯美司強(qiáng)300倍。Lowenberg等［16］報道的關(guān)于tosedostat劑量遞增的Ⅰ/Ⅱ期研究，包括了57例患者（51例AML，4例MDS，2例多發(fā)性骨髓瘤），最大耐受劑量為180 mg/d，28%的AML患者對tosedostat有良好的反應(yīng)（CR 7例，PR 7例）。Cortes等［17］進(jìn)行的包含73例老年復(fù)發(fā)/難治性AML患者的多中心Ⅱ期研究，比較了120 mg/d和240 mg/d 2種劑量tosedostat對患者的治療效果，結(jié)果顯示，有22%的患者獲得了CR或PR，29%的患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，劑量為120 mg/d的療效更佳。目前關(guān)于tosedostat的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

3.5哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑mTOR抑制劑包括雷帕霉素和伊維莫司等。Park等［18］報道了應(yīng)用依維莫司聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的3 d+7 d DA方案治療28例復(fù)發(fā)性AML患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示68%的患者達(dá)到CR。Liesveld等［19］報道了雷帕霉素聯(lián)合DAC治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，13例患者應(yīng)用DAC（20 mg/m2，連用5 d）聯(lián)合3種劑量的雷帕霉素（2、4、6 mg，每天服用，第6～25天）治療，結(jié)果顯示，31%的患者獲得了良好的療效。以上結(jié)果提示依維莫司、雷帕霉素等mTOR抑制劑可能成為復(fù)發(fā)/難治性AML有希望的臨床藥物，但有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.6單克隆抗體近年來，針對白血病研究較多單克隆抗體有CD33單抗與CD52單抗2種。而已經(jīng)證實(shí)，CD52單抗在治療復(fù)發(fā)/難治性AML上療效有限，下面主要介紹一下CD33單抗。

由于90%左右的AML細(xì)胞都表達(dá)有CD33抗原，而正常造血細(xì)胞只有極少數(shù)表達(dá)，因此CD33是治療AML較為理想的靶點(diǎn)。目前臨床上應(yīng)用的CD33單抗為吉妥單抗（GO），早期多項臨床試驗(yàn)證實(shí)了其單藥應(yīng)用的安全性和有效性，故已獲食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療60歲以上的復(fù)發(fā)/難治性AML患者。Castaigne等［20］進(jìn)行了一項應(yīng)用GO的Ⅲ期開放性研究，比較了GO聯(lián)合DA方案與單用DA方案治療280例初發(fā)老年AML患者。兩組的CR率相似，但聯(lián)合用藥組2年的無事件生存率明顯高于對照組（40.8%vs.17.1%）。Burnett等［21］報道了495例老年AML患者，應(yīng)用GO聯(lián)合小劑量Ara-C方案，與單用小劑量Ara-C相比較，GO治療組CR率明顯高于對照組（30%vs.17%）。以上研究說明GO聯(lián)合化療對于初發(fā)的老年AML具有優(yōu)勢。而Walter等［22］進(jìn)行的GO（3 mg/m2）聯(lián)合阿扎胞苷、伏林司他治療老年復(fù)發(fā)/難治性AML的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，52例患者中，有22例患者得到CR/CRi，ORR為42.3%。提示老年復(fù)發(fā)/難治性AML患者同樣可獲益于含有GO的治療方案，GO聯(lián)合化療可提高患者的反應(yīng)率。近期也有臨床試驗(yàn)表明，GO聯(lián)合化療對非老年成人復(fù)發(fā)/難治性AML同樣有效。

3.7免疫治療相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，沙利度胺可降低血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等血管生長因子產(chǎn)生，改變腫瘤生長微環(huán)境，從而起到抗腫瘤作用，另外還能誘導(dǎo)分泌干擾素及白介素-2（IL-2），增強(qiáng)抗腫瘤能力。艾昊等［23］近期報道了應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合干擾素、IL-2誘導(dǎo)治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者2例，取得了較好的療效。來那度胺化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，其免疫調(diào)節(jié)及抑制血管生成作用較沙利度胺更強(qiáng)。Blum等［24］進(jìn)行的關(guān)于來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性AMLⅠ期臨床試驗(yàn)顯示，31例復(fù)發(fā)/難治性AML患者中有16%患者達(dá)到CR，其中3個具有異常核型的患者達(dá)到了遺傳學(xué)緩解，4例移植后復(fù)發(fā)患者中有2例獲得了持續(xù)緩解。Fehniger等［25］Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，33例接受了來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者，中位OS為4個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2個月。其中19例患者接受了大劑量來那度胺（50 mg/d，連服21 d，每28天為1周期）患者，中位OS、PFS均明顯延長，分別為11、3個月。以上研究提示，來那度胺在治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者上有一定的作用，且可以在一定程度上預(yù)防AML患者移植后的復(fù)發(fā)。

4　小結(jié)與展望

對于成人復(fù)發(fā)/難治性AML，目前allo-HSCT仍是最好的治療方法，骨髓移植技術(shù)的不斷發(fā)展挽救了很多復(fù)發(fā)/難治性AML患者。但對于不能行移植術(shù)的患者，除傳統(tǒng)的挽救性化療外，F(xiàn)lu、Clo、DAC等新藥廣泛應(yīng)用于臨床，為患者帶來了良好的療效。此外，越來越多的分子靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物也讓復(fù)發(fā)/難治性AML患者看到了新的希望。相信在不久的將來，復(fù)發(fā)/難治性AML將不再難治。

［1］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.急性髓系白血?。◤?fù)發(fā)難治性）中國診療指南（2011年版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（12）：887-888.

［2］Faderl S，Wetzler M，Rizzieri D，et al.Clofarabine plus cytarabine compared with cytarabine alone in older patients with relapsed or refractory acute myelogenous leukemia：results from the CLASSIC I Trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（20）：2492-2499.

［3］Roberts DA，Wadleigh M，McDonnell AM，et al.Low efficacy and high mortality associated with clofarabine treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes［J］.Leuk Res，2015，39 （2）：204-210.

［4］方寶枝，何廣勝，吳德沛，等．地西他濱治療成人急性髓細(xì)胞白血病的臨床觀察［J］.腫瘤，2011，31（11）：1022-1025.

［5］朱成英，劉世研，牛建花，等.地西他濱聯(lián)合改良CAG方案治療復(fù)發(fā)、難治型急性髓系白血病的臨床研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23（1）：88-93.

［6］Nemecek ER，Gooley TA，Woolfrey AE，et al.Outcome of allogeneic bone marrow transplantation for children with advanced acute myeloid leukemia［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（9）：799-806.

［7］王靜波，吳彤，達(dá)萬明，等.挽救性異基因造血干細(xì)胞移植治療45例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病療效分析［J］.中華血液學(xué)雜志，2012，33（6）：467-470.

［8］ Gareia-Manero G，Tambaro FP，Bekele NB，et al.PhaseⅡtrial of vorinostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosedacute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome［J］.J Clin Oncol，2012，30（18）：2204-2210.

［9］ Levis M，Ravandi F，Wang ES，et al.Results from a randomized trail of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse［J］.Blood，2011，117（12）：3294-3301.

［10］Fathi AT，Chen YB.Treatment of Flt3-ITD acute myeloid leukemia［J］. Am J Blood Res，2011，1（2）：175-189.

［11］Cortes J，Perl A，Smith C，et al.A phaseⅡopen-label AC220 monotherapy efficacy（ACE）study in patients with acute myeloid leukemia（AML）with FLT3-ITD activated mutations：interim results［J］.Haematologiea，2011，96（S2）：426.

［12］Shah NP，Talpaz M，Deininger MW，et al.Ponatinib in patients with refractory acute myeloid leukaemia：findings from a phase 1 study［J］.Br J Haematol，2013，162（4）：548-552.

［13］Lancet JE，Ravandi F，Ricklis RM，et al.A phaseⅠb study of vosaroxin，an anticancer quinolone derivative，in patients with relapsed or refractory acute leukemia［J］.Leukemia，2011，25（12）：1808-1814.

［14］Lancet JE，Roboz GJ，Cripe LD，et al.A phase 1b/2 study of vosaroxin in combination with cytarabine in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia［J］.Haematologica，2015，100（2）：231-237.

［15］Ravandi F，Ritchie EK，Sayar H，et al.Vosaroxin plus cytarabine versus placebo plus cytarabine in patients with first relapsed or refractory acute myeloid leukemia（VALOR）：a randomised，controlled，double-blind，multinational，phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2015，16（9）：1025-1036.

［16］Lowenberg B，Morgan G，Ossenkoppele GJ，et al.PhaseⅠ/Ⅱclinical study of Tosedostat，an inhibitor of aminopeptidases，in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia［J］.J Clin Oncol，2010，28（28）：4333-4338.

［17］Cortes J，F(xiàn)eldman E，Yee K，et al.Two dosing regimens of tosedostat in

elderlypatientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukaemia（OPAL）：a randomised open-label phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2013，14（4）：354-362.

［18］Park S，Chapuis N，Saint Marcoux F，et al.A phaseⅠb GOELAMS study of the mTOR inhibitor RAD001 in association with chemotherapy for AML patients in first relapse［J］.Leukemia，2013，27（7）：1479-1486.

［19］Liesveld JL，O′Dwyer K，Walker A，et al.A phaseⅠstudy of decitabine and rapamycin in relapsed/refractory AML［J］.Leuk Res，2013，37（12）：1622-1627.

［20］Castaigne S，Pautas C，Terré C，et al．Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia（ALFA-0701）：arandomised，open-label，phase3study［J］．Lancet，2012，379（9825）：1508-1516.

［21］Burnett AK，Hills RK，Hunter AE，et al.The addition of gemtuzumab ozogamicin to low-dose Ara-C improves remission rate but does not significantly prolong survival in older patients with acute myeloid leukaemia：results from the LRF AML14 and NCRI AML16 pick-a-winner comparison［J］．Leukemia，2013，27（1）：75-81.

［22］Walter RB，Medeiros BC，Gardner KM，et al．Gemtuzumab ozogamicin in combination with vorinostat and azacitidine in older patients with relapsed orrefractory acute myeloid leukemia：a phaseⅠ/Ⅱstudy［J］．Haematologica，2014，99（1）：54-59.

［24］Blum W，Klisovic RB，Becker H，et al．Dose escalation of lenalidomide in relapsed or refractory acute leukemias［J］．J Clin Oncol，2010，28（33）：4919-4925．

［25］Fehniger TA，Uy GL，Trinkaus K，et al．A phase 2 study of high-dose lenalidomide as initial therapy for older patients with acutemyeloid leukemial［J］．Blood，2011，117（6）：1828-1833．

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.024

A

1009-5519（2016）14-2185-04

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（2016-02-01）