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    臍帶血造血干細(xì)胞移植治療重型β-地中海貧血研究進(jìn)展

    2016-02-23 12:34:17熊榮華綜述王莎萍審校重慶市干細(xì)胞技術(shù)有限公司400714
    現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年11期
    關(guān)鍵詞:臍帶血臍血同胞

    章 毅,熊榮華,陳 亮 綜述,王莎萍審校(重慶市干細(xì)胞技術(shù)有限公司400714)

    臍帶血造血干細(xì)胞移植治療重型β-地中海貧血研究進(jìn)展

    章毅,熊榮華,陳亮綜述,王莎萍審校(重慶市干細(xì)胞技術(shù)有限公司400714)

    β地中海貧血;干細(xì)胞移植;臍血;臍血干細(xì)胞移植;綜述

    重型β-地中海貧血是臨床上最常見(jiàn)的遺傳性血液病之一,造血干細(xì)胞移植(HSCT)是目前唯一能徹底治療重型β-地中海貧血的方法[1]。HSCT根據(jù)造血干細(xì)胞的來(lái)源可分為臍帶血造血干細(xì)胞移植(CBT)、骨髓移植(BMT)和外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)。由于BMT 和PBSCT來(lái)源有限而受到限制,而CBT有獨(dú)特的生物學(xué)特性、資源優(yōu)勢(shì)及廣泛的臨床適應(yīng)證,可以彌補(bǔ)BMT 和PBSCT來(lái)源等的不足。相對(duì)而言,CBT更有優(yōu)勢(shì):臍帶血來(lái)源廣、采集方便安全、不涉及倫理問(wèn)題;移植抗宿主病發(fā)生率低及發(fā)生程度輕;由于胎盤(pán)屏障,臍帶血巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染可能性?。灰浦仓委熧M(fèi)用少[1-2]。Gluckman等[3]采用CBT治療范可尼貧血,開(kāi)創(chuàng)了世界CBT應(yīng)用的先例。Lssaragriisil等[4]在泰國(guó)成功完成首例采用CBT治療重型β-地中海貧血。1998年,中國(guó)第一軍醫(yī)大學(xué)和中山醫(yī)院在國(guó)內(nèi)第1次采用CBT治療重型β-地中海貧血并取得不錯(cuò)療效。2001年,新加坡的醫(yī)生完成全球第1例用非親緣性CBT(UD-CBT)治療地中海貧血癥并取得成功。隨著各國(guó)對(duì)臍帶血的重視及各地臍帶血庫(kù)的建立,CBT得到迅速發(fā)展,臍帶血造血干細(xì)胞臨床移植案例逐年增加,臍帶血已成為造血干細(xì)胞的新來(lái)源[5]。本文從移植方式、臍帶血供者的選擇、預(yù)處理、移植物抗宿主病的預(yù)防、治療及支持治療等方面對(duì)CBT治療重型β-地中海貧血進(jìn)行綜述。

    1 CBT方式

    根據(jù)臍帶血造血干細(xì)胞的來(lái)源,CBT可以分為親緣性CBT和UD-CBT。親緣性CBT治療重型β-地中海貧血供者幾乎全為同胞。2013年Locatelli等[6]對(duì)歐洲多個(gè)移植中心采用人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)全相合的同胞骨髓或同胞臍帶血移植治療485例血紅蛋白病的療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。96例[66例重型β-地中海貧血和30例鐮刀型紅細(xì)胞貧血(SCD)]接受同胞HLA全相合CBT (CBT組)與389例(259例重型β-地中海貧血和130例SCD)接受同胞HLA全相合BMT(BMT組)進(jìn)行比較,CBT組急性移植物抗宿主病(aGVHD)發(fā)生率較低,并且無(wú)廣泛性慢性移植物抗宿主病(bGVHD),但免疫重建較延遲。隨訪時(shí)間中位數(shù)為70個(gè)月,BMT組與CBT組原發(fā)性植入失敗率分別為(6±4)%、(9±4)%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77);6年無(wú)病生存率(EFS)分別為86%、 80%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18);6年總體生存率(OS)分別為95%、97%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.92)。結(jié)果顯示CBT組治療地中海貧血的重要指標(biāo)接近于BMT組,且CBT組GVHD發(fā)生率低,對(duì)供者而言損傷小。

    Jaing等[7]報(bào)道了UD-CBT治療35例β-地中海貧血患者,2年相關(guān)病死率(RE)為11.7%,5年OS是88.3%、EFS是73.9%,移植結(jié)果表明UD-CBT接近親緣同胞BMT。因此,在沒(méi)有合適的骨髓供者或同胞臍血時(shí),可選擇合適的非親緣臍帶血。

    由于臍帶血有核細(xì)胞數(shù)(NC)的限制,單份臍帶血輸注進(jìn)行CBT有時(shí)不能滿(mǎn)足治療需要時(shí),臨床上也采用雙份臍帶血靜脈滴注、臍帶血體外擴(kuò)增、聯(lián)合靜脈滴注(BMT+CBT、CBT+間充質(zhì)干細(xì)胞、PBSCT+CBT)等方式進(jìn)行加強(qiáng)。

    各類(lèi)靜脈滴注方式國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道,其中同胞骨髓聯(lián)合臍帶血混合移植治療重型β-地中海貧血的研究較多。陳江明[8]采用同胞骨髓與臍帶血聯(lián)合移植治療4例30 d,檢測(cè)結(jié)果顯示100%供者型完全嵌合,隨訪2年,血象與骨髓檢測(cè)結(jié)果皆恢復(fù)正常。吳學(xué)東等[9]研究同胞骨髓與臍帶血聯(lián)合移植治療8例患兒,全部成功植入,外周血恢復(fù)時(shí)間及中位數(shù):移植后第13天中性粒細(xì)胞大于0.5×109L-1,移植后第25天血小板濃度大于20×109L-1,移植后第33天血紅蛋白水平大于90g/L,其中發(fā)生aGVHD 1例,Ⅰ度局限性bGVHD 1例。同胞骨髓加臍帶血混合移植治療兒童植入時(shí)間早、排斥反應(yīng)輕,療效安全可靠。不同來(lái)源的造血干細(xì)胞治療重型β-地中海貧血,移植的方式不同造血重建時(shí)間和速度不同,BMT+CBT恢復(fù)較快、PBSCT次之,BMT相對(duì)較慢,達(dá)到中性粒細(xì)胞大于0.5×109L-1、血小板大于20×109L-1、血紅蛋白大于90 g/L在BMT所需時(shí)間分別是19、24、32 d,BMT+CBT所需時(shí)間分別是14、23、27 d,PBSCT所需時(shí)間分別是17、22、28d。BMT+CBT的粒細(xì)胞與血小板恢復(fù)時(shí)間比BMT快,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10]。

    2 臍帶血供者的選擇

    2.1臍帶血與受者HLA相合性治療β-地中海貧血在選擇供者時(shí),重點(diǎn)考慮供者為健康人或β-地中海貧血的雜合子,以及及HLA的相合度。有資料顯示,HLA全相合的CBT,同胞親緣移植效果明顯于UD-CBT,HLA全相合優(yōu)于HLA不相合的CBT。植入和造血恢復(fù)時(shí)間隨HLA不相合位點(diǎn)數(shù)增加而延遲,急/慢性移植物抗宿主病發(fā)生率和移植相關(guān)死亡率也隨之增加。因此HSCT的HLA配型要求依次為HLA全相合同胞、HLA全相合非同胞(包括無(wú)關(guān)供體)、HLA不全相合血緣相關(guān)或單倍型HSCT。HLA位點(diǎn) 1~3個(gè)不相合的CBT成功案例[11-12],使重型β-地中海貧血患者有更多的供體選擇。

    2.2臍帶血造血干細(xì)胞量NC、CD34+細(xì)胞數(shù)、CFU-GM數(shù)都是造血細(xì)胞指數(shù),尤其是NC。Gluckman等[13]研究分析歐洲移植案例后,提出NC最低為2×107kg-1(受者體質(zhì)量)才能確保CBT成功。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組《重型β-地中海貧血的診斷和治療指南》指出,UCB應(yīng)保證一定閾值的有核細(xì)胞數(shù)和CD34+細(xì)胞數(shù)。一些專(zhuān)家認(rèn)為,異基因UCBT的NC≥3.7×107kg-1,CD34+細(xì)胞數(shù)大于或等于1.7×105kg-1[14]。有研究表明,輸入的NC和CD34+細(xì)胞數(shù)與移植后造血重建呈正相關(guān),特別是臨床上Ⅱ、Ⅲ度重型β-地中海貧血患者,移植時(shí)所需的NC要求更高[15-16]。

    3 移植治療處理

    由于地中海貧血患者的骨髓增殖極其旺盛,免疫功能完整,多次輸血治療,反復(fù)接受異體抗原致敏,多伴肝、脾腫大,重要器官功能不佳等都給HSCT帶來(lái)困難。所以充分評(píng)估患者骨髓增生活躍、高敏狀態(tài)、心臟及肝臟功能,是否正規(guī)去鐵治療,選擇合理的預(yù)處理方案和移植后處理,以減輕排斥反應(yīng)、減輕GVHD和移植相關(guān)毒性反應(yīng)。

    3.1預(yù)處理

    3.1.1根據(jù)Pesaro分度制訂移植前預(yù)處理方案[14]預(yù)處理方案:PesaroⅠ、Ⅱ級(jí)者采用“經(jīng)典”BUCY方案,白消安14~16 mg/kg+環(huán)磷酰胺200 mg/kg為基礎(chǔ)的清髓性預(yù)處理;PesaroⅢ級(jí)患者移植相關(guān)死亡率較高,將給予降低劑量的清髓性預(yù)處理方案,環(huán)磷酰胺減量至120~160 mg/kg+白消安14 mg/kg。此方案能降低患者移植相關(guān)死亡率,提高其生存率,但同時(shí)增加了排斥反應(yīng),為此加用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、Thoitepa和氟達(dá)拉賓。意大利Pesaro中心Sodani等[17]對(duì)PesaroⅢ級(jí)患者采用以BUCY方案聯(lián)用硫唑嘌呤和羥基脲:移植前第11~45天予大量輸血、24 h靜滴去鐵胺,口服羥基脲30 mg/kg、硫唑嘌呤3mg/kg,移植前1~7d)予氟達(dá)拉賓20mg/(m2·d),再使用白消安14 mg/kg、環(huán)磷酰胺160 mg/kg,此方案其使PesaroⅢ級(jí)患者的移植后排斥率降至8%。

    3.1.2預(yù)處理需根據(jù)HLA配型情況進(jìn)行設(shè)定。以白消安+環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)方案,在此方案上常增加抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、硫唑嘌呤、Thoitepa、羥基脲、氟達(dá)拉賓等[15]。

    3.1.2.1HLA全相合移植白消安16 mg/kg+環(huán)磷酰胺200 mg/kg+抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(ATG)90 mg/kg[18]。其方案:白消安 16 mg/kg,移植前分4 d口服;環(huán)磷酰胺200 mg/kg,移植前分4 d靜脈滴注;ATG 90 mg/kg,移植前分3 d靜脈滴注。

    3.1.2.2HLA不相合移植既要考慮預(yù)處理的強(qiáng)度又要考慮預(yù)處理的毒性大小。在HLA全相合移植預(yù)處理基礎(chǔ)上,移植前大量輸血維持血紅蛋白濃度,連續(xù)靜脈滴注去鐵胺,減輕鐵負(fù)荷,同時(shí)給予細(xì)胞清除和免疫抑制,加用硫唑嘌呤、羥基脲、氟達(dá)拉賓[19-20]。對(duì)其方案有:白消安16 mg/kg+環(huán)磷酰胺200 mg/kg+ATG 90 mg/kg+高劑量輸血+去鐵胺+硫唑嘌呤+羥基脲+氟達(dá)拉賓方案。孫新等[16]對(duì)1例年齡3.4歲、體質(zhì)量14 kg、2個(gè)HLA位點(diǎn)不合成功CBT患者的用藥方案:高劑量輸血、去鐵胺40 mg/(kg·d)移植前9~65 d、氟達(dá)拉賓20 mg/(kg·d)移植前13~15 d、白消安4 mg/(kg·d)移植前5~9 d、環(huán)磷酰胺50 mg/(kg·d)移植前2~5 d、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白30 mg/(kg·d)移植前2~4 d。

    吳學(xué)東[10]的預(yù)處理方案環(huán)磷酰胺100~120 mg/kg移植前靜脈滴注2 d(移植前9~10 d);白消安 9.6~17.6 mg/kg靜脈注射3~4 d(移植前6~8 d或5~8 d);兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白6 mg/kg或兔抗人T-淋巴細(xì)胞兔疫球蛋白15~30 mg/kg,靜脈滴注5 d(移植前3 d至移植后1 d);FLU 200 mg/m2,靜脈滴注5 d(移植前6 d至移植后2 d);噻替哌10 mg/kg移植前1 d至移植后5d,每天靜脈滴注2次。

    3.2移植物抗宿主病的預(yù)防及治療

    3.2.1移植物抗宿主病預(yù)防GVHD是HSCT的主要障礙。Gluckman[21]報(bào)道,HLA全相合血緣供者非親屬臍帶血移植后Ⅱ級(jí)以上aGVHD發(fā)生率為9%,HLA不全相合CBT發(fā)生率為50%。

    GVHD預(yù)防基本用藥為環(huán)孢霉素A,在此基礎(chǔ)上加1~2種其他藥物組成不同的預(yù)防用藥方案[17]。常用于預(yù)防GVHD的其他藥物有甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、麥考酚酸酯等。根據(jù)HLA配型結(jié)果選擇GVHD預(yù)防方案。

    HLA全相合:可單獨(dú)使用環(huán)孢霉素A或者聯(lián)合用藥甲氨蝶呤+環(huán)孢霉素A。甲氨蝶呤+環(huán)孢霉素A聯(lián)合用藥效果優(yōu)于任何單一用藥[22]。雖然甲氨蝶呤能有效預(yù)防GVHD,但在UCBT中可能會(huì)降低植入率,應(yīng)盡量避免使用[14]。同胞CBT預(yù)防抗宿主病方案[23],移植前1 d開(kāi)始環(huán)孢霉素A 3 mg/(kg·d)微泵24 h持續(xù)靜脈滴注,維持其血藥濃度在200~400 ng/mL水平,移植后1個(gè)月改為口服,移植50 d后逐漸減量,至180 d停藥;甲氨蝶呤10 mg/m2移植后第1、3、6、11天各用1次。UCBT方案:移植前1 d開(kāi)始,環(huán)孢霉素A 3~5 mg/(kg·d)微泵持續(xù)靜脈滴注,維持血藥濃度[24],移植后 50 d,環(huán)孢霉素A 3mg/(kg·d),以后每周按5%遞減至9個(gè)月停用[25]。

    HLA不相合:環(huán)孢霉素A+嗎替麥考酚酯、環(huán)孢霉素A+麥考酚酸酯。環(huán)孢霉素A+嗎替麥考酚酯實(shí)用方案[26]:移植前5 d至移植后30 d環(huán)孢霉素A 6 mg/(kg·d)持續(xù)靜脈滴注,移植后30 d改為口服;嗎替麥考酚酯0.5 g/d,用藥時(shí)間為移植后1 d至移植后60d。環(huán)孢霉素A+麥考酚酸酯實(shí)用方案[24]:移植前5 d開(kāi)始環(huán)孢霉素A 3~5 mg/ (kg·d)微泵持續(xù)靜脈滴注,麥考酚酸酯40mg/(kg·d),移植后1 d,口服。

    3.2.2移植物抗宿主病治療GVHD治療藥物有:甲潑尼龍、環(huán)孢霉素A、普樂(lè)可復(fù)、酶酚酸酯、蓖麻毒素A鏈結(jié)合形成的免疫毒素等。aGVHD是否用藥一般根據(jù)其發(fā)病程度采取相應(yīng)措施。按西雅圖BNT中心分度,Ⅰ級(jí)僅有局部皮疹不特殊治療,局部涂用可的松軟膏,如出現(xiàn)流感樣癥狀、發(fā)熱、皮膚損害程度加重,皮疹面積迅速擴(kuò)大、疑有腸道或肝臟GVHD等須及時(shí)給予全身性治療;Ⅱ、Ⅲ級(jí)采用甲潑尼龍2~3 mg/(kg·d)靜脈注射。aGVHD的一線(xiàn)治療:甲潑尼龍2 mg/(kg·d)分次給予,每12小時(shí)1次,靜脈滴注;二線(xiàn)治療:驍悉、普樂(lè)可復(fù)、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、CD25單抗和抗淋巴細(xì)胞球蛋白等。慢性GVHD的一線(xiàn)治療:甲潑尼龍和環(huán)孢霉素A交替使用;二線(xiàn)治療:硫唑嘌呤、普樂(lè)可復(fù),嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等[27]。

    3.3支持治療

    3.3.1造血系統(tǒng)重建G-CSF或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)10 μg/(kg·d),移植后5 d開(kāi)始使用,直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)連續(xù)3 d超過(guò)2.0×109L-1后停用。移植后3~5 d,如果WBC<0.2×109L-1時(shí),開(kāi)始使用G-CSF 8~10 mg/(kg·d),至WBC≥4×109L-1漸減至停用[24-25]。

    3.3.2成分輸血當(dāng)臨床因血小板計(jì)數(shù)減少而出血或血紅蛋白濃度小于80 g/L,血小板小于20×109L-1時(shí),給予機(jī)采血小板輸注或輸注去白細(xì)胞γ射線(xiàn)輻照處理的成分血(加白細(xì)胞過(guò)濾器)[24-25]。

    綜上所述,CBT治療重型β-地中海貧血,供體來(lái)源廣泛、采集方便、配型要求低、GVHD發(fā)生率低,移植后各項(xiàng)指標(biāo)接近甚至超過(guò)BMT等?,F(xiàn)HLA不相合位點(diǎn)的CBT成功例數(shù)逐漸增多。由于各地臍血庫(kù)的建立及發(fā)展,CBT可能會(huì)成為治療重型β-地中海貧血的重要治療手段,有更廣闊的應(yīng)用前景。

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    10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.031

    A

    1009-5519(2016)11-1691-03

    (2016-03-08)

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