Th17細(xì)胞和IL-17在小鼠寄生蟲免疫中的作用

王 丞，趙麗娟，祝學(xué)珍，唐 磊，楊桂漣，趙 權(quán)，蔡亞南

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林 長春 130118）

Th17細(xì)胞和IL-17在小鼠寄生蟲免疫中的作用

王 丞，趙麗娟，祝學(xué)珍，唐 磊，楊桂漣，趙 權(quán)，蔡亞南

（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林 長春 130118）

Th17細(xì)胞（T helper 17 cells，Th17）是CD4+T細(xì)胞分化的亞群細(xì)胞之一，能夠特異性地分泌細(xì)胞因子 IL-17（interleukin-17，IL-17），通過 IL-17、IL-21、IL-23 等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和針對細(xì)菌的抗感染免疫，同時在寄生蟲免疫中發(fā)揮重要作用。

Th17；IL-17；寄生蟲免疫；細(xì)胞因子

寄生蟲性抗原是激活Th2細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)的最強刺激物，寄生蟲本身及其分泌產(chǎn)物等能促使機體的免疫反應(yīng)向Th2型免疫方向發(fā)展，以清除侵入宿主體內(nèi)的寄生蟲。除此之外，寄生蟲的蟲卵、排泄產(chǎn)物、分泌產(chǎn)物等可作為抗原促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化發(fā)育，使其在寄生蟲感染過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，該種機制抑制了由Th1、Th2和Th17等介導(dǎo)的過于強烈的免疫反應(yīng)，使寄生蟲引發(fā)的感染維持在可控范圍內(nèi)，同時該種機制也使宿主在一定程度上免受過敏反應(yīng)和自身免疫病等造成的損傷。

若Treg細(xì)胞功能失調(diào)則會解除免疫抑制作用，導(dǎo)致Th17細(xì)胞的活性大幅上升，促炎性細(xì)胞因子的分泌增加，招募并激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等來抵御病原體，從而表現(xiàn)出各種炎癥性疾病，如曼氏血吸蟲感染導(dǎo)致的肝性肉芽腫炎癥。一般情況下，Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-17和IL-23等可以控制感染并清除寄生蟲，在抗寄生蟲感染方面發(fā)揮重要作用。

1 Th17細(xì)胞

1.1 Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化

1.1.1 固有免疫反應(yīng)階段：Th17細(xì)胞的誘導(dǎo)分化依賴于樹突狀細(xì)胞 （DC）上 CD209a的表達(dá)。Ponichtera等［1］研究發(fā)現(xiàn)，用曼氏血吸蟲感染 CBA小鼠會引發(fā)由蟲卵抗原介導(dǎo)的肝性肉芽腫炎癥，并且由DC細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-1β和IL-23會引起Th17細(xì)胞介導(dǎo)的強烈的免疫反應(yīng)；而用C57BL/6小鼠作為實驗對象時，發(fā)現(xiàn)肝臟只有輕微的免疫病理變化，對DC分泌IL-1β和IL-23以及Th17細(xì)胞的分化發(fā)育沒有明顯影響。之后的研究發(fā)現(xiàn)，CBA小鼠骨髓源樹突狀細(xì)胞 （bone marrowderived DCs，BMDCS）上 C 型凝集素受體（C-typed lectin receptors，CLRs）的表達(dá)量明顯高于其他種類的小鼠，特別是CBA小鼠DC上表達(dá)的CD209a遠(yuǎn)高于C57BL/6小鼠DC上的表達(dá)量；CD209a在脾臟和肉芽腫組織內(nèi)DC的表面高表達(dá)，在受到曼氏血吸蟲刺激后活化，促使Scr、RAF-1和ERK MAP蛋白激酶磷酸化并誘導(dǎo)分泌IL-1β和IL-23，之后再誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化發(fā)育并分泌IL-17、CFSs、IL-22、IL-21、TNF-α 和趨化因子 CXCL1 和 CXCL2等，繼而引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。而用曼氏血吸蟲抗原刺激C57BL/6小鼠，病理變化水平明顯降低，CD209a的表達(dá)可以忽略不計，無法激活DC細(xì)胞，Th17細(xì)胞也沒有明顯表達(dá)。此外，其余抗原提呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等都不具有該種功能。

在后續(xù)的試驗中，將CBA小鼠BMDC的CD209a基因敲除后與CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)，用蟲卵抗原刺激后與空白組相比，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-1β和IL-23的產(chǎn)生顯著降低；再通過載體將CD209a基因?qū)隒57BL/6小鼠BMDC內(nèi)使之高表達(dá)，經(jīng)過蟲卵抗原的刺激后發(fā)現(xiàn)，與空白組相比，細(xì)胞因子IL-1β和IL-23的表達(dá)極顯著增加。上述證據(jù)表明，CD209a是誘導(dǎo)DC分泌IL-1β和IL-23的關(guān)鍵因素，而IL-1β和IL-23是Th17分化發(fā)育所必需的細(xì)胞因子。這些研究揭示了固有免疫系統(tǒng)通過CD209a誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化發(fā)育并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的機制。

1.1.2 適應(yīng)性免疫反應(yīng)階段：初始CD4+T細(xì)胞表面上的抗原識別受體接受刺激后，在多種細(xì)胞因子和信號分子的誘導(dǎo)下激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終分化發(fā)育為Th17細(xì)胞。小鼠Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子是維甲酸相關(guān)孤核受體γt（retinoid-related orphan nuclear receptor gamma t，RORγt）， 它可以與 IL-17基因啟動子上游區(qū)域的RORγt位點相結(jié)合使細(xì)胞分泌 IL-17［2］。IL-6、IL-21、IL-23 等細(xì)胞因子持續(xù)活化JAK激酶以介導(dǎo)STAT3磷酸化，處于磷酸化狀態(tài)的STAT3可以與IL-17和IL-21啟動子區(qū)域附近的STAT位點結(jié)合，直接調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，也可以調(diào)節(jié)RORγt和IL-23R的表達(dá)。

Th17細(xì)胞的分化不需要IL-17的參與，而是由TGF-β和IL-6共同完成誘導(dǎo)過程。其中，IL-6是一種前炎性細(xì)胞因子，能在炎癥部位大量聚集。當(dāng)TGF-β的濃度較低時，二者會通過STAT3途徑和samds、JNK-c-Jun等信號通路誘導(dǎo)RORγt的表達(dá)，使活化的CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞。初始CD4+T細(xì)胞在沒有IL-6的條件下經(jīng)TGF-β刺激時，雖然TGF-β能夠非特異性地上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的水平，但最終因為缺乏炎性信號刺激而中斷IL-17的分泌。

IL-6與IL-6R的2個亞基IL-6Ra和gp130形成三元復(fù)合體，可通過激活Jak家族的酪氨酸激酶誘導(dǎo)一系列的磷酸化反應(yīng)，該途徑可以通過直接激活STAT家族成員APRF等來誘導(dǎo)RORγt基因的表達(dá)。TGF-β可由多種細(xì)胞分泌，主要功能有以下幾個方面：TGF-β與TβRI/TβRⅡ結(jié)合后，激活絲氨酸—蘇氨酸蛋白激酶，活化胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子samd2/3/4并調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平［3］；利用Rhoa-Rock2通路產(chǎn)生干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4），體內(nèi)外試驗發(fā)現(xiàn)，IRF4 缺失時Th17細(xì)胞的分化完全被抑制，不能分泌IL-17也不能形成IL-21自分泌環(huán)路；轉(zhuǎn)錄因子Eomes可以與RORγt基因啟動子位點結(jié)合而抑制Th17細(xì)胞的分化，而TGF-β通過JNK通路可以解除抑制，并且該通路可能是TGF-β最主要的作用途徑［4］。TGF-β的作用機制復(fù)雜，在不同種屬或同種屬的不同T細(xì)胞亞群中的作用都有較大差異，例如，TGF-β在人Th17細(xì)胞的分化過程中并不是必需的［5］，但在小鼠體內(nèi)可同時作為Th17和Treg細(xì)胞分化的誘導(dǎo)劑。

Samd2/3、TGF-β等信號途徑在IL-6R的表達(dá)和RORγt的調(diào)節(jié)方面起到關(guān)鍵作用，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化［6］。Smad信號通路在寄生蟲感染的不同階段發(fā)揮的作用不同。Pang等［7］在對多房型棘球絳蟲的研究中發(fā)現(xiàn)，在感染早期Smad7的表達(dá)量很高，阻斷了Smad2/3復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)合位點，使TGF-β信號通路失活，而且RORγt和Foxp3的mRNA表達(dá)量非常低，所以Smad7可能通過阻斷TGF-β信號通路而抑制Th17和Treg細(xì)胞的分化； 到感染中期，TGF-β、TβRⅠ/Ⅱ和 Smad2/3上調(diào)而Smad7表達(dá)水平下降，誘導(dǎo)TGF-β/Smad信號通路激活，并且Treg和Th17細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞中的比例和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子如Foxp3、RORγt、IL-17、IL-10 和 IL-6 等的表達(dá)水平均有顯著增加，TGF-β和IL-6通過正反饋機制上調(diào)TGF-β表達(dá)；在感染的后期階段，TGF-β/Smad信號通路仍然繼續(xù)發(fā)揮作用，但Th17細(xì)胞數(shù)量的百分比和IL-17及IL-6的表達(dá)水平都在下降，而Foxp3和Treg細(xì)胞的TGF-β和IL-10的表達(dá)水平仍然很高，表明在該時期Treg細(xì)胞發(fā)揮主導(dǎo)作用。

IL-6能夠誘導(dǎo)Tn細(xì)胞分泌IL-21，產(chǎn)生的IL-21依賴STAT3途徑進(jìn)行自反饋表達(dá)并加強分泌，在IL-6缺乏時可作為替代物與TGF-β共同誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化［8］。 與 IL-6不同的是，IL-21可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞表面IL-23R的表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖；并且STAT3可以與IL-21及IL-21啟動子結(jié)合，在Th17細(xì)胞中形成自分泌環(huán)路。

1.2 Th17細(xì)胞功能的維持 IL-23是IL-12細(xì)胞因子家族的成員，由成熟的DC分泌，聯(lián)合TGF-β誘導(dǎo)IL-17的表達(dá)，對于維持Th17細(xì)胞的功能起到重要作用。在IL-23缺乏的情況下，IL-6和TGF-β雖然能夠誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，但由該種方式分化而來的細(xì)胞分泌IL-17的能力較弱［9］。IL-23由P19和P40 2種亞基構(gòu)成，與IL-12類似都是異二聚體并且共用P40亞基［10］。IL-21和IL-23可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞在其表面表達(dá)IL-23R，IL-23R由IL-12Rβ1和IL-23R 2個亞基組成，在初始CD4+T細(xì)胞上不表達(dá)。當(dāng)IL-23與IL-23R結(jié)合后，誘導(dǎo)胞內(nèi)的stat3結(jié)合位點磷酸化成為二聚體，同時活化的IL-12Rβ1和IL-23R會將該信號傳遞給Jak1、Jak2和Tyr2，它們會激活stats二聚體并使之進(jìn)入核內(nèi)，誘導(dǎo)IL-17等的轉(zhuǎn)錄。免疫學(xué)試驗也證明，IL-23雖然不能在分化的初始階段影響Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，但它是決定Th17細(xì)胞分泌IL-17的重要因子［11］。

1.3 免疫系統(tǒng)對Th17細(xì)胞的抑制作用 正常宿主體內(nèi)Th17細(xì)胞的含量非常少或者不存在，即使Th17細(xì)胞完成分化也會受到多種復(fù)雜因素的限制，如Th1和Th2細(xì)胞分別分泌IFN-γ和IL-4，二者對Th17細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制作用［12］。除Th17細(xì)胞外的CD4+T細(xì)胞亞群及它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子幾乎都會對Th17細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，其中Treg細(xì)胞作為平衡免疫反應(yīng)的抑制性細(xì)胞，其強大的抑炎作用表現(xiàn)最為顯著。天然型Treg細(xì)胞（nTreg）通過直接與Th17細(xì)胞接觸發(fā)揮作用，誘導(dǎo)型Treg細(xì)胞（iTreg）以分泌細(xì)胞因子的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)［13］，而外周組織中的T細(xì)胞會分化出內(nèi)源性誘導(dǎo)型Treg細(xì)胞（pTreg細(xì)胞）來進(jìn)行調(diào)控。此外，TGF-β在Treg和Th17細(xì)胞分化發(fā)育的過程中都發(fā)揮了重要作用。對于小鼠而言，TGF-β對Treg和Th17細(xì)胞的分化主要以濃度依賴的方式產(chǎn)生效應(yīng)，低濃度條件下誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，高濃度時則誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。

有研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞自身產(chǎn)生的IL-17D和IL-17E也會對自身分化起到抑制作用［14-15］。STAT途徑中STAT1/5參與了對Th17細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)，參與的主要因子有IFN-γ、IL-2和IL-4等。IL-2是一種T細(xì)胞生長因子，可促進(jìn)大多數(shù)T細(xì)胞亞群的生長，但它通過與IL-2R結(jié)合激活STAT5途徑，增強Foxp3的表達(dá)而抑制Th17細(xì)胞的分化。還有研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（B10細(xì)胞）分泌的IL-10也能夠抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［16］。

2 IL-17

IL-17是一種由同型二聚體構(gòu)成的糖蛋白，相對分子質(zhì)量為 21 ku［17］，可由 NK 和 γδT 等細(xì)胞少量產(chǎn)生。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的一種相對特異性的細(xì)胞因子，也是一種重要的炎癥介質(zhì)，TGF-β、IL-6和 IL-23參與對其的調(diào)節(jié)［18］。到目前為止，IL-17家族已發(fā)現(xiàn)6個成員，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D（IL-27）、IL-17E（IL-25）、IL-17F，其中 IL-17A 和 IL-17F 屬于促炎性因子［19］；其受體有 5種，分別是 IL-17AR、IL-17BR、IL-17CR、IL-17DR和IL-17ER。

IL-17A的活性比IL-17F高出10倍以上，二者同源性高，在染色體上的基因位點相近，氨基酸序列和組成結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)也類似，可以活化和招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)多種炎癥因子釋放，是Th17細(xì)胞分泌的主要功能性細(xì)胞因子。IL-17D和IL-17E與其他成員差異很大，發(fā)揮的作用也不相同，IL-17D的受體與IL-6R有1個共同的亞基gp130，所以IL-17D可以通過競爭性結(jié)合IL-6R對Th17細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制作用，IL-17E可與IL-5和IL-13共同誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，進(jìn)而對Th17細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制作用。

IL-17通過誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子如IL-6和TNF-α等，以及趨化因子如MCP-1和MIP-2等的表達(dá)，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤。研究證實，IL-17可以誘導(dǎo)分泌抗菌肽［20］甚至調(diào)節(jié)腸道pIgR和IgA的表達(dá)［21］。有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠感染賈第蟲1周后腸道內(nèi)IL-17的分泌大幅上升，雖然其分泌量遠(yuǎn)不如IFN-γ，但I(xiàn)L-17清除小鼠體內(nèi)賈第蟲蟲卵的作用更為顯著［22］。

IL-17還參與中性粒細(xì)胞和DC細(xì)胞的增殖、成熟以及趨化過程，在抵抗胞外細(xì)菌、對抗真菌性感染中起到了重要的作用，但I(xiàn)L-17過量表達(dá)會導(dǎo)致機體慢性炎癥和自身免疫病。另外，人IL-17的作用機制與小鼠具有一定的相似性。

3 Th17細(xì)胞在寄生蟲感染中發(fā)揮的作用

許多研究表明，Th17細(xì)胞雖然可以通過分泌IL-17清除胞外病原體從而保護(hù)機體，但是還能夠引發(fā)自身免疫性病理損傷。研究發(fā)現(xiàn)，錐蟲急性感染引起免疫病理損傷時，IL-17和TNF-α顯著上調(diào)，從而有效地控制了病情［23］；而IL-17過表達(dá)也會成為致病因素，Hong等［24］研究發(fā)現(xiàn)，巨型艾美耳球蟲引發(fā)的感染導(dǎo)致許多炎性細(xì)胞因子的聚集，其中IL-17增加了1 650倍，增長幅度最為顯著并且使病情加重。

3.1 對宿主的保護(hù)作用 當(dāng)宿主免疫狀態(tài)良好或是在感染早期蟲荷量不高的階段，Th17細(xì)胞會對抗原較早地做出反應(yīng)，分泌的IL-17會在宿主受到寄生蟲損傷之前控制感染。在這個時期，IL-17可以殺傷體內(nèi)的某些寄生蟲，因此，宿主的臨床表現(xiàn)不明顯。

線蟲或蠕蟲等感染嚙齒類動物后能夠引起腸道炎癥，其中旋毛蟲在腸道寄生1~2周后由雌蟲排出新生幼蟲，通過血液侵入骨骼肌。研究發(fā)現(xiàn)，在旋毛蟲急性感染的第2周，空腸黏膜組織中的成蟲和幼蟲可引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并一直持續(xù)到旋毛蟲排出體外，在這個時期腸道內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量增加，分泌的IL-17使空腸肌肉的收縮反應(yīng)顯著增強，為清除旋毛蟲發(fā)揮了一定的作用［25］。 Nascimento 等［26］用利士曼原蟲感染犬，發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀表現(xiàn)的犬肝臟組織中分泌了大量的IL-17，與臨床癥狀明顯的犬相比體內(nèi)的蟲荷量更少并且IFN-γ和iNOS（inducible nitric oxide synthase）的表達(dá)量更高，表明IL-17在犬發(fā)生利士曼原蟲病中起到了保護(hù)作用并降低了犬對該病的易感性。

3.2 促炎和病理損傷作用 如果宿主免疫功能下降或感染的寄生蟲蟲荷量較高，那么隨著病程的延長會誘導(dǎo)更多的Th17細(xì)胞產(chǎn)生，而隨之過量分泌的IL-17會刺激多種細(xì)胞聚集并分泌相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子，例如大量激活的中性粒細(xì)胞可以引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，其損傷程度可能會超過寄生蟲本身并導(dǎo)致病情惡化［27］。在肝臟疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17可以刺激肝臟非實質(zhì)細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子，使單核細(xì)胞在肝臟內(nèi)聚集，加重炎癥反應(yīng)［28］。

4 結(jié)語

Th17細(xì)胞及IL-17的功能特性在越來越多的疾病研究中取得成果，為治療寄生蟲病提供了方向：一方面要加強Th17細(xì)胞在寄生蟲感染初期的應(yīng)答，另一方面要在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)階段抑制其應(yīng)答以減輕病理反應(yīng)。Th17細(xì)胞和IL-17也為炎癥性疾病如自身免疫病等提供了新的研究方向。

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Roles of Th17 Cells and IL-17 in the Immunity to Parasite of a Mouse

WANG Cheng，ZHAO Li-juan，ZHU Xue-zhen，TANG Lei，YANG Gui-lian，ZHAO Quan，CAI Ya-nan
（College of Animal Science and Technology,Jilin Agricultural University，Changchun 130118，China）

Th17 cells （T helper 17 cells）,one of cell subsets which differentiate from CD4+T cells,can specifically secrete the cytokine IL-17A （IL-17）,mediate an inflammatory response and anti-infection immunity against bacteria by IL-17,IL-21 and IL-23,and play a significant role in the immunity to parasite.

Th17；IL-17；immunity to parasite；cytokine

S855.9

A文章順序編號1672-5190（2016）11-0104-04

2016－10－12

項目來源：中國博士后科學(xué)基金面上項目（2014M561308）；吉林省科技廳項目（20160520180JH）；吉林省教育廳項目。

王丞（1990—），男，碩士研究生，主要研究方向為中獸藥抗寄生蟲。

蔡亞南（1980—），男，講師，博士，主要研究方向為中獸醫(yī)治療。

（責(zé)任編輯：趙俊利）