腫瘤的精準(zhǔn)治療新方法*

王婧，祝強(qiáng)綜述，王燕一△審校

（1.中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院口腔科，海南三亞572013；2.中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部，北京100853）

腫瘤的精準(zhǔn)治療新方法*

王婧1，祝強(qiáng)2綜述，王燕一1△審校

（1.中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院口腔科，海南三亞572013；2.中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部，北京100853）

腫瘤/治療；基因；綜述；精準(zhǔn)醫(yī)療

以往傳統(tǒng)的腫瘤治療以“單一的‘破壞性’治療”為主要治療模式，但存在治療方法單一、簡單、粗放等弊端：外科切除的適應(yīng)證狹窄，創(chuàng)傷大；全身化療和放療存在周期長、費(fèi)用高及療效不確切等缺點(diǎn)。以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息而衍生的精準(zhǔn)醫(yī)療，以達(dá)到治療效果最大化和不良反應(yīng)最小化為定制醫(yī)療模式，該模式具有靶向性、高效性、預(yù)防性的特點(diǎn)，將開啟醫(yī)療新時(shí)代。2015年4月，美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）在美國（費(fèi)城）召開，此次會(huì)議匯集了目前所有癌癥主要領(lǐng)域的最先進(jìn)研究成果，全球的目光再次聚焦在了“精準(zhǔn)醫(yī)療”[1]的概念上。

1　精準(zhǔn)醫(yī)療概述

精準(zhǔn)醫(yī)療是隨著基因組測序技術(shù)的發(fā)展，以及大數(shù)據(jù)科學(xué)和生物信息科學(xué)的交叉應(yīng)用，繼而發(fā)展起來的一種新的醫(yī)療模式[1-2]。與傳統(tǒng)醫(yī)療相比，其突出體現(xiàn)了個(gè)體化醫(yī)療，具有前瞻性、精準(zhǔn)性、預(yù)防性、個(gè)體性、微創(chuàng)性、綜合性和便利性的特點(diǎn)[3]。精準(zhǔn)醫(yī)療基本流程包括基因測序?qū)ふ抑委煱悬c(diǎn)、大數(shù)據(jù)生物技術(shù)分析分類、精準(zhǔn)外科、藥物治療干預(yù)和精準(zhǔn)康復(fù)療效跟蹤調(diào)整，不僅達(dá)到對疾病及個(gè)人的精準(zhǔn)治療，更能提高對疾病的高效預(yù)防[4]。“人類基因組計(jì)劃”取得階段性勝利后，“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”在美國已宣布推出，并將其應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。

2　精準(zhǔn)醫(yī)療與腫瘤

精準(zhǔn)醫(yī)療的興起與蓬勃發(fā)展反映出人類對疾病的恐懼。世界衛(wèi)生組織（WHO）《全球癌癥報(bào)告2014》中統(tǒng)計(jì)全球癌癥病例在2012年約1 400萬人，并預(yù)測2025年癌癥病例約為1 900萬人，2035年將會(huì)達(dá)到約2 400萬人。2016年年初的2015癌癥報(bào)告顯示，僅我國就新增癌癥患者430萬人，死亡280萬人。

20世紀(jì)80年代以前，腫瘤治療以“單一的‘破壞性’治療”為主要治療模式，包括了外科手術(shù)、放療及全身化療三大手段[5]。不可否認(rèn)，這些治療方式在當(dāng)時(shí)條件下確實(shí)延長了腫瘤患者的生命，并為醫(yī)生廣為采用。但簡單、粗放的腫瘤治療模式頻現(xiàn)弊端：外科切除的適應(yīng)證狹窄、創(chuàng)傷大；全身化療和放療周期長、費(fèi)用高、療效不確切。

驅(qū)動(dòng)癌癥的誘因是分子病變，故而不同癌癥有其各自的基因印記、腫瘤標(biāo)記物及變異類型。目前患者應(yīng)用抗腫瘤化療藥物的治療有效性低于70%，甚至20%～35%的患者接受的是不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委焄1]，這是因?yàn)榘┌Y患者沒有足夠的時(shí)間去承受反復(fù)試驗(yàn)和摸索。治療敏感性的需要使得疾病基因信息的精確性尤為重要。如果可以精準(zhǔn)地定位和篩選與疾病密切相關(guān)的基因，靶向個(gè)性化治療就成為可能[6]。除此之外，由于精準(zhǔn)的定位，治療中的療效監(jiān)控及愈合評估也變得準(zhǔn)確與可信。如果能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)體化的腫瘤治療，將會(huì)擺脫近乎盲目的治療方式，不僅大幅提高療效，避免過度醫(yī)療，而且可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)療資源的浪費(fèi)。高通量分子檢測技術(shù)的出現(xiàn)，可以從個(gè)體基因組中分析和鑒別出患者疾病的個(gè)體差異，從而利用這種個(gè)體差異更加合理地指導(dǎo)臨床治療，這已成為醫(yī)學(xué)界的廣泛共識(shí)[7]。基于大規(guī)模癌基因組學(xué)的數(shù)據(jù)，體外腫瘤模型已經(jīng)在建立中[8]，一方面提供更直接、準(zhǔn)確的平臺(tái)用于腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究和早期診斷、標(biāo)志物篩選，另一方面，提供有效體外平臺(tái)用于抗癌藥物的篩選?？梢栽O(shè)想，不久的將來，靶向抗癌藥物的篩選將像目前抗菌藥物藥敏試驗(yàn)一樣快速、有效、經(jīng)濟(jì)。

精準(zhǔn)醫(yī)療將短期目標(biāo)定為惡性腫瘤的藥物治療，而基因測序技術(shù)為腫瘤精準(zhǔn)治療提供了必備條件[9]。一是檢測腫瘤易感基因。通過DNA測序技術(shù)確認(rèn)腫瘤致病基因或是否攜帶易感基因，從而應(yīng)用合適的靶向治療藥物，或者采用其他更加適宜該患者的治療方式。在腫瘤早期階段即實(shí)施干預(yù)治療，將有可能極大地提高疾病治愈率，顯著延長患者生存時(shí)間。二是檢測腫瘤靶向藥物靶點(diǎn)。個(gè)體差異在藥物靶點(diǎn)上得以充分體現(xiàn)，使用靶向藥物治療前檢測其是否攜帶藥物靶點(diǎn)將會(huì)對用藥效果做出更加準(zhǔn)確的判斷，做到藥效的最大利用，減少不必要的醫(yī)療費(fèi)用。

15年前，攜帶Bcl-ABL突變基因的慢性髓性白血病患者5年存活率不到30%，但針對該突變基因的靶向藥物“格列衛(wèi)”的臨床應(yīng)用，使該類患者5年存活率從30%上升到90%，最初接受“格列衛(wèi)”治療的患者生存期已經(jīng)超過20年[1]。2010年11月，我國衛(wèi)生部首次發(fā)布了《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》，該規(guī)范明確規(guī)定：確診為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)基因狀態(tài)檢測，接受愛必妥（西妥昔單抗）、帕尼單抗[抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗]治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，必須檢測腫瘤組織的KRAS基因狀態(tài)。如果KRAS基因突變，會(huì)旁路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致愛必妥、帕尼單抗等抗EGFR單抗失效。所以，醫(yī)生應(yīng)有針對性地區(qū)別給藥。

3　精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)

外科手術(shù)方面，數(shù)字化精準(zhǔn)外科操作、術(shù)中導(dǎo)航、計(jì)算機(jī)輔助快速成型、三維有限元建模技術(shù)等有效完善了立體概念，對于機(jī)體復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)及重要的血管、臟器可以理想模擬呈現(xiàn)，便于術(shù)者合理進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，制訂個(gè)性化手術(shù)方案。術(shù)中聯(lián)合導(dǎo)航檢測、超聲監(jiān)測，可以引導(dǎo)術(shù)中定位，有效術(shù)中跟蹤，對選擇最佳手術(shù)入路、減少損傷、提高病灶定位精度等有重要臨床意義[9-10]。例如骨科常用的術(shù)中導(dǎo)航脊柱外科手術(shù)等。

藥物治療方面，通過確定突變基因，真正個(gè)性化給藥?；诨蚪M學(xué)的治療手段已經(jīng)成為腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[11]。針對鱗狀細(xì)胞肺癌的大樣本基因圖譜分析發(fā)現(xiàn)，TP53基因突變率高達(dá)83%，為靶向藥物的研發(fā)提供了重要信息[12]。EGFR、KRAS、EML4-ALK、HER2、BRAF已被證明與肺癌細(xì)胞的異常增殖密切相關(guān)[13]，針對EGFR突變使用的吉非替尼，針對間變性淋巴瘤激酶突變的克唑替尼都已經(jīng)成熟應(yīng)用于臨床。

中國人民解放軍總醫(yī)院口腔科早在2009年就進(jìn)行了針對腫瘤的“精準(zhǔn)”嘗試。對1例79歲上腭部肉瘤樣癌伴壞死并頸部轉(zhuǎn)移的女性患者，首先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果顯示，ERCC1、TUBB3、RRM1、TYMS、STMN1、TopⅡα高表達(dá)。同時(shí)，對該例患者進(jìn)行了基因多態(tài)性分析，并測序分析顯示，EGFR基因第19、20、21外顯子未見突變。該結(jié)果提示，目前臨床常用的化療藥物，如鉑類、氟類、吉西他濱、卡倍他濱、長春瑞濱、培美曲塞、抗微管類、依托泊苷類等對其均表現(xiàn)為高耐藥性、藥物敏感度低，化療效果差。所以，將放療作為患者的首先治療方法?；颊呓邮芰司珳?zhǔn)的放射粒子植入術(shù)，避免了長時(shí)間、大劑量、高消耗用藥，預(yù)后良好。除了腫瘤的精準(zhǔn)藥物治療，依托我國第一個(gè)高場強(qiáng)術(shù)中MRI系統(tǒng)，解放軍總醫(yī)院口腔科將進(jìn)一步探討術(shù)中MRI導(dǎo)航精準(zhǔn)定位頜面部惡性腫瘤手術(shù)邊界的可能性。分組對照研究顯示，導(dǎo)航組手術(shù)切緣陽性率[10%（2/20）]明顯低于常規(guī)手術(shù)組[44%（20/45）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.007），且首次切緣陰性結(jié)果與組織病理學(xué)結(jié)果高度一致。

雖然精準(zhǔn)醫(yī)療在推進(jìn)中成果喜人，但仍有不可忽視的2個(gè)問題。第一，成本。精準(zhǔn)醫(yī)療的初衷是兼顧診療成本效益的最大化，減少不必要的耗費(fèi)，但需要依賴于診斷技術(shù)的研發(fā)，以及需要基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究信息成果之上的診斷與管理系統(tǒng)[14]。檢測技術(shù)的進(jìn)步使得基因檢測與分析成本在逐年降低，但由于其對于技術(shù)與檢測條件的高要求，目前能夠進(jìn)行疾病基因分析并且真正靶向治療的仍局限于少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而基因信息之間的共享也存在局限，精準(zhǔn)醫(yī)療大范圍的推廣依然困難重重。第二，異質(zhì)性。同一類型的腫瘤在不同個(gè)體可能有不同的基因突變型，即使檢測到相同的突變基因而靶向用藥，個(gè)體反應(yīng)的差異性也使得精準(zhǔn)醫(yī)療的開展任重道遠(yuǎn)。

4　精準(zhǔn)醫(yī)療長期目標(biāo)

精準(zhǔn)醫(yī)療的長遠(yuǎn)目標(biāo)是健康管理。在治療疾病的同時(shí)，要在疾病風(fēng)險(xiǎn)評估、疾病進(jìn)展把握及最佳治療方案預(yù)測等方面不斷加大科研投入，從而擴(kuò)大精準(zhǔn)醫(yī)療在疾病預(yù)防和衛(wèi)生保健等諸多領(lǐng)域的作用和益處[15-16]。

根據(jù)該長遠(yuǎn)目標(biāo)，勢必將鼓勵(lì)和支持開發(fā)創(chuàng)造性的新方法用來檢測、測量和分析范圍廣泛的生物醫(yī)學(xué)信息，包含分子、基因、細(xì)胞、臨床、行為、生理和環(huán)境參數(shù)等[17-18]?？梢灶A(yù)測，數(shù)以百計(jì)的不同類型的免疫細(xì)胞普查將會(huì)成為常規(guī)檢查項(xiàng)目；血液檢測將可以檢測出癌癥早期出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞或腫瘤DNA[19-20]；而基因型測定將會(huì)揭示出其特定的基因變異，從而為特定疾病提供個(gè)體化保護(hù)。

婦科腫瘤易感基因BRCA的攜帶者已被明確有60%～80%的累積風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性雙乳腺和卵巢切除術(shù)作為控癌策略，已使接受此手術(shù)的女性在過去10年增加了1倍，將患癌概率降低了80%～96%[21]。另有部分?jǐn)y帶者，選擇采用更加敏感的磁共振成像作為腫瘤早期篩查的工具，用以監(jiān)控與預(yù)警。結(jié)腸癌與APC基因突變密切相關(guān)，多數(shù)患者于40歲前發(fā)病，但20歲前發(fā)病極為罕見。據(jù)此特征，攜帶APC突變基因的個(gè)體，接受預(yù)防性切除的時(shí)間可以推遲至青春期后期或?qū)W業(yè)完成時(shí)。與甲狀腺癌密切相關(guān)的RET基因突變，分為A（最低）～D（最高）4種亞型。D型攜帶者出生1年內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，B、C型攜帶者于5歲前接受甲狀腺全切，A型攜帶者可以推遲至5歲后或降鈣素檢測陽性時(shí)實(shí)施手術(shù)。精準(zhǔn)健康管理，極大降低了惡性疾病發(fā)病率，將對攜帶者生活的影響降到最低[21-22]。

精準(zhǔn)醫(yī)療提供了一個(gè)強(qiáng)大的框架方案，將會(huì)加快其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用[14]。2015年2月，我國基于精準(zhǔn)醫(yī)療在全球的發(fā)展戰(zhàn)略，成立了中國精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，由19位相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医M成了國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會(huì)。在2030年前，中國精準(zhǔn)醫(yī)療將投入600億元，相信我國在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域必將大有作為。

5　小結(jié)

精，指熟練、精細(xì)、專一；準(zhǔn)，指符合標(biāo)準(zhǔn)、依據(jù)，最終目的是“止于至善”。精準(zhǔn)醫(yī)療體現(xiàn)了人文醫(yī)療理念，依從循證醫(yī)學(xué)原則，符合生命質(zhì)量和生理功能保存原則。精準(zhǔn)醫(yī)療是復(fù)雜的系統(tǒng)工程，將組學(xué)技術(shù)、數(shù)字影像、系統(tǒng)生物、信息科學(xué)、大數(shù)據(jù)等現(xiàn)代技術(shù)手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相融合，其高效、快速、全面地推進(jìn)需借助生物樣本庫、測序平臺(tái)、大數(shù)據(jù)分析、電子病歷的支撐[23]，才能實(shí)現(xiàn)基于大數(shù)據(jù)、生物學(xué)信息的精準(zhǔn)診斷，基于基因組學(xué)的靶點(diǎn)獲得和精準(zhǔn)治療。追求微創(chuàng)化，崇尚“低碳”，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療，在有限的醫(yī)療投入下實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體和群體獲益最大化。追求精準(zhǔn)化、個(gè)體化、綜合化的多學(xué)科協(xié)作治療[24]是腫瘤治療的未來趨勢所在。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.016

A

1009-5519（2016）21-3306-03

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81101727）。

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（2016-04-04

2016-06-07）