ADAMTSs家族與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉瑜婷 高艷香 綜述 鄭金剛1, 審校

(1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

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ADAMTSs家族與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉瑜婷1高艷香2綜述 鄭金剛1,2審校

(1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶ADAMTSs(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs)是一類(lèi)依賴(lài)Zn2+的分泌型多結(jié)構(gòu)域蛋白水解酶，在組織形態(tài)形成、病理性重塑、炎癥反應(yīng)和血管病生理等方面起著重要作用。人類(lèi)的ADAMTSs家族包含19個(gè)成員，其中蛋白聚糖酶ADAMTS-1、4、5、7、8、9、13、15與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切?，F(xiàn)綜述近幾年ADAMTSs家族與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展。

ADAMTSs；心血管疾病；金屬蛋白酶；細(xì)胞外基質(zhì)

ADAMTSs(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs)即含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序(thrombospondin，TSP)的解聚蛋白樣金屬蛋白酶，是繼基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)后新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)依賴(lài)Zn2+的分泌型金屬蛋白酶。可由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞合成和分泌[1]。ADAMTSs家族參與多種生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程，包括胞外基質(zhì)合成與降解、排卵、血管形成、止血和炎癥反應(yīng)等，與關(guān)節(jié)炎、腫瘤、心血管病等多種疾病有著密切的關(guān)系[2]?，F(xiàn)就ADAMTSs家族成員與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 ADAMTSs簡(jiǎn)介

ADAMTSs家族成員一共有19個(gè)，大多以無(wú)活性的酶原形式存在，其通常由前體區(qū)、金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域、解聚蛋白樣結(jié)構(gòu)區(qū)和TSP序列重復(fù)區(qū)域四部分組成。ADAMTSs共同生物學(xué)功能包括：參與血管形成、排卵、腫瘤和關(guān)節(jié)炎等。

ADAMTSs的表達(dá)受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中ADAMTS-1、5表達(dá)增高，而降低ADAMTS-4的表達(dá)；干擾素-γ抑制巨噬細(xì)胞中ADAMTS-1的表達(dá)，對(duì)ADAMTS-4、5的表達(dá)卻沒(méi)有影響；白介素(IL)-1A與IL-17A單獨(dú)對(duì)ADAMTS-1、4、5的表達(dá)不起作用，但二者同時(shí)出現(xiàn)共同發(fā)揮作用可以促進(jìn)它們?cè)诰奘杉?xì)胞中的表達(dá)[3]。IL-33作為抗動(dòng)脈粥樣硬化因子之一，可抑制人巨噬細(xì)胞中ADAMTS-1、4、5的表達(dá)[4]。

2 ADAMTSs與血管病變

2.1 ADAMTSs與血管形成

ADAMTSs家族許多成員參與血管形成過(guò)程，研究發(fā)現(xiàn)ADAMTS-1通過(guò)TSP1和2調(diào)節(jié)抗血管生成多肽的釋放[5]。Hsu等[6]在研究中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的ADAMTS-4與ADAMTS-1有相似的生物學(xué)特性，可分解大分子量硫酸軟骨素與隱蔽的多功能蛋白聚糖，表明ADAMTS-4可能是一個(gè)新的抗血管生成分子。近幾年，He等[7]在克山病全基因組研究中發(fā)現(xiàn)ADAMTS-8也具有抗血管生成的活性。

2.2 ADAMTSs與血管重塑

血管重塑是由于內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞增生、基質(zhì)沉積導(dǎo)致的血管壁增厚，許多心血管疾病都與血管重塑有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，ADAMTS-7可以通過(guò)降解軟骨寡聚基質(zhì)蛋白促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并且可以通過(guò)降解血小板反應(yīng)蛋白-1抑制損傷動(dòng)脈的再內(nèi)皮化，進(jìn)而促進(jìn)血管重塑[8]。Oller等[9]研究發(fā)現(xiàn)，活化T細(xì)胞核因子和C/EBPβ轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控ADAMTS-1表達(dá)，參與血管的病理性重塑。

2.3 ADAMTSs與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化由多種發(fā)病因素引起，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，ADAMTSs通過(guò)降解多功能蛋白聚糖和其他相關(guān)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起著重要作用[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，ADAMTS-1在冠心病患者外周血中和動(dòng)脈粥樣硬化病變部位表達(dá)增高[11]；Wagsater等[12]發(fā)現(xiàn)ADAMTS-4和ADAMTS-8在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)；Didangelos等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)ADAMTS-5不僅可調(diào)節(jié)血管蛋白聚糖的分解代謝，還可以改變載脂蛋白的滯留，在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用；2011年全基因組關(guān)聯(lián)性分析發(fā)現(xiàn)了ADAMTS-7基因突變與冠心病的發(fā)生相關(guān)，ADAMTS-7可通過(guò)介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，并且抑制microRNA-29表達(dá)可引起ADAMTS-7表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促使血管平滑肌鈣化；敲除或抑制ADAMTS-7表達(dá)，可以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有一定保護(hù)作用[14-15]。

近幾年，科研人員通過(guò)對(duì)臨床收集的患者頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊研究發(fā)現(xiàn)，斑塊中有ADAMTS-1、2、3、4、5、13的表達(dá)，并且不穩(wěn)定斑塊中ADAMTS-1表達(dá)升高，說(shuō)明ADAMTSs與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與穩(wěn)定性密切相關(guān)[16-17]。還有研究發(fā)現(xiàn)ADAMTS-13 可通過(guò)減少過(guò)度的血管炎癥和斑塊形成來(lái)預(yù)防早期動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成有保護(hù)作用[18]。

2.4 ADAMTSs與主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層

Ren等[19]研究發(fā)現(xiàn)在人胸主動(dòng)脈瘤和夾層組織中ADAMTS-1和ADAMTS-4 mRNA和蛋白的水平明顯高于正常對(duì)照，其底物蛋白聚糖versican的降解明顯增加，免疫熒光染色顯示ADAMTS-1和ADAMTS-4定位于血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，腫瘤壞死因子-β能提高巨噬細(xì)胞中ADAMTS-4蛋白的水平，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的遷移，敲除ADAMTS-4的細(xì)胞則巨噬細(xì)胞遷移減弱。本實(shí)驗(yàn)室在研究中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈夾層患者血液中ADAMTS-1水平較急性心肌梗死患者和健康志愿者顯著升高，在血管夾層組織中ADAMTS-1表達(dá)增高，高表達(dá)的ADAMTS-1與血管局部浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有共定位[20]。

2.5 ADAMTSs與其他血管病變

有研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ADAMTS-7表達(dá)明顯增高[21]。Liu等[22]在研究黃芩苷對(duì)肺動(dòng)脈高壓的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以提高ADAMTS-1的表達(dá)，抑制Ⅰ型膠原蛋白的合成和mRNA表達(dá)，減弱了低氧環(huán)境下肺動(dòng)脈重塑，降低肺動(dòng)脈高壓。

Cai等[23]在研究中運(yùn)用重組ADAMTS-13處理腦出血小鼠，發(fā)現(xiàn)重組ADAMTS-13可調(diào)控炎癥反應(yīng)和血腦屏障的功能，減輕腦水腫、縮小缺血性病變體積、提高神經(jīng)功能。Colombatti等[24]研究發(fā)現(xiàn)大腦無(wú)癥狀梗死患者體內(nèi)ADAMTS-13和組織型纖溶酶原激活劑的抗原明顯下降，推測(cè)這兩者可能與大腦無(wú)癥狀梗死有關(guān)。在大鼠腦缺血試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)缺血部位ADAMTS-1表達(dá)升高，而ADAMTS-8表達(dá)降低[25]。

3 ADAMTSs與心臟病變

3.1 ADAMTSs與心肌梗死及心室重塑

ADAMTSs參與心肌梗死及心室重塑的發(fā)生發(fā)展，早先有文獻(xiàn)報(bào)道ADAMTS-1 可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白聚糖的降解，促進(jìn)小鼠心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)以及肌小梁的融合。最近幾年在對(duì)心肌梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血漿ADAMTS-7水平可為心肌梗死患者預(yù)后提供依據(jù)，可作為心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能參與了心室重構(gòu)[26]。ADAMTS-13可通過(guò)抑制血小板黏附于血管壁和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)缺血心肌，在心肌損傷中發(fā)揮抗炎效應(yīng)，可防止心肌梗死的發(fā)生，提示人重組ADAMTS-13可作為治療藥物開(kāi)發(fā)利用[27]。

Guo等[28]在慢性病毒性心肌炎模型BALB/c小鼠中發(fā)現(xiàn)ADAMTS-1通過(guò)促進(jìn)Ⅰ型膠原纖維的降解，促進(jìn)甲巰丙脯酸的抗纖維化活性，從而抑制心肌纖維化。近期研究發(fā)現(xiàn)在柯薩奇病毒3感染的心臟內(nèi)過(guò)表達(dá)IL-17受體，可以抑制心肌重塑，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心肌中ADAMTS-1、MMP-2、Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)下調(diào)，心肌膠原的沉積和成纖維細(xì)胞數(shù)目減少；在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，IL-17A可誘導(dǎo)ADAMTS-1、MMP-2和Ⅰ型、Ⅲ膠原表達(dá)，促進(jìn)纖維母細(xì)胞的增殖[29]。

3.2 ADAMTSs與瓣膜區(qū)域病變

主動(dòng)脈瓣疾病可由多種原因引起，彈性蛋白不足將導(dǎo)致復(fù)雜的心血管問(wèn)題。Krishnamurthy等[30]發(fā)現(xiàn)，小鼠彈性蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣環(huán)區(qū)域異常，出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣畸形和潛在的主動(dòng)脈瓣膜疾病。主動(dòng)脈瓣膜疾病患者ADAMTSs、MMP-2、MMP-9表達(dá)和活性提高；其中，ADAMTS-5介導(dǎo)的多功能蛋白聚糖降解異常，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑過(guò)程，導(dǎo)致早期主動(dòng)脈瓣畸形和后期主動(dòng)脈瓣膜疾病的發(fā)生。

多功能蛋白聚糖的降解在房室墊的形成和流出道的重塑中起重要作用，而ADAMTSs家族可以促進(jìn)多功能蛋白聚糖的降解，其中ADAMTS-9通過(guò)降解蛋白聚糖versican，促進(jìn)瓣膜處間充質(zhì)細(xì)胞致密堆積，促進(jìn)流出道心肌細(xì)胞崩解，薄化流出道處的心肌層，抑制房室墊結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生。已有研究證實(shí)ADAMTS-9缺乏會(huì)導(dǎo)致瓣膜發(fā)育不良、流出道形成異常等一系列心臟異常，說(shuō)明ADAMTS-9基因與先天性心臟異常有關(guān)[31]。

3.3 ADAMTSs與心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)存在血栓前狀態(tài)，即血液高凝狀態(tài)，多種因素共同參與其發(fā)生，其中內(nèi)皮細(xì)胞損害為主要因素之一。血管性血友病因子水平可作為心房顫動(dòng)時(shí)左心耳發(fā)生血栓的獨(dú)立因素，可影響心房顫動(dòng)預(yù)后。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)血管性血友病因子裂解酶ADAMTS-13水平與心房顫動(dòng)栓塞有關(guān)。劉明等[32]檢測(cè) 27 例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，其中20 例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者和25 例正常對(duì)照的血漿ADAMTS-13 水平，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的ADAMTS-13 水平低于對(duì)照組，且持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的ADAMTS-13水平亦低于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，其推測(cè) ADAMTS-13 水平變化與心房顫動(dòng)的并發(fā)癥血栓栓塞的發(fā)生有關(guān)。

3.4 ADAMTSs與心力衰竭

Vistnes等[33]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠大動(dòng)脈升高血壓，可使心肌ADAMTS-1、ADAMTS-4和ADAMTS-8的表達(dá)增加。用硫酸戊聚糖鈉處理結(jié)扎動(dòng)脈的大鼠后，顯著減少心肌細(xì)胞ADAMTS-4 mRNA的表達(dá)，減少蛋白聚糖versian的降解，提高心肌收縮力，改善心臟收縮功能。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，對(duì) ADAMTSs家族成員的功能及結(jié)構(gòu)已有比較深入的了解。自從ADAMTSs家族發(fā)現(xiàn)以來(lái)，大量文獻(xiàn)指出其與多種疾病的發(fā)病關(guān)系密切。ADAMTSs與心血管疾病的相關(guān)研究，為了解心血管疾病的病因提供了參考，同時(shí)為診斷和治療手段的開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)；但是心血管疾病致病因素眾多，發(fā)病機(jī)制又多種多樣，ADAMTSs是如何導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展還需要進(jìn)一步研究。鑒于ADAMTSs在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其可能為心血管疾病的防治提供新思路，還需要更多臨床研究數(shù)據(jù)的支持。

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Research Advance of Correlation Between ADAMTSs Family and Cardiovascular Disease

LIU Yuting1，GAO Yanxiang2，ZHENG Jingang1,2

(1.PekingUniversityChina-JapanFriendshipSchoolofClinicalMedicine,Beijing100029,China；2.China-JapanFriendshipHospital，Beijing100029,China)

A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs(ADAMTSs)，a novel family of metalloproteinases that includes 19 members in humans，evolved as a non-integral membrane proteins and multi-domain proteins with common structural motifs that include a special catalytic domain with Zn binding site.ADAMTSs is associated with a variety of physiological and pathological processes，which play a very important role in tissue morphogenesis and patho-physiological remodeling，in inflammation and in vascular biology.This review provides a perspective on the relevance of ADAMTSs family to the cardiovascular disease.

ADAMTSs;Cardiovascular disease;Metalloproteinase;Extracellular matrix

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170287；81500326)

劉瑜婷(1989—)，在讀碩士，主要從事主動(dòng)脈夾層方面的研究。Email：liuyuting8093@163.com

鄭金剛(1970—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事主動(dòng)脈夾層方面的研究。Email：victorzheng@sina.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.007

2016-04-13

2016-06-16