全基因組選擇在豬育種中的應(yīng)用

王　晨，秦　珂，薛　明，莫德林，陳瑤生，劉小紅*

(1.中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣州 510006； 2.全國(guó)畜牧總站，北京 100125)

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全基因組選擇在豬育種中的應(yīng)用

王晨1，秦珂1，薛明2，莫德林1，陳瑤生1，劉小紅1*

(1.中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣州 510006； 2.全國(guó)畜牧總站，北京 100125)

摘要：全基因組選擇(Genomic selection，GS)是一種全基因組范圍內(nèi)的標(biāo)記輔助選擇方法。利用全基因組遺傳標(biāo)記信息對(duì)個(gè)體進(jìn)行遺傳評(píng)估，能夠更加準(zhǔn)確地早期預(yù)測(cè)估計(jì)育種值，降低近交系數(shù)，大大提高豬育種的遺傳進(jìn)展。隨著豬全基因組測(cè)序的完成和豬60k SNP芯片的商業(yè)化，全基因組選擇已經(jīng)成為豬育種研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。本文綜述了全基因組選擇的分析方法、計(jì)算方法和影響因素，并闡述了全基因組選擇在豬育種中的應(yīng)用情況和發(fā)展趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：全基因組選擇；豬；育種；SNP芯片

中國(guó)是養(yǎng)豬大國(guó)，地方豬種資源豐富。據(jù)2012年最新統(tǒng)計(jì)，中國(guó)擁有豬品種125個(gè)，其中地方品種88個(gè)[1]，約占世界豬品種總數(shù)的1/3。中國(guó)地方豬種具有諸多優(yōu)點(diǎn)，例如耐粗飼、適應(yīng)性強(qiáng)、肉質(zhì)好、高繁殖力等。同時(shí)，中國(guó)也是種豬的進(jìn)口大國(guó)，長(zhǎng)期依賴進(jìn)口國(guó)外優(yōu)秀的瘦肉型品種，如杜洛克、長(zhǎng)白豬、大白豬、皮特蘭豬等。國(guó)內(nèi)的商品豬多以外三元雜交為主、與地方品種雜交為輔進(jìn)行生產(chǎn)。隨著人們生活水平提高，對(duì)豬肉品質(zhì)的要求也越來(lái)越高。因此，對(duì)于一些地方優(yōu)良豬種的保護(hù)和開(kāi)發(fā)利用需要采取有效措施。但是，傳統(tǒng)的育種方法所需周期較長(zhǎng)，同時(shí)中國(guó)地方豬種的選育程度較低[2]，無(wú)法短期內(nèi)培育出優(yōu)良品種，并長(zhǎng)期維持其優(yōu)良的生產(chǎn)性能。

常規(guī)的畜禽育種方法主要利用表型值和系譜信息進(jìn)行BLUP(Best linear unbiased prediction)預(yù)測(cè)估計(jì)育種值，在各個(gè)畜禽的遺傳改良方面取得了很大進(jìn)展。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量與豬經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)聯(lián)的基因或分子標(biāo)記，例如雌激素受體(Estrogen receptor，ESR)基因[3]、胰島素樣生長(zhǎng)因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF2)基因[4]和蘭尼定1型受體(Ryanodine receptor 1，RYR1)基因[5]等。標(biāo)記輔助選擇(Marker-assisted selection，MAS)方法利用DNA序列上的變異信息，可以準(zhǔn)確、快速地對(duì)目的性狀進(jìn)行選擇，在畜禽育種中得到了廣泛應(yīng)用，但是其估計(jì)位點(diǎn)效應(yīng)范圍有限且取得的遺傳進(jìn)展較小[6]。為了進(jìn)一步提高育種的效率，T.H.Meuwissen等[7]提出了一種新的標(biāo)記輔助選擇方法，即全基因組選擇(Genomic selection，GS)。該方法假設(shè)覆蓋全基因組上的高密度SNPs標(biāo)記中至少有1個(gè)SNP與QTL處于連鎖不平衡關(guān)系，利用SNP估計(jì)每個(gè)QTL的效應(yīng)，從而獲得個(gè)體的全基因組估計(jì)育種值(Genomic estimated breeding value，GEBV)。全基因組選擇已經(jīng)成功地應(yīng)用于奶牛，并成為新的奶牛育種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)選擇策略相比，全基因組選擇具有明顯的優(yōu)勢(shì)，不僅可以提高選擇的準(zhǔn)確性，尤其是一些低遺傳力性狀、難以測(cè)量的性狀、限性性狀、生長(zhǎng)后期測(cè)定的性狀、屠宰性狀和免疫力等，還可以在動(dòng)物出生時(shí)或者胚胎期即可預(yù)測(cè)GEBV，從而縮短世代間隔，大大提高遺傳進(jìn)展[8]。在豬的全基因組測(cè)序完成后，A.M.Ramos等[9]對(duì)商業(yè)品種杜洛克(34頭)、皮特蘭(23頭)、長(zhǎng)白豬(29頭)、大白豬(36頭)和野豬(36頭)共5個(gè)品種的DNA分別混池，采用全基因組重測(cè)序方法鑒定出數(shù)十萬(wàn)個(gè)SNPs，并從中選擇設(shè)計(jì)出PorineSNP60 Beadchip。該SNP芯片共有64 232個(gè)SNPs，檢出率可達(dá)97.5%，SNP信息可靠。隨著豬60k SNP芯片的商業(yè)化和測(cè)序的成本不斷降低，全基因組選擇方法成為在豬育種領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，并已經(jīng)從試驗(yàn)階段逐步走向應(yīng)用階段，成為未來(lái)長(zhǎng)期最大化提高遺傳進(jìn)展的育種新技術(shù)[10]，將對(duì)中國(guó)豬種遺傳改良發(fā)揮巨大的推動(dòng)作用。

1全基因組選擇的分析方法

1.1高密度SNP芯片的分析方法

目前，不同畜禽的全基因組選擇均采用中高密度SNP芯片，如牛的50k SNP芯片[11]、羊的50k SNP芯片[12]和雞的60k SNP芯片[13]等。SNP芯片中的大部分標(biāo)記與QTL處于連鎖不平衡狀態(tài)，推斷QTL基因型最簡(jiǎn)單的方法就把標(biāo)記當(dāng)作QTL，其準(zhǔn)確性依賴于標(biāo)記與QTL連鎖不平衡的程度。研究表明，一些處于高強(qiáng)度連鎖不平衡(LD)的SNP也可能由于染色體中的重組熱點(diǎn)而分離[14]，所以需要分析群體內(nèi)標(biāo)記間LD的連鎖程度和穩(wěn)定性，選擇可靠的SNP。利用豬60k SNP芯片，研究人員對(duì)不同豬品種間基因組中SNP間的LD值和穩(wěn)定性進(jìn)行了分析。Y.M.Badke等[15]估計(jì)了4個(gè)美系豬種間的LD值并計(jì)算了其穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)染色體上相鄰SNP的平均r2值在長(zhǎng)白豬、大白豬、漢普夏豬和杜洛克豬中分別為0.36、0.39、0.44和0.46；利用大白豬的SNP預(yù)測(cè)長(zhǎng)白豬時(shí)，10 kb內(nèi)標(biāo)記間的準(zhǔn)確性最高達(dá)到了0.92，且豬品種之間的LD值較高[16]。H.Ai等[17]利用豬60k SNP芯片對(duì)12個(gè)中國(guó)地方豬種和4個(gè)西方豬種進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)平均r2為0.3時(shí)，中國(guó)地方豬種的LD區(qū)域長(zhǎng)度明顯比西方豬種短，分別為10.5和125 kb。然而，J.E.Park等[18]利用豬60k SNP芯片卻發(fā)現(xiàn)，韓國(guó)地方豬種的連鎖不平衡程度比長(zhǎng)白豬高，推測(cè)韓國(guó)地方豬種的有效群體比長(zhǎng)白豬小，表明，當(dāng)研究標(biāo)記間的連鎖不平衡程度時(shí)還需要考慮有效群體大小。

1.2低密度SNP芯片的分析方法

目前主要有兩種構(gòu)建低密度芯片的方法：第一種是選擇與表型具有強(qiáng)相關(guān)的SNP；第二種是將芯片上的SNP平均分布，實(shí)現(xiàn)家系內(nèi)信息的共分離，從而追溯高密度芯片上的SNP。K.A.Weigel等[19]認(rèn)為前者要比后者好。然而，第一種方法由于受到控制每個(gè)性狀的SNP和群體特異性SNP的限制，并不適合用來(lái)進(jìn)行多性狀和跨群體間的選擇。而且，等位基因的頻率隨著選擇世代的遞增需要重新選擇SNP，可能導(dǎo)致GEBV的準(zhǔn)確性降低。P.Stratz等[20]通過(guò)比較這兩種類型的低密度芯片，證實(shí)了后者準(zhǔn)確性更高。

另一種策略則是合理利用高密度和低密度SNP芯片。選擇高密度SNP芯片測(cè)定核心群中的親本，而核心群中的候選個(gè)體采用低密度SNP芯片。有些育種公司為了進(jìn)一步降低成本，僅對(duì)父本進(jìn)行基因型分型，但GEBV的準(zhǔn)確性會(huì)降低，特別是一些限性性狀和非常規(guī)測(cè)定的表型性狀。低密度芯片中缺失的基因型可以通過(guò)參考群和系譜信息進(jìn)行填充，從而估計(jì)候選個(gè)體的GEBV?；蛐吞畛涞姆椒ㄖ饕谢谶B鎖不平衡的fastPHASE和Beagle方法等，還有基于家系信息和標(biāo)記連鎖信息的AlphaImpute和LDMIP方法等[21]。

2全基因組選擇的計(jì)算方法

2.1全基因組選擇的過(guò)程

實(shí)施全基因組選擇需要具備一定數(shù)量、并記錄相關(guān)性狀的參考群體和適宜標(biāo)記密度的SNP芯片，構(gòu)建表型值與標(biāo)記信息的預(yù)測(cè)方程，最終利用預(yù)測(cè)方程計(jì)算候選個(gè)體標(biāo)記信息的GEBV，而候選個(gè)體無(wú)需其表型記錄，通常在其出生后便可以預(yù)測(cè)GEBV。計(jì)算GEBV的過(guò)程大致分為以下步驟：(1)利用SNP標(biāo)記推導(dǎo)出每個(gè)個(gè)體在每個(gè)QTL上的基因型；(2)估計(jì)每個(gè)QTL基因型在性狀上的效應(yīng)值；(3)所有QTL效應(yīng)值的總和便是候選個(gè)體的GEBV[22]。

2.2全基因組選擇的計(jì)算方法

從2001年T.H.Meuwissen等[7]提出全基因組選擇概念后，經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，研究人員提出了許多計(jì)算方法。全基因組選擇方法主要分為兩類：一類是基于估計(jì)等位基因的效應(yīng)值來(lái)預(yù)測(cè)GEBV，這類方法的差別主要是對(duì)標(biāo)記效應(yīng)方差的分布假設(shè)不同，有最小二乘法、嶺回歸最佳線性無(wú)偏預(yù)測(cè)法(Ridge regression best linear unbiased prediction，RRBLUP)和貝葉斯方法(如BayesA、BayesB、BayesC、BayesR和BayesLASSO)等。G.Moser等[23]比較了不同方法的準(zhǔn)確性，認(rèn)為最小二乘法不可靠，不能同時(shí)估計(jì)所有單倍型效應(yīng)，并且容易高估一些大的效應(yīng)。RRBLUP假設(shè)所有SNP均呈正態(tài)分布且具有效應(yīng)，效應(yīng)方差也類似，不同位點(diǎn)間相互獨(dú)立。在貝葉斯方法中，BayesA采用t-分布，使得一些SNP比在正態(tài)分布下具有更大的效應(yīng)；BayesB假設(shè)一部分SNP沒(méi)有效應(yīng)，具有效應(yīng)的SNP落在t-分布中；BayesC假設(shè)具有效應(yīng)的SNP呈正態(tài)分布，與BayesB準(zhǔn)確性相似，但計(jì)算更簡(jiǎn)便；BayesR在BayesC基礎(chǔ)上采用多元正態(tài)分布，能夠?qū)Σ煌z傳結(jié)構(gòu)進(jìn)行更好的預(yù)測(cè)；BayesLASSO則采用雙指數(shù)分布。E.L.Nicolazzi等[24]發(fā)現(xiàn)，t-分布的準(zhǔn)確性最高，其次是雙指數(shù)分布，最低是正態(tài)分布?？偟膩?lái)說(shuō)，任何方法對(duì)SNP效應(yīng)的分布假設(shè)與真實(shí)分布越接近，其計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性越高。

另一類是基于遺傳關(guān)系矩陣預(yù)測(cè)GEBV，通過(guò)采用高通量標(biāo)記構(gòu)建個(gè)體間的遺傳關(guān)系矩陣，然后用線性混合模型來(lái)預(yù)測(cè)育種值，即GBLUP(Genomic best linear unbiased prediction，GBLUP)[25]。目前，全基因組選擇主要采用GBLUP方法和貝葉斯方法，前者假設(shè)所有的標(biāo)記效應(yīng)呈正態(tài)分布，而后者采用多種分布。對(duì)于由少數(shù)主效QTL控制的性狀而言，貝葉斯方法通常要比GBLUP準(zhǔn)確性高；而受許多微效QTL控制的性狀，GBLUP的效果與貝葉斯方法類似，甚至可能會(huì)更好，不同方法的準(zhǔn)確性依賴于性狀的遺傳結(jié)構(gòu)[26-27]。

3影響全基因組選擇準(zhǔn)確性的主要因素

全基因組育種值估計(jì)的準(zhǔn)確性對(duì)性狀的遺傳進(jìn)展具有直接影響，而決定其準(zhǔn)確性的因素主要包括遺傳力、SNP密度與位置以及有效群體規(guī)模等[28]。

3.1遺傳力

與傳統(tǒng)育種相比，全基因組選擇可以大大提高目的性狀選擇的準(zhǔn)確性，尤其是一些低遺傳力的性狀(如繁殖力)、限性性狀(如窩仔數(shù))或屠宰性狀(如肉質(zhì))等。研究表明，遺傳力越高，GEBV的準(zhǔn)確性越高[29]。但是，低遺傳力性狀的準(zhǔn)確性維持時(shí)間較長(zhǎng)，可達(dá)5～7代，而中高遺傳力的性狀可能2代以后就需要重新估計(jì)[30]。然而，低遺傳力性狀需要更多數(shù)量的基因型和表型數(shù)據(jù)才能獲得較高的準(zhǔn)確性[31]。

3.2SNP密度與位置

全基因組選擇與標(biāo)記輔助選擇之間的主要差異在于，前者含有高密度的標(biāo)記，可以保證至少有一個(gè)標(biāo)記與QTL處于緊密連鎖。因此，覆蓋全基因組的標(biāo)記密度越高，則與影響目的性狀基因的LD值越高[32]。豬60k SNP芯片含有64 232個(gè)SNPs，其中約30%的SNPs在第7版的豬基因組中的位置是未知的[9]。隨著豬全基因組的不斷完善，在豬基因組10.2版本中，未知位置的SNP大幅度減少了。雖然SNP的位置對(duì)全基因組估計(jì)育種值的準(zhǔn)確性影響較小，但是對(duì)基因型填充卻很重要。總之，在應(yīng)用任何密度的芯片時(shí)，測(cè)序深度同樣起著至關(guān)重要的影響[33]。

3.3有效群體規(guī)模

參考群體作為構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的基礎(chǔ)，其群體大小將直接影響候選個(gè)體GEBV的準(zhǔn)確性。研究表明，當(dāng)準(zhǔn)確性為0.88時(shí)，一個(gè)由眾多微效基因控制的性狀要比由100個(gè)中等效應(yīng)QTL控制的性狀需要10倍的樣本量[32]。A.M.Haberland等[34]建議對(duì)豬進(jìn)行全基因組選擇時(shí)，參考群體至少要達(dá)到1 000頭，每個(gè)家系建議測(cè)定40～50頭[35]。因此，有效群體的大小會(huì)直接影響全基因組育種值的準(zhǔn)確性。

4全基因組選擇在豬育種中的應(yīng)用

4.1全基因組選擇的應(yīng)用研究

豬60k SNP芯片商業(yè)化后，使得全基因組選擇在豬育種中的研究和應(yīng)用具有可實(shí)施性和操作性。大量研究表明，利用該SNP芯片得到的GEBV具有較高的準(zhǔn)確性。例如，在生長(zhǎng)性能上，O.F.Christensen等[36]利用豬60k SNP芯片選擇丹麥杜洛克豬的日增重和飼料轉(zhuǎn)化率時(shí)，發(fā)現(xiàn)GEBV的準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)方法高。P.Uimari等[37]利用豬60 k SNP芯片對(duì)86頭長(zhǎng)白豬和32頭大白豬在生長(zhǎng)速率、飼料轉(zhuǎn)化率和胴體質(zhì)量方面進(jìn)行選擇，與608 138頭長(zhǎng)白豬和554 237頭大白豬的系譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方法估計(jì)的有效群體大小類似，顯示出全基因組選擇的優(yōu)勢(shì)。在肉質(zhì)方面，E.Gjerlaug-Enger等[38]利用豬60k SNP芯片對(duì)長(zhǎng)白和杜洛克豬的肌間脂肪進(jìn)行全基因組選擇，GEBV的準(zhǔn)確性(0.63)明顯比傳統(tǒng)選育方法(0.36)高。在繁殖性狀方面，S.Forni等[39]利用全基因組選擇方法提高窩產(chǎn)仔數(shù)，發(fā)現(xiàn)參考群的GEBV準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)BLUP提高了68%。M.A.Cleveland等[40]利用豬60k SNP芯片測(cè)定了3 000頭長(zhǎng)白種豬，對(duì)產(chǎn)仔數(shù)和死胎數(shù)2個(gè)繁殖性狀進(jìn)行了全基因組選擇，獲得較高的準(zhǔn)確性。M.Lillehammer等[41]每年測(cè)定2 400頭母豬，母系相關(guān)性狀的總遺傳進(jìn)展增加到32%，并且認(rèn)為對(duì)繁殖性狀的育種應(yīng)該每窩同時(shí)測(cè)定2頭公豬，將會(huì)得到更高的遺傳進(jìn)展。H.Simianer[42]研究表明，全基因組選擇可以大大提高母豬產(chǎn)仔性能的遺傳進(jìn)展。Y.Jia等[43]研究表明，同時(shí)多個(gè)性狀進(jìn)行全基因組選擇時(shí)比單個(gè)性狀的準(zhǔn)確性更高，尤其當(dāng)存在一個(gè)相關(guān)的高遺傳力性狀時(shí)，低遺傳力性狀的準(zhǔn)確性將顯著提高。M.A.Cleveland[29]等對(duì)PIC公司的實(shí)際豬生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組分析，發(fā)現(xiàn)GEBV的準(zhǔn)確性和參考群體與候選群體的親緣關(guān)系程度相關(guān)，因此用親本信息預(yù)測(cè)后代個(gè)體準(zhǔn)確性最高。但是，在實(shí)際生產(chǎn)中，盡可能選擇親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的個(gè)體進(jìn)行基因型分型。

在豬育種過(guò)程中，控制近交系數(shù)是至關(guān)重要的問(wèn)題。目前，降低近交系數(shù)最廣泛的方法便是將有效群體最大化。傳統(tǒng)BLUP選擇方法根據(jù)加性遺傳關(guān)系矩陣進(jìn)行估計(jì)育種值，直接保留育種值高的個(gè)體，從而在增加遺傳進(jìn)展的同時(shí)也會(huì)增加群體的近交系數(shù)，增加純合子和有害等位基因的頻率，結(jié)果會(huì)降低個(gè)體的生產(chǎn)性能。通過(guò)全基因組選擇估計(jì)近交系數(shù)無(wú)需系譜信息，并且比系譜分析更能顯著地增加全同胞和半同胞之間的差異，從而避免近交程度的不斷增大，避免傳統(tǒng)系譜方法的缺陷，具有更高的準(zhǔn)確性[44]。M.S.Lopes等[45]用豬60k SNP芯片對(duì)3個(gè)商品豬共1 565頭進(jìn)行近交系數(shù)和親緣關(guān)系的估計(jì)，結(jié)果比系譜更準(zhǔn)確，使用2 000個(gè)不連鎖的SNPs也能夠達(dá)到高密度SNP芯片的檢測(cè)效果。L.Silió等[46]認(rèn)為，當(dāng)群體結(jié)構(gòu)或者配種系統(tǒng)造成較大的近交差異時(shí)，從豬60k SNP芯片篩選192個(gè)最小等位基因頻率大于0.4的SNP芯片即可檢測(cè)近交系數(shù)和近交衰退。應(yīng)用全基因組選擇可以明顯降低近交系數(shù)，以防止群體近交衰退。

4.2全基因組選擇的實(shí)際應(yīng)用

近5年來(lái)，全基因組選擇已經(jīng)成為豬育種界的熱點(diǎn)，全球各個(gè)知名豬育種公司已經(jīng)將該技術(shù)作為新的育種手段實(shí)施應(yīng)用，并且少數(shù)大型豬育種公司對(duì)豬的大量性狀和品系都實(shí)施了全基因組選擇。PIC作為全球最大的種豬改良公司，擁有全球最大的豬育種數(shù)據(jù)庫(kù)，包括了超過(guò)2 000萬(wàn)頭豬的系譜信息、大量的性能測(cè)定數(shù)據(jù)和基因型分型信息，有利于實(shí)現(xiàn)基因潛力的最大化。PIC公司對(duì)產(chǎn)仔總數(shù)、生長(zhǎng)速度、采食量和眼肌面積性狀進(jìn)行選擇，普通EBV分別為0.25、0.29、0.27、0.28，而采用全基因組選擇得到GEBV的準(zhǔn)確性較高，分別為0.42、0.50、0.50、0.51[47]。PIC還持續(xù)對(duì)pH24、大理石紋和肌內(nèi)脂肪含量等肉質(zhì)指標(biāo)進(jìn)行選育，使16系公豬的后代肌內(nèi)脂肪含量提高到3.5%，眼肌、后腿肌肉pH24為5.8。在德國(guó)，皮特蘭良種登記協(xié)會(huì)采用豬60k SNP芯片進(jìn)行父系育種，主要針對(duì)生長(zhǎng)速度、屠宰率和肉質(zhì)性狀進(jìn)行性能測(cè)定，并建立了最初的參考群。目前，國(guó)外只有荷蘭的Hypor公司、丹麥的丹育公司、加拿大的TOPIGS公司等育種技術(shù)先進(jìn)的大型國(guó)際化公司投入大量資金研發(fā)，掌握并應(yīng)用全基因組選育技術(shù)進(jìn)行種豬遺傳改良。

在中國(guó)，廣東溫氏食品集團(tuán)率先采用全基因組選擇技術(shù)對(duì)飼料利用率、日增重、肉質(zhì)等性狀進(jìn)行選擇，2013年選育了1頭杜洛克特級(jí)種公豬，并開(kāi)始配種應(yīng)用[48]。對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的一些地方豬種而言，其群體范圍內(nèi)的LD水平較低，通過(guò)高密度的SNP芯片開(kāi)展全基因組選擇，可以從遺傳水平進(jìn)行品種改良。通過(guò)全基因組選擇改良的地方豬種可以與外來(lái)豬進(jìn)行雜交，通過(guò)導(dǎo)入地方豬種的優(yōu)良QTL，對(duì)商品豬的經(jīng)濟(jì)效益產(chǎn)生明顯的改善[49]。

5全基因組選擇在豬育種中的發(fā)展趨勢(shì)

5.1雜交豬生產(chǎn)性能的全基因組選擇

豬育種系統(tǒng)呈現(xiàn)金字塔型，育種公司的目標(biāo)是對(duì)核心群進(jìn)行遺傳改良，利用雜交手段生產(chǎn)商品豬，以獲得雜交優(yōu)勢(shì)和遺傳互補(bǔ)，提高終端商品豬的生產(chǎn)性能。但是，由于基因型與環(huán)境以及基因型之間的互作，還有純種與雜交群體間的遺傳相關(guān)性[50]，難以保證純種群體的優(yōu)越性在商品豬中充分體現(xiàn)。J.Zeng等[51]用純種群體進(jìn)行全基因組選擇以期望將雜交群體的生產(chǎn)性能最大化，比較了加性效應(yīng)模型、品種特異性等位基因模型和顯性效應(yīng)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯性效應(yīng)模型最好。H.Esfandyari等[52]采用顯性效應(yīng)模型對(duì)純種群體進(jìn)行全基因組選擇，能夠提高雜交群體的性能，并且當(dāng)兩個(gè)純種群體間的LD關(guān)聯(lián)性較高時(shí)，將兩個(gè)純種群體合并成一個(gè)參考群體進(jìn)行標(biāo)記效應(yīng)估計(jì)能夠提高選擇的準(zhǔn)確性。A.M.Hidalgo等[53]建議在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可以將雜交群體加入?yún)⒖既骸.E.M.Van Grevenhof等[54]的研究結(jié)果也表明，全基因組選擇對(duì)雜交商品豬可以顯著地增加遺傳進(jìn)展，當(dāng)親本和雜交群體間的生產(chǎn)成績(jī)相關(guān)性低于0.8時(shí)，僅用雜交豬作為參考群體也取得較好的效果，但缺點(diǎn)是不能將純種群體作為育種目標(biāo)。利用雜交群體進(jìn)行分析，其連鎖不平衡的單倍型片段長(zhǎng)度要比純種群體短，這也為QTL精細(xì)定位提供了新的方法[55]。目前，O.F.Christensen等[56]已經(jīng)開(kāi)發(fā)出兩個(gè)品種間雜交系統(tǒng)的遺傳估計(jì)方法，而三元雜和四元雜的選擇方法還需進(jìn)一步研究。全基因組選擇模型通過(guò)計(jì)算雜交產(chǎn)生的非加性效應(yīng)，將對(duì)雜交群體生產(chǎn)力的提高具有重要價(jià)值。但是對(duì)育種公司而言，測(cè)定雜交群體的表型和基因型數(shù)據(jù)是個(gè)繁重的任務(wù)，通過(guò)此方法進(jìn)行全基因組選擇還需要對(duì)選育的目標(biāo)選擇權(quán)衡其性價(jià)比。

5.2多個(gè)品種/群體的全基因組選擇

全基因組選擇在奶牛上廣泛應(yīng)用，而在肉牛上發(fā)展較為緩慢[57]，主要是肉牛品種較多且參考群體數(shù)量較少。因此，對(duì)于基因型和表型測(cè)定比較昂貴、單個(gè)品種數(shù)量較少或一個(gè)群體內(nèi)目的性狀個(gè)體較少，可以通過(guò)多個(gè)國(guó)家合作組建足夠大的單品種多個(gè)群體的參考群體，或者通過(guò)多個(gè)品種組建參考群體，從而提高全基因組選擇的準(zhǔn)確性。一些對(duì)奶牛[58]和綿羊[59]的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)多個(gè)品種組建參考群體進(jìn)行預(yù)測(cè)單個(gè)品種的GEBV準(zhǔn)確性不高，可能與不同品種間位點(diǎn)的LD和QTL的等位基因效應(yīng)差異有關(guān)。H.D.Daetwyler等[60]認(rèn)為多個(gè)品種構(gòu)建的參考群體數(shù)量越大，準(zhǔn)確性越高。M.S.Lund等[61]將4個(gè)歐洲荷斯坦奶牛群體作為共同的參考群體，認(rèn)為關(guān)系相近的多個(gè)群體組成一個(gè)大參考群體可以極大地提高全基因組選擇。A.P.W.De Roos等[62]發(fā)現(xiàn)，不同群體間進(jìn)行全基因組選擇時(shí)，預(yù)測(cè)群體整合在參考群體中會(huì)得到更高的準(zhǔn)確性，當(dāng)有差異較大的群體加入時(shí)，則需要更高密度的芯片。R.Veroneze等[63]用2個(gè)純種豬群構(gòu)建參考群，結(jié)果可以增加一個(gè)群體選擇的準(zhǔn)確性，卻降低了另一個(gè)群體的準(zhǔn)確性，并發(fā)現(xiàn)隨機(jī)選擇比平均關(guān)系構(gòu)建的參考群的準(zhǔn)確性高。雖然多個(gè)品種/群體構(gòu)建大的參考群體進(jìn)行全基因組選擇比單個(gè)品種/群體更加復(fù)雜，但隨著研究的不斷深入，多品種/群體和跨國(guó)家進(jìn)行聯(lián)合育種仍然是發(fā)展方向。

5.3低密度芯片的應(yīng)用

隨著全基因組選擇方法在豬育種中進(jìn)入應(yīng)用階段，一些研究人員開(kāi)始關(guān)注其經(jīng)濟(jì)效益。雖然全基因組選擇可以提高準(zhǔn)確性，但是需要昂貴的費(fèi)用進(jìn)行基因型分型，約1 000 元·頭-1，并且豬的世代間隔較短，該技術(shù)應(yīng)用受到了一定的阻礙[64]。T.Tribout等[65]認(rèn)為，全基因組選擇并非是最有效率的育種投資，在實(shí)施全基因組選擇前必須考慮好群體特性、測(cè)定表型值和基因型分型費(fèi)用以及硬件基礎(chǔ)。C.E.Abell等[66]為此開(kāi)發(fā)了一個(gè)利用全基因組選擇方法進(jìn)行生產(chǎn)三元雜商品豬的成本與收益的計(jì)算工具，從而便于育種公司在實(shí)施前衡量方案的合理性。眾多研究表明，降低芯片密度是降低費(fèi)用的主要方式。

J.L.G.Duarte等[67]對(duì)F0代和F1代使用60k SNP芯片進(jìn)行基因型分型，F(xiàn)2豬資源群體使用9k的SNP芯片進(jìn)行基因型填充，結(jié)果填充的準(zhǔn)確性達(dá)到了0.99；若F1和F2群體均用9k進(jìn)行填充，準(zhǔn)確性也可達(dá)0.90。M.A.Cleveland等[68]使用450、3 071和5 963個(gè)SNPs的低密度芯片對(duì)一個(gè)商業(yè)品系的子代進(jìn)行了實(shí)際基因型填充效果評(píng)估，GEBV準(zhǔn)確性均可達(dá)到0.9以上，但是隨芯片上SNP密度減少而降低，而且也與候選個(gè)體相關(guān)的親屬基因型分析水平相關(guān)。R.Wellmann等[69]比較使用384、768和3 000個(gè)標(biāo)記時(shí)，基因型填充的錯(cuò)誤率分別僅為0.133、0.079和0.022。P.Stratz等[20]分析基因填充含有384個(gè)標(biāo)記的芯片，結(jié)果表明，該低密度芯片可以用于豬的育種，可以在一個(gè)合理的價(jià)位上實(shí)施全基因組選擇。

目前，大量科研人員利用豬60k SNP芯片同時(shí)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，鑒定出大量的重要經(jīng)濟(jì)性狀位點(diǎn)，如采食行為[70]、外貌性狀[71]、生長(zhǎng)性狀[72]、肉質(zhì)[73-74]、椎體數(shù)目[75]、乳頭數(shù)[76]、精子活力[77]、免疫能力[78]、藍(lán)耳病易感性[79]等，這些已經(jīng)鑒定的QTL或突變位點(diǎn)可以輔助提高全基因組選擇的準(zhǔn)確性，或者在低密度芯片中增加已知性狀關(guān)聯(lián)的SNP標(biāo)記，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)高效的低密度SNP芯片和應(yīng)用，為豬育種提供更高性價(jià)比的全基因組選擇技術(shù)。目前，GeneSeek公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了豬9k SNP芯片，其中挑選的SNP位點(diǎn)與疾病和其他經(jīng)濟(jì)性狀直接關(guān)聯(lián)，如生長(zhǎng)和肉質(zhì)等。

6展望

中國(guó)是豬肉生產(chǎn)和消費(fèi)大國(guó)，豬育種對(duì)生豬產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有顯著的主導(dǎo)作用，全基因組選擇法既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)。目前，中國(guó)規(guī)?；B(yǎng)殖的快速發(fā)展，生豬生產(chǎn)力水平逐步提升，生豬產(chǎn)業(yè)已經(jīng)逐漸進(jìn)入微利時(shí)代[80]，生豬市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)更大，需要在生產(chǎn)效率和可持續(xù)性生產(chǎn)上進(jìn)一步提高。在豬育種中，不同的育種公司擁有不同的育種目標(biāo)和核心群，全基因組選擇可以在分子遺傳水平上進(jìn)行品種選育，滿足對(duì)市場(chǎng)需求的目標(biāo)性狀精確定位，將從根本上提高育種公司的競(jìng)爭(zhēng)力。

豬的世代間隔較短，全基因組選擇的優(yōu)勢(shì)需要通過(guò)增加選擇的準(zhǔn)確性體現(xiàn)，特別是對(duì)測(cè)定工作繁重的性狀和傳統(tǒng)方法難以改善的性狀[81]。實(shí)際應(yīng)用的成功與否取決于方案的選擇。實(shí)施全基因組選擇技術(shù)需要相對(duì)昂貴的基因型分型費(fèi)用，并且需要相應(yīng)的高配置計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)，使得全基因組選擇在中小企業(yè)的實(shí)施受到限制。然而，國(guó)外大型國(guó)際化豬育種公司具有相對(duì)完善的育種體系和完整表型數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，利用全基因組選擇方法進(jìn)行育種工作已經(jīng)取得了較好的遺傳進(jìn)展，顯示出巨大的應(yīng)用潛力。因此，中國(guó)需要積極開(kāi)展聯(lián)合育種，建立相應(yīng)的研究平臺(tái)和可靠的表型數(shù)據(jù)采集處理系統(tǒng)。伴隨著低密度SNP芯片開(kāi)發(fā)和基因型填充技術(shù)的完善，合理優(yōu)化和平衡全基因組選擇效益。相信今后國(guó)內(nèi)將有更多的大型豬育種公司將陸續(xù)開(kāi)展全基因組選擇育種，提高生產(chǎn)效率和動(dòng)物福利，將對(duì)中國(guó)豬育種和生產(chǎn)發(fā)揮顯著的促進(jìn)作用。

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(編輯郭云雁)

Application of Genomic Selection in Swine Breeding

WANG Chen1，QIN Ke1，XUE Ming2，MO De-lin1，CHEN Yao-sheng1，LIU Xiao-hong1*

(1.SchoolofLifeSciences，SunYat-senUniversity，Guangzhou510006，China；2.NationalStationofAnimalHusbandry，Beijing100125，China)

Key words:genomic selection；swine；breeding；SNP chip

Abstract:Genomic selection (GS) is a maker-assisted selection method with the whole genome data.This approach could predict estimated breeding value with higher accuracy at early stage by analyzing the genetic markers covering the whole genome，and it also could decrease the inbreeding coefficient and improve the genetic progress substantially in swine breeding.With the achievement of swine genome sequencing and commercialization of PorineSNP60 Beadchip，the strategy of genomic selection has been becoming a new hot spot in swine breeding research area.In this review，we briefly summarized the analytical method，computing method and influence factors of GS，and we also elaborated the application situation and development tendency of GS in swine breeding.

doi:10.11843/j.issn.0366-6964.2016.01.001

收稿日期：2015-01-09

基金項(xiàng)目：廣東省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)；國(guó)家星火計(jì)劃(2013GA790001)

作者簡(jiǎn)介：王晨(1988-)，男，江蘇揚(yáng)州人，博士生，主要從事動(dòng)物遺傳育種與繁殖研究，E-mail：chenwangias@gmail.com *通信作者：劉小紅，博士，研究員，主要從事動(dòng)物遺傳育種與繁殖研究，E-mail：liuxh8@mail.sysu.edu.cn

中圖分類號(hào)：S828；S813.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào):0366-6964(2016)01-0001-09