輪狀病毒與細胞受體間相互作用

劉陽陽，冉旭華，聞曉波

（黑龍江八一農(nóng)墾大學動物科技學院，黑龍江 大慶 163319）

輪狀病毒與細胞受體間相互作用

劉陽陽，冉旭華，聞曉波*

（黑龍江八一農(nóng)墾大學動物科技學院，黑龍江 大慶 163319）

輪狀病毒感染具有特異的細胞嗜性，主要感染小腸絨毛頂端的腸上皮細胞，這說明輪狀病毒能夠與特異性的細胞受體相互作用。輪狀病毒侵入細胞是一個復雜的、多步驟過程，其外層衣殼蛋白與細胞表面多種受體分子相互作用，包括唾液酸、整合素、熱休克蛋白Hsc70、脂筏和人組織血型抗原等。了解輪狀病毒與其細胞受體間的相互作用及其侵入機制可以為開發(fā)新藥物和研制新疫苗提供參考。

輪狀病毒；細胞嗜性；細胞受體；病毒侵入

輪狀病毒（Rotavirus，RV）是引起嬰幼兒和多種幼齡動物急性腸道疾病的一種主要病原，臨床癥狀以腹瀉和脫水為主要特征。該病成全世界分布，每年約有600 000嬰幼兒因感染RV而死亡[1]，主要發(fā)生于欠發(fā)達國家。目前尚無治療RV的特效藥物，主要采取補水和糾正酸中毒的對癥療法。雖然國內外現(xiàn)在已經(jīng)研制了幾種人及動物RV疫苗，但免疫效果差強人意。因此，更深入的了解RV侵入細胞及與細胞表面受體相互作用的機制，將有助于開發(fā)新的特效治療藥物和研制更高效的疫苗。

RV為呼腸孤病毒科輪狀病毒屬成員，為無囊膜、由三層衣殼蛋白包裹的分節(jié)段雙鏈RNA病毒。RV共11個分節(jié)段基因，共編碼6個結構蛋白（VP1-4，VP6，VP7）和6個非結構蛋白（NSP1-6）[2]。VP4和VP7為外層衣殼蛋白，其中VP4為纖突蛋白，在蛋白酶作用下而裂解為VP5*和VP8*，以便在RV侵入細胞時更好的與細胞受體結合。VP7為病毒衣殼最外層的糖基化蛋白，與VP4一起在RV侵入靶細胞時起到關鍵作用；VP7還是Ca2+結合蛋白，Ca2+對RV衣殼蛋白的穩(wěn)定及病毒成熟非常重要。螯合劑與Ca2+結合后，可導致RV失去最外層VP4和VP7蛋白而形成具有轉錄活性的雙層顆粒（Double layered RV particles，DLPs）。

RV具有特異的細胞嗜性，在體內僅感染小腸絨毛頂端的腸細胞，在體外也僅能夠有效地感染腎上皮細胞和腸上皮細胞[3-4]，且RV呈現(xiàn)出順序性、特異性的與宿主細胞表面多種受體分子相互作用的多階段侵入過程[5]。RV主要由VP4和VP7與細胞表面的不同受體發(fā)生相互作用，促進RV侵入宿主細胞。這些位于細胞膜脂質微結構域的受體在不同組織細胞中，其種類和含量都存在一定差異，因此，這也是RV有效感染特定種類細胞的主要原因。先前的研究已發(fā)現(xiàn)，唾液酸是某些RV侵入細胞時的主要吸附受體。除唾液酸外，還有其他幾種細胞表面分子與RV侵入宿主細胞相關，包括整合素α2β1、αxβ2、αvβ 3、α4β1、熱休克蛋白hsc70、脂筏和人類組織血型抗原等。有研究表明，RV吸附細胞是多步驟順序性的過程：首先VP8*與唾液酸相互作用，使得VP4構象發(fā)生改變，進而VP5*與整合素α2β1相互作用，之后VP5*與熱休克蛋白hsc70，VP7與αxβ2、αvβ3、α 4β1相互作用。此外，人類組織血型抗原也可以作為RV侵入細胞的表面受體，在病毒侵入過程中，VP8*與其相互作用，有助于某些RV的侵入。

1 唾液酸

在病毒侵入時細胞糖脂和病毒蛋白的相互作用較為重要。宿主細胞糖蛋白、蛋白聚糖類和糖苷神經(jīng)鞘脂類中的含有唾液酸（sialic acid，SA）的一些糖脂已經(jīng)成為廣泛的病毒受體。SA是一類含有9個碳原子的羧基化單糖?；苌锏目偡Q，是最常見的病毒受體之一。SA廣泛分布于真核細胞表面糖蛋白或糖脂的寡糖鏈的最末端，是細胞膜上糖蛋白和糖脂的重要成分。人體的唾液酸主要為N-乙酰神經(jīng)氨酸和N-羥乙酰神經(jīng)氨酸兩種，大多由葡萄糖代謝生成。多種病毒都將SA作為吸附受體，如流感病毒、腺病毒、多瘤病毒、仙臺病毒和呼腸孤病毒等[6]。用神經(jīng)氨酸酶（NA）處理體外培養(yǎng)的MA104細胞后，一些RV毒株的吸附能力大大降低，這表明RV侵入宿主細胞需要SA參與，據(jù)此可將RV分為NA敏感型和NA非敏感型。但有些研究表明，NA敏感型RV能夠識別糖脂末端的SA基序，而NA非敏感型RV能夠識別糖脂內部的SA基序，因此對NA處理不敏感也不能說明病毒感染就是SA非敏感性的[7]。

在RV感染過程中，一些動物RV的VP8*蛋白與SA相互作用，使病毒吸附于細胞表面，啟動侵入細胞的第一步。隨后病毒外殼蛋白構象發(fā)生改變，便于與更多特異性受體分子結合從而介導病毒下一步侵入過程。運用核磁共振光譜學檢測發(fā)現(xiàn)RRV和CRW-8 RV毒株VP8*的核心部位能夠與SA相結合，每kDa VP8能夠結合1.2 mM的α-N-乙酰神經(jīng)氨酸，并且結合時不需要額外添加糖類分子，結合位點高度保守[8]，表明其具有重要作用；兩種RV對NA處理后的細胞感染力明顯下降，為NA敏感型，而NA非敏感型毒株能否利用相同結合位點尚無深入研究[9]。

從NA敏感型RV毒株中分離出的突變體不需要SA就能夠感染細胞，這表明與SA受體相互作用并不是所有RV侵入宿主細胞所必需的。此外，許多動物RV和大部分的人RV毒株的感染力并不受NA處理的影響。然而，因為SA的部分寡糖結構對NA敏感性不高，所以這并不意味著這些毒株在吸附細胞時不需要SA的參與。在體外培養(yǎng)條件下，許多RV毒株并不依賴通過吸附SA去侵入細胞，但是在多變復雜的腸道環(huán)境中，這些糖脂對RV感染仍具有一定的重要性。

2 整合素

整合素是細胞表面受體之一，可介導細胞表面和細胞外環(huán)境的相互作用，也可介導細胞之間的相互作用。這些相互作用在調節(jié)細胞增殖、遷移、分化和生長中起到重要的作用。整合素是由非共價相關的α和β亞基組成的跨膜異二聚體。人類整合素由至少18個不同的α和8個不同的β亞基構成，形成了24種不同的異二聚體，每個整合素的異二聚體有特異性的結合配體和信號特征。整合素α2β1、αxβ2、αvβ3和α4β1參與了RV感染的早期過程。VP4含有整合素α2β1的三肽序列結合位點，VP7含有αxβ2和α 4β1潛在的配體位點[10]。此外，VP7與整合素αvβ3可通過非典型序列位點相互作用[11]。NA敏感型和NA非敏感型RV毒株侵入細胞時都需要整合素的參與[12]，而且α2β1是NA非敏感型RV侵入細胞最重要的受體之一。

2.1 VP5*與整合素α2β1 整合素α2β1可與大多數(shù)已知的具有三肽位點DGE的生理配體相互作用。根據(jù)報道，97%的RV VP4序列均包含一個DGE位點，該位點位于VP5*結構域第308～310位氨基酸殘基處[13]，有研究表明合成的DGE序列多肽能夠通過與α2亞基整合素結合而抑制了RV的感染力。RV毒株Nar3是從一個NA敏感型猴輪狀病毒RRV株分離出的NA非敏感型突變體，該突變體與整合素α2β1具有高的親和力，推測Nar3株和其他NA非敏感型毒株可能早期通過與整合素分子相互作用而結合到細胞。通過非放射性標記蛋白結合分析研究表明，RRV和Nar3病毒都可與整合素α2β1發(fā)生相互作用，且該作用都由VP5*的DGE整合素識別位點介導發(fā)生[14]。從VP5*蛋白DGE位點與α2整合素亞基的結合過程中可以推測，在RV與宿主細胞蛋白互作中，整合素結構域具有非常重要的作用[15]。

在RV不易感的中國倉鼠卵巢細胞（CHO）中表達整合素α2和β1亞基，RRV和WC毒株的易感性增加了3～10倍，然而這些病毒在CHO中并不擴增，病毒與細胞的結合能力也未增強，表明α2β1可能只是在吸附后階段起作用[16]。有報道稱包含DEG序列的多肽和抗α2亞單位的抗體都可以部分阻斷NA非敏感型（NCDV和Wa株）和NA敏感型（RRV和SA11株）與MA104細胞的結合[17]。將整合素α2和β1亞基轉染入不易感染RV的人紅白血病細胞系K562細胞，轉染后可使NA敏感型毒株SA11對其感染性增強[16]。這些研究表明，VP5*和α2β1的相互作用發(fā)生在侵入的吸附后階段，且對RV侵入細胞具有重要作用，特別是對于NA非敏感型RV毒株，但它并不是RV侵入細胞時所需的唯一受體，還需要其他受體分子協(xié)同參與RV侵入細胞過程。

2.2 VP7與整合素αxβ2、αvβ3、α4β1 整合素αxβ2、αvβ3、α4β1在RV吸附后階段與VP7相互作用，促進病毒侵入細胞。根據(jù)抗體和合成肽阻斷試驗研究發(fā)現(xiàn)，VP7在253～255、161～169和237～239位氨基酸殘基處的3個不同基序GPR、CNP和LDV分別為αxβ2、αvβ3、α4β1的結合位點[13]?？功義β2、αvβ3和α4β1的單克隆抗體能有效地抑制RV侵入，但并不能阻止病毒吸附于細胞，表明VP7與αxβ2、αvβ3和α4β1的相互作用發(fā)生于吸附后階段[18]。研究發(fā)現(xiàn)，用αv和β3亞基轉染CHO細胞后，RV的感染力提高了3-4倍；而將抗β3的單克隆抗體與細胞孵育后，則RV的感染力再次被抑制[19]，表明αvβ3對RV的侵入具有一定影響?；赩P7蛋白的X射線對結構研究發(fā)現(xiàn)，GPR位點位于VP7三聚體的內表面，且只在病毒脫殼時被激活[20]，表明RV與αxβ 2的相互作用發(fā)生于侵入后期。與漢坦病毒G1G2蛋白序列比較發(fā)現(xiàn)，RV VP7蛋白存在與αvβ3相互作用的氨基酸序列結合位點CNP是高度保守的[21]，GenBank上收錄了621個已報道的VP7序列，其中586個這一區(qū)域的序列均相同，30個序列中僅有1個氨基酸序列不同，5個序列有2個氨基酸序列不同，表明其可能存在潛在的重要作用[22]。CNP短肽能夠抑制RV感染力但不阻斷吸附細胞，表明αvβ3是在吸附后階段與RV相互作用的[13]。

在RV侵入細胞過程中，由于α2β1、α4β1、αvβ 3和αxβ2均起到至關重要的作用，直接用這些分子的抗體混合物進行阻斷試驗均使RV感染力下降，當添加α2β1和αvβ3的抗體混合物時阻斷更為有效[23]，表明這2個整合素涉及到RV不同的感染階段；對于其他整合素是否與RV侵入細胞相關，還有待進一步研究。

3 熱休克蛋白Hsc70

Hsc70是熱休克蛋白家族（HSPs）成員之一，具有“分子伴侶”功能，是結構高度保守的多肽，參與細胞內多種生理活動，能夠通過易化變性蛋白的修復，幫助新合成的多肽鍵的折疊與伸展，以及糾正多肽鏈的錯誤折疊等，使機體在應激環(huán)境下細胞的功能和結構得到一定程度的恢復。比較特殊的是，Hsc70傾向于在細胞器膜之間跨膜轉運，其可結合早期的多肽并從網(wǎng)格蛋白層分離網(wǎng)格蛋白，以調節(jié)細胞表面受體的內化[24]。RV RRV毒株的VP5*能夠與Hsc70發(fā)生特異性結合，其結合位點位于第642～658位氨基酸殘基。Jolly等[25]研究發(fā)現(xiàn)RV CRW毒株的VP5*在650～658氨基酸殘基位點具有與Hsc70結合的功能。通過免疫熒光和流式細胞分析發(fā)現(xiàn)，Hsc70可存在于MA104和Caco-2細胞的表面，Hsc70的單克隆抗體可以特異性抑制NA敏感型和NA非敏感型RV80%的感染能力[26]，而且通過合成VP5*的一段多肽（KID基序）能夠有效抑制RRV的感染力[27]，但兩者都不能阻斷病毒吸附于細胞表面，表明VP5*與hsc70的相互作用發(fā)生于吸附后階段。經(jīng)過測序發(fā)現(xiàn)，多肽KID序列在不同RV中并不保守，而其與Hsc70的相互作用也并不是序列特異性的，二者的相互作用機制還有待進一步研究。而有研究發(fā)現(xiàn)VP6位于280～297氨基酸殘基的合成多肽能夠在MA104和Caco-2兩種不同細胞系上抑制RRV、YM和Wa 3種RV毒株的感染力；通過捕獲ELISA試驗發(fā)現(xiàn)DLPs與Hsc70相互作用且能夠被VP6合成肽阻斷，表明VP6可能也與Hsc70相互作用，在RV侵入細胞中起到一定的作用[28]。

4 脂筏

脂筏（lipid rafts）是細胞膜上一種以鞘磷脂（sphingolipids）和膽固醇（Ch）為基本成分的微結構域（micro-domain）。這種脂質微結構域在質膜形成了橫向組件，猶如一個蛋白質停泊平臺，與物質的定向運輸、細胞凋亡、跨膜信號轉導和蛋白的分選等多種細胞生命的活動均有密切關系。近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)脂筏能在許多病毒的生命周期的不同階段，如侵入宿主細胞、病毒顆粒的包裝及出芽中發(fā)揮關鍵作用[29]。

神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）是含有唾液酸的鞘脂，在細胞膜的脂筏中分布較廣，是RV侵入細胞時VP8*的主要唾液酸受體，兩者的相互作用即發(fā)生在脂筏區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，NA敏感型和NA非敏感型的RV毒株的感染力可被神經(jīng)鞘脂生物合成抑制劑（PDMP）部分抑制；此外，用β-甲基環(huán)化糊精將膽固醇從MA104細胞膜上去除，可以抑制RRV、Nar3和Wa毒株90%以上的感染力[30]。基于以上發(fā)現(xiàn)表明脂筏結構與RV侵入細胞息息相關。這些研究表明脂筏的存在可以作為病毒粒子與細胞受體相互作用的平臺，在RV侵入細胞中具有重要的媒介作用。

5 組織血型抗原

組織血型抗原（Histo-blood group antigens，HBGAs）是在消化道、呼吸道和生殖系統(tǒng)的黏膜上皮細胞表面廣泛存在的一種復合糖類，也以游離寡聚糖形式存在于血液、唾液、乳汁和腸內容物等體液中。HBGAs與某些感染性疾病的易感性有關，能夠作為糖類受體被一些病原微生物識別。Huang等[31]在 2012年首次發(fā)現(xiàn)人RV與HBGAs存在聯(lián)系，流行的人P[4]、P[6]和P[8]RV的VP8*蛋白都能夠結合HBGAs。通過晶體結構表明，VP8*含有兩個β-折疊片，中間形成一個淺的凹槽。研究發(fā)現(xiàn)，與唾液酸非敏感型相比，唾液酸敏感型RV毒株與和人組織血型抗原相互作用的RV毒株VP8*的凹槽大小更為相似[32]。HBGAs由于存在催化酶和二糖前體的多樣性，在人體中也具有多種類型，且存在等位沉默基因，表現(xiàn)型呈多樣性和復雜性[33]。不同P基因型的人RV識別不同的HBGAs抗原，但其具體結合模式目前還并不清楚，二者的相互作用形式和特異性有待進一步研究。動物RV是否識別HBGAs、對人易感性和感染致病性是否存在相關性也需要進一步研究。HBGAs作為RV侵入細胞新發(fā)現(xiàn)的受體，為了解RV在宿主適應性和遺傳進化方面提供了新的研究方向。

6 小結

RV侵入宿主細胞是一個復雜、多步驟的過程，起初VP4在胰蛋白酶作用下結構發(fā)生變化，裂解為VP5*和VP8*，VP8*與細胞表面的唾液酸受體結合，使RV吸附于細胞表面，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)許多動物RV和幾乎所有人類RV毒株對唾液酸不敏感，是否RV發(fā)生了宿主適應性的進化及RV與唾液酸相互作用的具體機制和進化特征將有待探究；之后VP5*與整合素α2β1和熱休克蛋白Hsc70相互作用，VP7與整合素αxβ2、αvβ3、α4β1相互作用，在RV吸附后階段發(fā)揮重要作用，為病毒下一步脫殼進入細胞做好準備，其他整合素分子是否在其中也具有一定作用也有待進一步研究；VP6在RV侵入細胞中也可能與Hsc70相互作用，在其中扮演重要的角色，其如何與Hsc70相互作用，對RV侵入細胞有哪些具體影響也需深入探討。RV與受體的相互作用都是在脂筏中進行的，脂筏中受體分子的含量和分布在不同細胞中是不同的，這也決定了RV侵入細胞種類的特異性，脂筏結構對RV侵入細胞具有非常重要的意義。人類組織血型抗原作為近幾年發(fā)現(xiàn)的新的人RV細胞表面受體，相關機制還需深入研究，但其對RV宿主適應性和病毒進化及流行規(guī)律的研究也提供了新的研究方向。研究RV與宿主細胞表面受體的相互作用，將有助于更深入了解RV的致病機理，為創(chuàng)制特效治療藥物和更高效的疫苗提供參考。

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The interaction between rotaviruses and their cellular receptors

Liu Yangyang,Ran Xuhua,Wen Xiaobo*
(College of Animal Science&Veterinary Medicine,Heilongjiang Bayi Agricultural University,Heilongjiang Daqing 163319)

Rotavirus infection is specific to the cellular tropism,which mainly infects the intestinal epithelial cells of the small intestine.The characteristic indicates that the specific receptors on cell membrane are required for the completion of rotavirus infection.The invasion by rotavirus to host cells represents a complex and multistep process.The outer capsid proteins interact with cell surface receptor,including sialic acid,integrin,heat shock protein Hsc70, lipid rafts and histo-blood group antigens.In this review，we focused on how the rotavirus interacts with its cellular receptor during viral invasion in an attempt to take the light on the development of new drugs and vaccines.

Rotavirus;Cellular tropism;Cellular receptor;Viral invasion

R392.1

：A

：1672-9692(2016)09-0041-06

2016-07-11

劉陽陽（1990-），男，碩士研究生，研究方向：分子病毒學。

聞曉波（1977-），男，博士，副教授，研究方向：分子病毒學。

黑龍江省自然科學基金（QC2013C028,C2015042）；黑龍江博士后科研啟動資助項目（LBH-Q13134）；國家自然科學青年基金項目(31502098，31201909)。