微生物群-腦-腸軸與腸易激綜合征

郭晨希，孫志廣，嚴(yán)　晶

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

?

微生物群-腦-腸軸與腸易激綜合征

郭晨希1，孫志廣2，嚴(yán)晶1

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

腸道菌群；微生物群-腦-腸軸；腸易激綜合征；益生菌

腸易激綜合征(IBS)患者占全球人口的7%～10%[1]，因參考的診斷標(biāo)準(zhǔn)(曼寧，羅馬二，羅馬三，自我診斷)、所選擇的對(duì)象、接受治療情況的不同，世界各地的患病率也不同[2]。利用布里斯托大便分類法，可根據(jù)排便習(xí)慣和大便性狀將IBS分為腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(腹瀉便秘交替)以及未定型等4個(gè)臨床亞型[3]。IBS影響患者生活質(zhì)量及整個(gè)生命周期，并且女性患者占絕大部分。調(diào)查顯示，男性更易患IBS-D而女性則易患IBS-C，性激素可能影響胃腸道功能和IBS癥狀的嚴(yán)重程度[4]。目前認(rèn)為，IBS與腸道動(dòng)力改變、內(nèi)臟高敏感、異常疼痛反應(yīng)、腸道菌群失衡、社會(huì)心理、遺傳因素有關(guān)。盡管近年來(lái)有大量的相關(guān)研究，但是沒有任何一項(xiàng)研究結(jié)果能明確解釋該病的發(fā)病機(jī)制。本文就腸道菌群及腸道菌群-腦-腸軸在IBS發(fā)病機(jī)制中的的作用做一綜述。

1　腸道菌群

腸道菌群由數(shù)量眾多，種類豐富的細(xì)菌組成，包括古細(xì)菌，病毒和原生動(dòng)物等。腸道內(nèi)定植的細(xì)菌數(shù)量約為1014個(gè)，超過(guò)人體細(xì)胞總數(shù)的10倍[5]。 腸道菌群的初始定植發(fā)生在出生時(shí)，大約1年后才逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)體化結(jié)構(gòu)。腸道菌群不僅要經(jīng)過(guò)宿主選擇，還要與其他的微生物競(jìng)爭(zhēng)，一旦達(dá)到微生態(tài)平衡狀態(tài)，一些菌屬數(shù)量增多，而其他菌屬的數(shù)量及豐富度降低。在腸道眾多菌屬門類當(dāng)中，厚壁菌、擬桿菌、放線菌、梭桿菌、變形桿菌5個(gè)門類占有數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)[6]。這些菌屬穩(wěn)定定植于宿主的胃腸道中，在分布和濃度上存在很大差異，但在功能上等價(jià)，共同維持人體健康。研究人員早已發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以將腸腔內(nèi)非消化性碳水化合物(膳食纖維)分解為宿主供能，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槎替溨舅嵋岳谖?，將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸促進(jìn)脂類的消化，并且能阻擋病原的侵襲，維持免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動(dòng)等。為致力于構(gòu)建更加完整的腸道“居民”全貌，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)于2007年啟動(dòng)了“人類微生物組計(jì)劃”，自此腸道菌群的很多功能逐漸被知曉[2]。目前可以確定的是，腸道菌群廣泛參與宿主的各項(xiàng)生理活動(dòng)。

2　腸道菌群與IBS

流行病學(xué)觀察證實(shí)，宿主腸道菌群的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸易激綜合征癥狀的發(fā)展，這表明腸道菌群失調(diào)是IBS發(fā)病的一種重要病因。部分患者在急性細(xì)菌或腸道寄生蟲感染緩解后會(huì)發(fā)展為IBS。感染后IBS(PI-IBS)目前被認(rèn)為是加重IBS癥狀的可能原因之一，感染因素使病情風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)6～7倍,發(fā)生率約10%[7-8]。PI-IBS形成的危險(xiǎn)性與幼兒、女性、心理壓力、感染的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間以及傳染性疾病的炎癥免疫反應(yīng)等因素有關(guān)[9]。有關(guān)抗生素的使用和IBS癥狀相關(guān)的數(shù)據(jù)有限且僅基于一些小型的回顧性橫向研究。Maxwell等[10]前瞻性研究了治療胃腸疾病時(shí)抗生素的應(yīng)用與IBS之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)使用抗生素組比未使用抗生素組在4個(gè)月內(nèi)消化系統(tǒng)癥狀增加3～6倍。IBS與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)之間的聯(lián)系目前已提供了更多流行病學(xué)證據(jù)。 一般認(rèn)為，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的黃金標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)空腸抽出物進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，出現(xiàn)菌數(shù)>105cuf/mL。然而，目前對(duì)于SIBO的診斷往往是直接依據(jù)非培養(yǎng)的方式比如葡萄糖和乳果糖的氫呼氣試驗(yàn)。早期研究使用這些技術(shù)證實(shí)了小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)在IBS患者中非常普遍。然而，其他學(xué)者在重復(fù)這些研究后出現(xiàn)了不一樣的結(jié)果。但最近幾項(xiàng)研究結(jié)果仍然顯示SIBO是IBS的可能病因之一。 Posserud等[11]利用近端小腸抽出物進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)表明IBS患者和正常人相比只有小腸細(xì)菌數(shù)量的輕微增長(zhǎng)。其次，也有研究證實(shí)了SIBO的清除可顯著改善IBS患者的癥狀[12-13]。

近年來(lái)研究表明，IBS患者和健康對(duì)照組腸道菌群組成上存在差異。總的來(lái)說(shuō)，IBS患者腸道菌群的總體微生物多樣性相比健康人是減少的，差異性和豐富性對(duì)于維持微生物群的穩(wěn)態(tài)和功能非常重要，特別是在受到微生物應(yīng)激的情況下(如飲食結(jié)構(gòu)的改變，抗生素的使用等)，因此，腸道菌群的差異性和豐富性被認(rèn)為是衡量微生物群健康與否的標(biāo)準(zhǔn)。一些研究通過(guò)分析IBS患者、健康人及IBS臨床上相關(guān)的類型患者的腸道特點(diǎn)及腹脹癥狀的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)他們存在細(xì)菌種類的差異[14-16]。對(duì)于人類腸道的主要細(xì)菌群來(lái)說(shuō)，大部分的IBS患者表現(xiàn)為壁厚菌門水平增加和擬桿菌門水平下降。然而，在這兩種菌門中，特定菌群的豐富度是不一致的，例如，有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量在IBS患者中表現(xiàn)為減少，增加，或不變，相比之下，潛在的致病菌如鏈球菌(與IL-6水平增加和免疫反應(yīng)刺激有關(guān))，瘤胃球菌數(shù)量增多[17]。上述研究雖表明 IBS 與腸道菌群失調(diào)具有一定相關(guān)性，但兩者間的因果關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，相關(guān)報(bào)告數(shù)據(jù)中的矛盾，研究的局限性值得我們思考。

3　微生物群-腦-腸軸

心理障礙和抑郁等不良情緒是IBS發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，已有研究證實(shí)這些不良情緒通過(guò)腦-腸軸影響腸道運(yùn)動(dòng)、感覺和免疫功能。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)均提示，IBS患者中觀察到腸道菌群不僅可改變疼痛調(diào)制過(guò)程，也可干擾宿主心理、情感和行為。內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)的各種信息通過(guò)傳入纖維投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合皮質(zhì)區(qū)，其調(diào)控信息再通過(guò)傳出神經(jīng)投射到腸道平滑肌，由此信號(hào)在腦-腸軸上傳輸。因此，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫組成的三元組合使大腦調(diào)控著胃腸道的運(yùn)動(dòng)，感覺和自主神經(jīng)分泌功能，同時(shí)該組合將腸道的感覺信息傳至大腦，調(diào)節(jié)腦功能。近年來(lái)，腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)的雙向交流和調(diào)節(jié)作用日益被認(rèn)識(shí)，這就是現(xiàn)在所說(shuō)的微生物群-腦-腸軸。微生物群-腸-腦軸由多個(gè)基本要素組成，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感和副交感分支，腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，當(dāng)然還有腸道菌群。ENS和CNS之間的相互交流已被學(xué)者熟知，該軸中腸道菌群的作用仍有待研究。越來(lái)越多的證據(jù)表明宿主和特定的細(xì)菌群以及它們的代謝產(chǎn)物中有著復(fù)雜的相互作用，突出的例子是在自然界中被發(fā)現(xiàn)的弓形蟲，一種專門寄生在原生動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲，它能使中間宿主小鼠對(duì)貓尿的天然恐懼轉(zhuǎn)為吸引，從而促進(jìn)寄生蟲從鼠到特定宿主貓的傳遞[18-19]。另一個(gè)方面的證據(jù)來(lái)自臨床實(shí)踐，瀉藥和口服抗生素可用于治療肝性腦病(肝功能和門體靜脈分流患者腸源性神經(jīng)毒素的全身性累積所導(dǎo)致的疾病)患者[20]。據(jù)報(bào)道，各類抗生素的使用會(huì)使患者發(fā)生急性精神錯(cuò)亂，停用抗生素后癥狀消失，然而這一說(shuō)法有爭(zhēng)議。抗生素治療有效降低了自身免疫性腦脊髓炎小鼠疾病的嚴(yán)重程度，和普通小鼠相比，無(wú)菌小鼠在被誘導(dǎo)為EAE的過(guò)程中顯示出更強(qiáng)的抵抗力，無(wú)菌小鼠因HPA軸的異常調(diào)節(jié)而具有過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)，海馬中腦源性神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)異常，焦慮樣行為減少[21-22]。以上數(shù)據(jù)表明，腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和宿主行為，潛在機(jī)制尚不清楚，可能涉及免疫、體液和神經(jīng)通路，反過(guò)來(lái)，大腦可通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)改變微生物組成。

4　微生物-腦-腸軸與IBS

最近的一項(xiàng)研究表明，與健康對(duì)照組相比，IBS-C患者具有更多數(shù)目的硫酸還原菌(SRB)；SRB利用乳酸鹽和H2作為H2S的生產(chǎn)基料，增加H2S在腸道中的含量[23]。據(jù)報(bào)道，管腔H2S和硫氧化鈉(H2S供體)激活T型鈣通道在小鼠結(jié)腸中至關(guān)重要，而且在嚙齒動(dòng)物模型中有減輕內(nèi)臟痛的作用[24]。如前所述，腸道菌群影響抑郁和焦慮行為已在動(dòng)物模型中被證實(shí)。第一個(gè)研究顯示益生菌的施用使心理受益的調(diào)查包括132個(gè)健康成人，他們中一部分處于抑郁癥狀基線的人在服用酪乳桿菌的發(fā)酵制品后，心情明顯改善，然而此益生菌的使用似乎使他們的認(rèn)知功能惡化[25]。另一項(xiàng)研究中，健康人群試服用益生菌(瑞士乳桿菌r0052的和長(zhǎng)雙歧桿菌R0175 的復(fù)合益生菌)30 d后，焦慮、抑郁、心理困擾的評(píng)分降低[26]。最近的一項(xiàng)利用功能磁共振成像的研究表明，包含乳酸菌的益生菌合劑可影響從腸道傳入信號(hào)的中樞突相關(guān)的大腦分區(qū)，并減少對(duì)參與情緒激發(fā)相關(guān)大腦區(qū)域的影響[27]。然而，這些研究需要健康志愿者的參與，并且其與疾病的相關(guān)性仍有待證明。益生菌被廣泛用于IBS的患者，無(wú)論是作為單一制劑或它們的合劑。益生菌是腸道內(nèi)的有益微生物，有利于改善胃腸道環(huán)境和維護(hù)腸道菌群平衡。動(dòng)物和臨床研究的結(jié)果表明，益生菌能夠降低焦慮和抑郁、提高認(rèn)知能力，恢復(fù)正常腸道菌群的益生菌補(bǔ)充可能將成為治療IBS的安全有效的療法。

5　問(wèn)題與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明IBS中存在腸道菌群的組成及功能的變化，即腸道生態(tài)失調(diào)。腸道菌群對(duì)IBS生理和臨床表現(xiàn)調(diào)控效應(yīng)的重要性也得到學(xué)者們的認(rèn)同，盡管微生態(tài)-腦-腸軸的因果作用缺乏明確的答案，學(xué)者們對(duì)其開展了廣泛研究，這些研究結(jié)果增強(qiáng)了我們對(duì)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并且提供了利用飲食、益生菌、益生元、合生元或抗生素提高IBS患者的生命質(zhì)量的理論依據(jù)。進(jìn)一步的研究應(yīng)闡明特定的益生菌是否作用于特殊的宿主菌群，以及單一的菌株的施用是否比菌株的聯(lián)合施用更有效。

[1]Spiegel BM. The burden of IBS: looking at metrics[J]. Curr Gastroenterol Rep,2009,11(10):265-269

[2]Quigley EM,Abdel-Hamid H,Barbara G,et al. A global perspective on irritable bowel syndrome: a consensus statement of the World Gastroenterology Organisation Summit Task Force on irritable bowel syndrome[J]. J Clin Gastroenterol,2012,46(1):356-366

[3]Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,et al. Functional bowel disorders[J]. Gastroenterology,2006,130(7):1480-1491

[4]Adeyemo MA,Spiegel BM,Chang L. Meta-analysis:do irritable bo-wel syndrome symptoms vary between men and women? [J]. Aliment Pharmacol Ther,2010,32(68):738-755

[5]Sekirov I,Russell SL,Antunes LC,et al. Gut microbiota in health and disease[J]. Physiol Rev,2010,90(7):859-904

[6]Stearns JC,Lynch MD,Senadheera DB,et al. Bacterial biogeography of the human digestive tract[J]. Sci Rep,2011,1(9):170

[7]Thabane M,Kottachchi DT,Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: the incidence and prognosis of postinfectious irritable bowel syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther，2007,26(3):535-544

[8]Halvorson HA,Schlett CD,Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome：a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2006,101(29):1894-1899

[9]Schwille-Kiuntke J,Enck P,Zendler C,et al. Postinfectious irritable bowel syndrome: follow-up of a patient cohort of confirmed cases of bacterial infection with Salmonella or Campylobacter[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):e479-e488

[10] Maxwell PRI,Rink E,Kumar D,et al. Antibiotics increase functional abdominal symptoms[J]. Am J Gastroenterol,2002,97(6):104-108

[11] Posserud I,Stotzer PO,Bjornsson ES,et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gut,2007,56(64):802-808

[12] Pimentel M,Chow EJ,Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled study[J]. Am J Gastroenterol,2003,98(6):412-419

[13] Dupont HL. Review article: evidence for the role of gut microbiota in irritable bowel syndrome and its potential.influence on therapeutic targets[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2014,39(3):1033-1042

[14] Ringel Y,Maharshak N. Bacteria, inflammation, and immune activation in the pathogenesis of irritable bowel syndrome[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013,305(11):G529-G541

[15] Ohman L,Tornblom H,Simre’n M. Crosstalk at the mucosal border:importance of the gut.microenvironment in IBS[J]. NatRev Gastroenterol Hepatol，2015,12(1):36-49

[16] Bennet SM,Ohman L,Simren M. Gut microbiota as potential orchestrators of irritable bowel syndrome[J]. Gut Liver，2015,9(3):318-331

[17] Rajilic’-Stojanovic’M,Biagi E,Heilig HG,et al. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology，2011,141(7):1792-1801

[18] Vyas A,Kim SK,Giacomini N,et al. Behavioral changes induced by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(9):6442-6447

[19] Vyas A,Kim SK,Sapolsky RM. The effects of toxoplasma infection on rodent behavior are dependent on dose of the stimulus[J]. Neuroscience,2007,148(6):342-348

[20] Bass NM. Review article: the current pharmacological therapies for hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther,2007,25(Suppl 1):23-31

[21] Diaz Heijtz R,Wang S,Anuar F,et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(8):3047-3052

[22] Neufeld KM,Kang N,Bienenstock J,et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice[J]. Neurogastroenterol Motil,2011,23(1):255-264

[23] Gibson GR,Macfarlane GT,Cummings JH. Sulphate reducing bacteria and hydrogen metabolism in the human large intestine[J]. Gut,1993,34(3):437-439

[24] Distrutti E,Cipriani S,Mencarelli A,et al. Probiotics VSL#3 protect against development of visceral pain in murine model of irritable bowel syndrome[J]. PLoS One,2013,8(23):e63893

[25] Benton D,Williams C,Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition[J]. Eur J Clin Nutr,2007,61(3):355-361

[26] Messaoudi M,Lalonde R,Violle N,et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects[J]. Br J Nutr,2011,105(8):755-764

[27] Tillisch K,Labus J,Kilpatrick L,et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity[J]. Gastroenterology,2013,144(1):1394-1401

孫志廣，E-mail：guochenxi1106@sina.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.039

R574

A

1008-8849(2016)17-1930-03

2015-11-24