血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療冠心病

陶以嘉 施晶晶 徐大立 綜述

(1.無錫市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫 214041；2.無錫天一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫214001)

(1)低血壓：大多數(shù)患者早期使用ACEI可能出現(xiàn)低血壓(ARB完全阻滯AngⅡ，此反應(yīng)更多見)，但ACEI出現(xiàn)SBP降低至90～100 mm Hg，甚至80 mm Hg均可忍受，只要不出現(xiàn)低血壓癥狀，都適合繼續(xù)常規(guī)治療。(2)腎功能惡化：HF時腎單位灌注低下，抑制Ang酶可導(dǎo)致腎功能不全，因為失去AngⅡ的支持，腎小球濾過率將降低，特別是用利尿劑可加重濾過率降低，如控制使用利尿劑，?？晒ド颇I功能。(3)高鉀血癥見于腎功能惡化，補鉀或醛固酮拮抗劑、高劑量ARB或ARB與ACEI合用或DM患者，因此兩藥不主張合用，不良事件可增加。

(1)咳嗽：與ACEI劑量無關(guān)，與遺傳基因有關(guān)，ACEI所致咳嗽是其不能長期應(yīng)用的主要原因。特點是無痰、喉部發(fā)癢干咳或陣咳，以后或許會減輕或消失；這是ACEI的BK積聚引起，其對心血管有益效應(yīng)遠較AngⅡ形成作用更大，雖ARB無咳嗽而耐受性好，但獲益也更少，從全局觀是利大于弊的比較。因此，只要咳嗽能耐受，應(yīng)鼓勵病人堅持治療，決不要輕易放棄。若實在無法耐受時，才考慮ARB替代。(2)血管性水腫發(fā)生率<1%可威脅生命，所有懷疑出現(xiàn)該反應(yīng)患者應(yīng)終生避免使用ACEI。是否換用ARB，應(yīng)極度謹慎，因有對ACEI和ARB均發(fā)生此反應(yīng)的病例。

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血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療冠心病

陶以嘉1施晶晶1徐大立2綜述

(1.無錫市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫 214041；2.無錫天一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無錫214001)

心血管疾病(CVD)患者在中國逾2.5億，每年逾300萬患者死亡[1]，占中國死亡的第一位。雖介入技術(shù)和外科技術(shù)已廣泛開展，但藥物治療是冠心病(CHD)不可或缺的基石治療手段。阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性是CVD治療中關(guān)鍵的干預(yù)環(huán)節(jié)。目前公認CHD患者無論有無心肌梗死(MI)或心力衰竭(HF)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)均可獲益。部分患者不能耐受時，改用耐受性更好的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)療效或許更好。

1 CHD

中國CHD發(fā)病率逐年遞增，預(yù)計2020年占CVD的第一位。對CHD及其相關(guān)危險因素盡早地干預(yù)顯得至關(guān)重要，無論對高危還是低危CHD、心肌缺血患者，均能從ACEI、ARB獲得臨床轉(zhuǎn)歸事件，改善血流動力學狀態(tài)，持續(xù)緩解癥狀和提高運動做功能力。具有復(fù)合作用的血管擴張效應(yīng)，增加心排血量，增加每搏量，降低肺毛細血管楔壓，改善CHD患者的預(yù)后。ACEI、ARB在CHD預(yù)防中具有抗動脈硬化效應(yīng)，減少斑塊破裂，改善內(nèi)皮功能，提高纖溶功能。調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌介導(dǎo)的動脈血管收縮，降低血壓，減輕左室肥厚和降低HF、冠狀動脈事件、主要血管事件，并對心血管有多重保護途徑，激活保護途徑，抑制損害途徑。

1.1 高危CHD

急性心肌梗死(AMI)伴HF射血分數(shù)(EF)=0.4的患者9 541例的HOPE研究[2]或MICRO-HOPE亞型[2]3 500例，AIREX研究和AIRE試驗[3]分別對603例AMI患者和2 002例確診AMI伴HF患者共15 646例均應(yīng)用雷米普利治療獲益明顯。結(jié)果：降低心源性病死率25%(或50%)、 MI死亡33%、血管死亡37%、腦卒中33%、復(fù)合終點(主要不良心血管事件)降低19%～25%，心臟性猝死(SCD)降低30%和進展性嚴重HF亦有降低。更具特色的是ramipril不受基礎(chǔ)治療影響而獨善其身。是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國食品藥品監(jiān)督管理局批準唯一用于高危心血管病例的ACEI制劑，并有強有力證據(jù)顯示其在全球每年可減少100萬例死亡事件。

1.2 低危CHD

應(yīng)用培哚普利的EUROPA研究12 218例患者、用群多普利的PEACE研究入選8 290例患者和TRACE研究1 749例AMI 伴HF(EF=0.35)共22 257例低危CHD患者，結(jié)果分別降低總死亡率11%和10%或相對危險性降低20%，第二終點包括心血管死亡，SCD與進展性嚴重HF事件(以上研究結(jié)果是在使用抗血小板藥、他汀類藥、β受體阻滯劑等綜合治療基礎(chǔ)上得到的)。研究[4-5]證實培哚普利可增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的活性，具有RAAS調(diào)節(jié)作用。增加血管緊張素(Ang)(1～7)作用Mas受體，產(chǎn)生血管舒張、抗增殖、抗組織纖維化、抗氧化應(yīng)激、降低非致命MI、不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)總死亡率、心臟驟停后復(fù)蘇成功。培哚普利8 mg/d治療4年，每50例患者中可預(yù)防1例患者心血管死亡、非致死性MI或心臟驟停。ACEI抑制RAAS，同時激活胰舒血管素-激肽系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用，培哚普利對所有CHD患者可長期應(yīng)用獲益。

1.3 ARB

研究證實應(yīng)用ARB治療CHD，在降低MI、HF、心血管死亡方面療效與ACEI相同，且耐受性好。ARB奧美沙坦較其他ARB更能獲益，或許還優(yōu)于ACEI。

2 AMI

AMI是很常見而且致命的疾病。美國每年約有110萬患者，每年約20萬患者死亡。研究證實，早期應(yīng)用ACEI或ARB、β受體阻滯劑可顯著降低AMI患者的病死率。(1)作者2015年報導(dǎo)[6]AMI發(fā)病開始到48 h兩者心室顫動(Vf)率占62.5%，提示在AMI發(fā)病早期能降低室性心動過速(VT)/Vf的藥物，挽救AMI患者是最關(guān)鍵的生命時間點，并介紹了2014年公布的Zhong等[7]的研究，Vf是SCD的主要原因。該研究旨在探討雷米普利動物實驗結(jié)扎左冠狀動脈造成ST段明顯抬高>0.2 mV，同時胃內(nèi)注入ramipril 1 mg/(kg·d)歷時12周。觀察MI的前3 d和MI后12周VT/Vf的發(fā)生率，經(jīng)統(tǒng)計分析ramipril 記錄下來的影響及其機制。將MI組(n=8)和MI與雷米普利組(n=8)(RAM)進行對照的結(jié)果：VT/Vf發(fā)作減少在RAM組明顯多于MI組。結(jié)論：雷米普利降低惡性室性心律失常的發(fā)生可能通過改善橫跨膜MI后復(fù)極化的異質(zhì)性。提示早期使用ACEI ramipril用于AMI患者，可通過改善心肌復(fù)極，從而降低VT/Vf發(fā)生所致的SCD。這一啟迪性信息需進一步探討研究。(2)盡管在AMI的急性期應(yīng)用ACEI有低血壓的危險性，但此種危險可被早期治療降低病死率的效益所抵消。因此，早期應(yīng)用ACEI仍是值得的。事實上ACEI是迄今僅有的一類能對HF、AMI病例產(chǎn)生持續(xù)、有益影響的藥物。ACEI對HF患者生存率的有益影響主要是AMI后的患者MI伴左室功能不全或HF病例。神經(jīng)內(nèi)分泌激活具有重要的預(yù)后意義。ACEI能調(diào)節(jié)此種激活作用，產(chǎn)生緩激肽(BK)有益心血管作用遠比抑制AngⅡ作用更大，且對MI還延伸(前壁MI 受益較大)，具有預(yù)防再次MI和UAP，提高心肌預(yù)適應(yīng)，起到內(nèi)源性抗心肌缺血的保護作用，具有雙時相性，即心肌保護作用在2～3 h后消失的早期處理和反復(fù)短暫缺血20～24 h緩慢缺血的晚預(yù)處理(第二保護窗口)，從而降低HF、MI和UAP發(fā)生和發(fā)展及病死率，HOPE試驗等[2-3]再次證實了ACEI能減少MI的危險，ACEI還能減少心房顫動(Af)。(3)Domanski等用薈萃分析ACEI對AMI病例研究共15項臨床試驗15 134例患者。結(jié)果：ACEI對AMI的部分有益影響與降低SCD危險性相關(guān)，大多數(shù)SCD(87%)為心血管性的，其中38.2%為SCD。應(yīng)用ACEI的患者總死亡率顯著降低(CI0.85，95%CI0.71～0.97),心血管死亡(CI0.82，95%CI0.65～0.97)和SCD(CI0.80，95%CI0.70～0.92)也顯著降低。ACEI可顯著降低AMI、HF患者的病死率。已證實ACEI對MI新發(fā)患者，從SHEP試驗治療中對MI病死率下降19%～20%，TRACE試驗顯示MI下降20%，HF合并MI患者病死率下降29%，再次MI患者病死率下降20%；糖尿病(DM)患者AMI減少63%，DM、CHD減少46%。(4)CHARM-Preserved用坎地沙坦加用阿托伐他汀[8]可顯著降低心血管病死率、MI、腦卒中。(5)一項入選25 620例高危CVD患者平均隨訪56個月的 GNTARGETD研究[9]和一項包括14 191例MI后患者回顧性隊列研究[10]，ARB減少全因死亡、心血管死亡、MI、HF住院、腦卒中療效與ACEI相當。(6)一個納入急性冠狀動脈綜合征(ACS)65 193例患者的回顧性隊列研究[11]也得出了相似結(jié)論。(7)一個納入隨機對照試驗共49 924例患者的meta分析[12]結(jié)果表明，CHD、DM、HF等患者，ARB與ACEI在降低MI、心血管死亡及全因死亡方面具有相同療效。對發(fā)生MI的16 136例患者進行meta分析，結(jié)果顯示ARB與ACEI療效亦相似。2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準奧美沙坦酯片用于主要包括腦卒中和MI患者的治療，且ARB較ACEI耐受性更好，進一步證實了ARB在安全性方面的優(yōu)勢。JNC7報告中將高血壓、CHD、MI、HF等均列入ACEI的強適應(yīng)證，高血壓、HF等列入ARB的強適應(yīng)證，研究表明ARB對CHD、MI同樣有效。

3 HF

中國HF每年約400萬患者，HF主要表現(xiàn)為呼吸困難或體液潴留造成肺水腫和外周水腫。研究表明：充盈壓增高的最佳證據(jù)是頸靜脈充盈擴張和X線肺淤血表現(xiàn)；收縮功能障礙的最佳證據(jù)是心尖波動異常、心臟增大[5]和心電圖出現(xiàn)Q波或完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；而脈壓低是心排血量低的極佳預(yù)測指標；QRS波增寬﹥0.22 s提示病死率增高。(1)ACEI是20世紀80年代HF治療的重大突破，將HF治療從單純改善血流動力學轉(zhuǎn)向全面阻斷RAAS的生物學治療。早期應(yīng)用ACEI或ARB、β受體阻滯劑等藥物是治療HF的臨床“金標準”療法，作為HF的治療基石和首選藥物。V-HEFTII證實HF患者使用ACEI優(yōu)越于使用直接血管擴張劑。從SAVE、TRACE、AIRE等研究證實在MI后的HF患者中,ACEI同樣能提高生存率，降低主要心血管事件進展。SAVE和SOLUD預(yù)防試驗還表明，ACEI治療能延緩或防止無癥狀HF患者臨床病情的加重或進展，ACEI為一線抗HF藥物，所有左心室收縮功能失調(diào)的患者均能從長期ACEI治療中獲益。ACEI的劑量應(yīng)逐步遞增至靶劑量，遞增劑量時不受癥狀改善與否而有所限制。(2)國際上所有HF治療指南一致建議[13-14],ACEI需無限制終身應(yīng)用(進展的危險性，不良反應(yīng)可能早期就發(fā)生，但不妨礙長期應(yīng)用)，必須告知患者，療效在數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)，即使癥狀未改善，仍可降低疾病明顯的臨床后果。大多數(shù)患者能耐受90～100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)收縮壓(SBP)水平，甚至80 mm Hg也不會出現(xiàn)低血壓癥狀，低血壓可自行恢復(fù)，而無明顯的臨床后果(低血壓的定義為SBP<90 mm Hg超過7 h)。研究證據(jù)充分表明對AMI后3～10 d開始治療，對HF伴EF<0.4的患者將可使總危險性降低25%，短期應(yīng)用ACEI的效益(總死亡率危險性降低7%)與長期應(yīng)用ACEI(總死亡率危險性降低25%)相比明顯較小，這與ACEI的療程成正相關(guān)。ACEI無論對高危還是低危CHD、心肌缺血、HF、MI、腦卒中等患者均能顯著降低臨床轉(zhuǎn)歸終點，顯著改善包括CHD、HF等預(yù)后，據(jù)此多個國際CHD治療指南均將ACEI應(yīng)用于所有的CHD患者，無論有或無HF、MI或腦卒中，并因此改寫了CHD的治療指南。(3)從39項試驗8 000例患者的薈萃分析表明，ACEI在降壓同時對HF病死率下降35%；SHEP試驗降壓治療中HF降低41.9%。ACEI治療使：①HF危險降低29%；②CHD高危因素危險下降20%；③預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)減少18%～50%；④慢性腎病(CKD)臨床終點事件危險降低46%；⑤DM病死率下降30%，而DM腎病是氧化激活過度、AngⅡ過度引起的腎損害。(4)2000年起ARB與ACEI進行對照：ELITEI、ELITEII[15]和2003年VaLIAT試驗入選AMI伴HF、EF<0.35的14 703例患者，用纈沙坦320 mg/d組4 909例與卡托普利150 mg/d組4 909例或兩藥合用治療組4 885例(纈沙坦160 mg/d、卡托普利150 mg/d)的差異，隨訪2年7個月，結(jié)果三組之間主要終點(所有原因死亡)和次要終點(心血管死亡+再次MI+HF住院)之間均無顯著差異。纈沙坦320 mg/d的作用相當于卡托普利150 mg/d的99.6%(97.5%CI60%～139%)，能達到不差于卡托普利150 mg/d的臨床獲益。該研究也表明纈沙坦160 mg/d組和后來的NAVIGATOR[16]結(jié)果無差異。提示ARB劑量是關(guān)鍵，劑量決定患者的生死，而OPTINAAL研究入選病例病情更加嚴重，采用氯沙坦50 mg/d(劑量過小，不足以達到卡托普利150 mg/d的相同藥效未接和入選病情更加嚴重和且又受ACEI或ARB治療有關(guān)，而VaLIANT研究受試患者中相當部分已接受了ACEI治療與導(dǎo)致結(jié)果不一致可能有關(guān)。對VaLIANT研究用纈沙坦320 mg/d產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)暫擱置不言，但達到不差于卡托普利150 mg/d的臨床獲益，證明纈沙坦320 mg/d可降低HF患者的病死率,OPTINAAL試驗結(jié)果未達到統(tǒng)計學意義，有人認為OPTINAAL研究采用的氯沙坦50 mg/d劑量不足以達到與卡托普利150 mg/d相同的藥效，而VaLIANT研究采用纈沙坦320 mg/d大劑量治療達到了不差于卡托普利150 mg/d的臨床獲益。 (5)CHARM-Alternate研究[17]首次證實ARB坎地沙坦對于這類患者應(yīng)用獲益。對入選的2 028例HFⅡ～Ⅳ級(EF均<0.4)且不能耐受ACEI的患者，觀察主要終點是心血管死亡和HF住院累計發(fā)生率，隨訪48個月，證實坎地沙坦可顯著降低心血管死亡或HF住院的危險性達23%，(P<0.001)，且HF患者的住院人數(shù)、次數(shù)都少于安慰劑組；CHARM-Added研究入選2 548例正在使用ACEI治療的慢性心力衰竭(CHF)患者，評估加用坎地沙坦與常規(guī)治療相比，坎地沙坦使CHF患者的心血管原因和因HF住院危險性額外降低15%(P=0.01)，表明在ACEI治療上加用坎地沙坦可進一步減少住院頻率和總的住院次數(shù)，并且耐受良好。CHARM-Added證明了HF的治療方案(特別是β受體阻滯劑+ACEI)中加用坎地沙坦的療效，可進一步降低心血管病死率和HF患者的住院率，即使已使用常規(guī)藥物進行全面治療的HF患者，坎地沙坦也可改善預(yù)后，這點在重度HF患者治療上是一個突破性的進展。在Added和Preserved研究中，分別對HF治療方案特別是在β受體阻滯劑[18]+ACEI中加用坎地沙坦和阿托伐他汀[8]可顯著降低心血管病死率、HF住院率、MI和腦卒中的發(fā)生率，這不僅充分表明應(yīng)用這些對AMI、HF公認有益的治療藥物基礎(chǔ)上ARB坎地沙坦仍可發(fā)揮良好效益，同時，與阿托伐他汀可降低心血管病(CAD)全因死亡事件有關(guān)[3]。說明在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上需解決MI未如期下降問題，需聯(lián)合他汀類藥物治療，這一策略又進一步降低了腦卒中的發(fā)生率。(6)2012年《中國循證醫(yī)學雜志》發(fā)表[19]的采用Ber Man 5.1.1軟件進行meta分析，對17 600例患者分析結(jié)果顯示，全因死亡、心血管死亡、MI、HF住院、腦卒中方面，ARB與ACEI的差異無統(tǒng)計學異義，且ARB的不良反應(yīng)、耐受性優(yōu)于ACEI。研究結(jié)果彰顯出ARB的確能降低HF、AMI患者的病死率。(7)綜上所述，meta分析結(jié)果顯示，ARB對CHF患者在減少全因死亡、心血管死亡、MI發(fā)生率、HF住院率、腦卒中病死率、MI病死率方面療效與ACEI相當。從8個研究、11 037例患者結(jié)果顯示，ARB組因藥物不良反應(yīng)而停藥發(fā)生率較ACEI少。(8)2011年公布的Smith研究顯示，奧美沙坦對清晨血壓降壓達標率是纈沙坦的2倍[20]，奧美沙坦研究觀察不僅有硬終點心血管死亡、MI、腦卒中，還包括HF住院、血運重建術(shù)等指標。持續(xù)用藥13個月，奧美沙坦的降壓療效比其他ARB好。此外，2011年公布的Be-outcome研究顯示：奧美沙坦降壓幅度大于纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦3種ARB，對超重、肥胖及DM患者血壓達標率顯著優(yōu)于其他ARB，具有更強的降壓效果。2012年發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的Roadmap臨床研究發(fā)現(xiàn)其還可明顯減少蛋白尿，不僅預(yù)防蛋白尿的發(fā)生，降低蛋白尿的水平且奧美沙坦有協(xié)同降糖藥的作用表現(xiàn)；奧美沙坦對血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)阻斷外，對RAAS的其他成分也有作用[21]。實驗研究證明奧美沙坦可降低ACE水平，升高ACE2水平，而其他ARB則有升高ACE的作用。通過對ACE抑制類似ACEI的作用，RAAS有AT1R、AngⅡ、ACE等有害物質(zhì)，而ACE2和Ang(1～7)等具有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)奧美沙坦對ACE2和Ang(1～7)有升高作用，而其他ARB不明顯或沒有甚至相反作用。由于奧美沙坦對RAAS的調(diào)節(jié)作用，其不僅是簡單的RAAS阻滯劑，還是RAAS很好的調(diào)節(jié)劑。同時，奧美沙坦和血管緊張素受體解離較慢，而其他ARB解離較快，原因是奧美沙坦有兩個側(cè)鏈，至少有4～5個位點，其他ARB只有2～3個位點，位點多結(jié)合緊密是一個原因。當受體結(jié)合緊密，藥物作用時間比較長，降壓效果好，24 h平均降壓的控制維持時間長，并且對晨峰也有很好的控制[21]，而其他ARB對晨峰血壓作用并不大。奧美沙坦的反向激動效應(yīng)對于老年性心肌纖維化具有一定預(yù)防作用的優(yōu)勢。(9)上海高血壓研究所于2015年3月12日發(fā)表一篇大型、前瞻性、觀察性真實世界HONEST研究，入選21 561例高血壓患者，用奧美沙坦為基礎(chǔ)降壓治療，隨訪26個月，主要終點為腦卒中、MI、血運重建和SCD。旨在評估血壓(清晨和睡前家庭血壓及診室血壓)與心血管事件發(fā)生率關(guān)系及奧美沙坦對高血壓的影響。結(jié)果顯示208例患者發(fā)生心腦血管事件為0.646%/年。按家庭清晨血壓分析，與家庭清晨血壓<125 mm Hg相比，當處于145～155 mm Hg或≥155 mm Hg時，主要危險顯著升高，分別為83%和403%。按診室血壓分析，與診室血壓<130 mm Hg相比，診室血壓為150～160 mm Hg或≥160 mm Hg時，主要終點風險也顯著升高為69%和338%。此外，當家庭清晨血壓<124 mm Hg，心血管風險最低。Cox比例風險模型顯示，當家庭血壓≥145 mm Hg時，心血管風險會明顯升高。即使診室血壓正常，隱匿性高血壓或清晨血壓未控制，心血管事件風險仍會升高，長期高血壓，特別是收縮期高血壓及合并CHD的患者，易發(fā)生HF[17]。經(jīng)過奧美沙坦治療后至隨訪結(jié)束時，家庭血壓水平和診室血壓水平相似分別為(131.5±11.47)mm Hg和(132.6±14.2)mm Hg。顯示奧美沙坦為基礎(chǔ)治療后可有效降低血壓和家庭血壓，包括次日清晨的家庭血壓，有效和長效降壓，可顯著有效預(yù)防心血管事件，尤其是腦卒中。綜上所述，此項真實世界研究表明：①強調(diào)家庭清晨血壓的重要性；②家庭清晨血壓控制在<145 mm Hg、最好<124 mm Hg對預(yù)防心血管事件至關(guān)重要；③以奧美沙坦為基礎(chǔ)治療能有效控制血壓，從而有效控制心血管風險。(10)2016年日本Ura等[22]帶來RAAS的最新進展，介紹了OLIVUS及其延長期研究顯示，奧美沙坦能顯著減小斑塊體積和斑塊年度進度，4年隨訪無事件生存率顯著升高(P=0.04)。一般而言，大多數(shù)ARB缺乏對腎素活性的負向反饋而升高AngⅡ水平。Sezai等試驗顯示，患者從坎地沙坦改服奧美沙坦后，血漿腎素活性增加，AngⅡ和醛固酮水平顯著降低，左室質(zhì)量指數(shù)、腦利鈉肽水平、脈搏波速度顯著降低。證實奧美沙坦可抑制心肌肥厚，顯著改善動脈順應(yīng)性。并增加心臟、腎臟等的ACE2表達、尿ACE2的排泄，提示奧美沙坦不僅通過阻止AngⅡ與AT1R的結(jié)合，阻斷引起血壓升高和心血管重構(gòu)的ACE-AngⅡ-AT1R損傷軸的作用，還通過增加ACE2的表達，促進具有抑制作用的Ang(1～7)生成，通過ACE2-Ang(1～7)-Mas保護軸具有拮抗ACE-AngⅡ-AT1R的經(jīng)典軸作用，發(fā)揮著重要的保護作用，帶來更顯著的降壓與有益的生物學功能，并改善心血管重構(gòu)。Ang(1～7)、Ang(1～9)可能作用ACE和B2受體復(fù)合物的內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，增強BK活性，發(fā)揮心血管保護作用；奧美沙坦阻斷醛固酮的作用可能要優(yōu)于其他ARB；與ACE2的誘導(dǎo)作用有關(guān)，ACE2水平升高可抑制醛固酮的作用，預(yù)防醛固酮的逃逸現(xiàn)象。研究證實ARB優(yōu)于ACEI，奧美沙坦阻斷AT1R作用時，可升高ACE2水平，ACE2在RAAS平衡中起重要作用，可催化Ang(1～7)生成，也能催化Ang 1轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng(1～7)合成增加，抑制心室重構(gòu)，提示奧美沙坦對RAAS的調(diào)節(jié)作用，其相對其他ARB優(yōu)勢可能與對ACE2的獨特作用有關(guān)。日本札幌醫(yī)科大學研究顯示，血壓﹥130/80 mm Hg時，隨著血壓水平升高，CVD死亡相對風險顯著升高，高血壓是引起腦卒中、腎功能衰竭、CHD、MI、HF的最主要危險因素之一[4]，降壓治療的臨床心血管獲益已得到廣泛認可，SPRIN研究顯示，以SBP<120 mm Hg為目標可更大程度地降低高血壓患者的心血管風險和死亡；即使年齡≥75歲的老年患者，達到嚴格的降壓目標也能與年齡<75歲的患者一樣獲得相似或更大的臨床益處；SPRINT研究是一個非常重要的里程碑研究，在很大程度上會影響未來的臨床實踐。該研究發(fā)現(xiàn)，將中高危高血壓患者SBP降至120 mm Hg以下獲益更多，過去無CVD的 男性老年患者(年齡>75歲)獲益更明顯。該研究帶來一個很積極的信號，即對這些不同類型患者好象血壓更低更好一些。COACH研究證實，奧美沙坦聯(lián)合氨氯地平較二者單用顯著降低SBP和舒張壓。SEVITENSION研究顯示奧美沙坦+氨氯地平組在血壓、中心動脈收縮及24 h動態(tài)血壓的降低方面均顯著優(yōu)于培哚普利+氨氯地平組。ARB與鈣通道阻滯劑(CCB)機制互補、協(xié)同降壓和減少外周水腫等不良反應(yīng)，改善治療依從性。前者通過阻滯RAAS和降低交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺增加，后者具有直接擴血管作用，而達到既擴張動脈又擴張靜脈，在擴血管有協(xié)同作用。此外，ARB可消除CCB所致反射性交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增加、心率加快，二者聯(lián)合在心、腎和血管保護上，在抗增殖和減少蛋白尿上均有協(xié)同作用，是優(yōu)化的最佳聯(lián)合治療策略；在ASCOT研究啟迪下，氨氯地平/阿托伐他汀[8]問世，證實比單用氨氯地平對CVD風險降低53%，24 h平衡降壓效果肯定，減少腦卒中比其他降壓藥效果明顯，達39%，總病死率降低39%，改善心肌缺血、左室肥厚、心肌纖維化、倍增逆轉(zhuǎn)AS。聯(lián)合奧美沙坦或雷米普利臨床獲益顯著。實踐表明，必要時加β腎上腺素能阻滯藥物中bisoprol為主可獲益更多。

4 治療風險

4.1 與抑制AngⅡ的不良反應(yīng)

(1)低血壓：大多數(shù)患者早期使用ACEI可能出現(xiàn)低血壓(ARB完全阻滯AngⅡ，此反應(yīng)更多見)，但ACEI出現(xiàn)SBP降低至90～100 mm Hg，甚至80 mm Hg均可忍受，只要不出現(xiàn)低血壓癥狀，都適合繼續(xù)常規(guī)治療。(2)腎功能惡化：HF時腎單位灌注低下，抑制Ang酶可導(dǎo)致腎功能不全，因為失去AngⅡ的支持，腎小球濾過率將降低，特別是用利尿劑可加重濾過率降低，如控制使用利尿劑，常可攻善腎功能。(3)高鉀血癥見于腎功能惡化，補鉀或醛固酮拮抗劑、高劑量ARB或ARB與ACEI合用或DM患者，因此兩藥不主張合用，不良事件可增加。

4.2 與激肽酶激活有關(guān)不良反應(yīng)

(1)咳嗽：與ACEI劑量無關(guān)，與遺傳基因有關(guān)，ACEI所致咳嗽是其不能長期應(yīng)用的主要原因。特點是無痰、喉部發(fā)癢干咳或陣咳，以后或許會減輕或消失；這是ACEI的BK積聚引起，其對心血管有益效應(yīng)遠較AngⅡ形成作用更大，雖ARB無咳嗽而耐受性好，但獲益也更少，從全局觀是利大于弊的比較。因此，只要咳嗽能耐受，應(yīng)鼓勵病人堅持治療，決不要輕易放棄。若實在無法耐受時，才考慮ARB替代。(2)血管性水腫發(fā)生率<1%可威脅生命，所有懷疑出現(xiàn)該反應(yīng)患者應(yīng)終生避免使用ACEI。是否換用ARB，應(yīng)極度謹慎，因有對ACEI和ARB均發(fā)生此反應(yīng)的病例。

4.3 禁忌證

出現(xiàn)癥狀性低血壓(SBP<80 mm Hg)、嚴重心瓣膜狹窄、雙腎動脈狹窄、顯著腎功能不全(肌酐>200 μmol/L)、血管性水腫史、高鉀癥、妊娠、哺乳等。

5 討論

綜上，晚近多項研究結(jié)果均一致表明，ARB的確能改善AMI、HF、腦卒中病死率、MI病死率、HF方面的效療與ACEI相當。這些研究結(jié)果的新觀點極大地提升了ARB的新認識，拓展了臨床應(yīng)用范圍而受到了極大的啟迪。(1)本文研究表明，CHD患者應(yīng)用ACEI或ARB時，可降低全因死亡、MI、HF住院率、腦卒中療效均相當。目前在ARB和ACEI且以心血管事件為主要終點的大型隨機研究尚不多，本文研究彌補了這方面的證據(jù)不足，為ARB應(yīng)用于CHD患者提供了更好的證據(jù)。該研究同時也發(fā)現(xiàn)了ARB較ACEI耐受性更好，進一步證實了ARB在安全性方面的優(yōu)勢。(2)ACEI與ARB雖然都是作用于AngⅡ的RAAS阻滯劑，但作用機制各不相同。①ACEI主要抑制AngⅡ的產(chǎn)生，不久產(chǎn)生ACEI逃逸現(xiàn)象。ACEI可通過兩條途徑：一是BK積聚，有舒張血管和改善重構(gòu)，增強激肽酶激活和激活介導(dǎo)的前列腺素生成[23-24]，產(chǎn)生前列腺素E2、前列腺素I2、血管舒張因子、組織型酶原激活因子、一氧化氮，產(chǎn)生心血管保護作用[25]。一氧化氮又是內(nèi)源性的血管平滑肌細胞增殖和遷移抑制因子，并能降低轉(zhuǎn)錄因子、核因子-κB的活性，抑制多種致炎癥因子的表達。當一氧化氮生成減少，易發(fā)生血管痙攣、血管平滑肌細胞增殖、血栓形成、炎癥和氧化狀態(tài)而形成血栓；二是升高Ang(1～7)、Ang(1～9)、Ang(2～20)、Ang的水平，抗動脈粥樣硬化、抗血栓、擴血管、降血壓，保護內(nèi)皮細胞功能，抗血小板聚集，調(diào)節(jié)水鈉平衡，可保護肺栓塞、MI、HF、高血壓、心肌病、心肌炎等導(dǎo)致心肌功能損害。更重要的是，心臟、血管內(nèi)分泌內(nèi)源性ACEI新成員ACE2表達增加，對ACE(1～9)、ACE(1～7)高效降解AngⅡ，產(chǎn)生血管擴張作用，更有效拮抗AngⅡ的負面效應(yīng)[24]。②ARB從受體水平層面上完全阻滯AngⅡ的生成，而AngⅡ是RAAS激活的主要產(chǎn)物之一，通過激活A(yù)T1R后可產(chǎn)生縮血管、升血壓，促進氧化性應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，破壞血栓形成與纖溶的相互平衡以及觸發(fā)心肌重構(gòu)等效應(yīng)，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。ARB直接阻斷AT1R，從而可完全地抑制AngⅡ的生物學效應(yīng)；但有報導(dǎo)長期應(yīng)用ARB可使Ang水平反射性增加[25]，刺激AT2的表達，研究提示，AT2可能涉及醛固酮分泌的調(diào)節(jié)，也可能與長期AT1R拮抗劑治療期間發(fā)生醛固酮逃逸有關(guān)，但AT2對心血管系統(tǒng)有無影響或影響是好是壞，目前尚無定論[26-27]，對于纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的影響兩者也有差別，PAI-1是內(nèi)源性纖維蛋白溶解的重要調(diào)節(jié)因子，其通過與纖溶酶原激活物尿激酶結(jié)合使之滅活，從而起到抑制纖維蛋白溶解的作用。它的增多可促進血管內(nèi)血栓形成，因此被認為是心血管缺血事件的重要危險因素。目前普遍認為ACEI可降低PAI-1的水平，而ARB對PAI-1無明顯影響[28]。以上發(fā)揮效應(yīng)的機制不同，可能會導(dǎo)致此兩種藥物臨床療效的不同；但從目前證據(jù)來看，ACEI與ARB在機制上的差別未能在CHD的臨床應(yīng)用上得以體現(xiàn)。Ura教授團隊對ACEI和ARB之間的差別以及不同ARB之間的細微差別作了比較深入的研究，結(jié)果值得重視。這些研究結(jié)果都來自動物實驗或小型臨床實驗，雖然這些試驗讓大家看到了這種差異的存在，而且這種差異在理論和機制上也能得到一些解釋，但還有待臨床大規(guī)模試驗的進一步證實。(3)ACEI問世較早，已經(jīng)過至少幾十項大型隨機臨床研究的檢驗，其對高血壓、CHD、MI、HF患者的效益已獲公認。ARB問世晚10年，憑著其安全性、耐受性較好和更完全阻斷AngⅡ的病理作用而獲得較高聲望，以至于其在未充分與安慰劑進行對比前就已開始與“金標準”ACEI比較，隨著各大研究結(jié)果公布，發(fā)現(xiàn)ARB基礎(chǔ)理論上優(yōu)勢并未能轉(zhuǎn)換成臨床獲益。原因可能出自于對AT2作用機制的不明顯。雖有報導(dǎo)[29]AT2對血管舒張、抗增殖、凋亡有保護作用，抑制誘導(dǎo)心肌肥厚纖維化的損害作用；但仍需更多的大型隨機臨床研究來進一步確定ARB的臨床療效，同時進一步研究AT2在CHD的表達特性、定位、調(diào)節(jié)因子及其作用機制，將有利于明確ARB對CHD的作用，使其更好地應(yīng)用于臨床。需更大樣本、多中心、前瞻性臨床研究證實。

綜上所述，ARB在減少CHD全因死亡、心血管病死率、MI病死率、HF住院率、腦卒中發(fā)生率方面，療效與ACEI相當，且耐受性更好。鑒于ARB研究臨床證據(jù)數(shù)量、質(zhì)量尚不如ACEI，結(jié)合既往大量試驗、成本考慮，ACEI仍是目前治療CHD、MI、HF這種高危人群的首選藥物，當患者不能耐受時，選擇ARB替代ACEI是安全有效的方法，配合β受體阻滯劑+ACEI、阿托伐他汀等聯(lián)合用藥可提高療效。

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Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and AngiotensinⅡ Receptor Blockers in Treating Coronary Heart Disease

TAO Yijia1,SHI Jingjing1,XU Dali2

(1.CardiologyDepartment,TheThirdPeople’sHospitalofWuxi,Wuxi214041,Jiangsu,China; 2.CardiologyDepartment,TheTianyiHospitalofWuxi,Wuxi214001,Jiangsu,China)

陶以嘉(1957—)，主任醫(yī)師，教授，主要從事心內(nèi)科與介入治療研究。Email：Yijiatao@163.com

施晶晶(1973—)，副主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病及冠狀動脈介入治療。Email：mao970202@163.com

2016-03-07

徐大立(1936—)，特聘主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管病前沿研究。Email：lydia@gmbsino.com