microRNA在心力衰竭病理變化過(guò)程中的調(diào)節(jié)意義

吳偉東綜述易永盛周洋洋審校

(1.暨南大學(xué)附屬?gòu)V州市紅十字會(huì)醫(yī)院心血管外科，廣東 廣州510220； 2.暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000)

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microRNA在心力衰竭病理變化過(guò)程中的調(diào)節(jié)意義

吳偉東1綜述易永盛2周洋洋1審校

(1.暨南大學(xué)附屬?gòu)V州市紅十字會(huì)醫(yī)院心血管外科，廣東 廣州510220； 2.暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000)

1 miRNA的合成和作用機(jī)制

微小RNA(microRNA，miRNA)是一類(lèi)內(nèi)源性非編碼的單鏈小RNA，長(zhǎng)度為18～25 個(gè)核苷酸。自從微小RNA lin-4 和let-7 被發(fā)現(xiàn)后，人們開(kāi)始意識(shí)到miRNA在調(diào)控基因表達(dá)上的重要地位，miRNA 迅速成為生命科學(xué)界研究的焦點(diǎn)并將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到miRNA與人類(lèi)發(fā)育及人類(lèi)疾病關(guān)系的研究上來(lái)。此后，可以發(fā)現(xiàn)，在低等生物和高等哺乳動(dòng)物中，miRNA始終扮演著調(diào)控子，調(diào)節(jié)著相關(guān)基因的表達(dá)。 人類(lèi)基因組中已發(fā)現(xiàn)了2 000多個(gè)miRNA[1]，Lewis等[2]認(rèn)為，人類(lèi)約1/3的基因均受到miRNA的調(diào)控，且miRNA的調(diào)控模式多樣，既存在一個(gè)miRNA調(diào)控多個(gè)基因，亦有一個(gè)基因受到多個(gè)miRNA的綜合調(diào)控。miRNA以參與轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控為主要作用模式。在細(xì)胞核內(nèi)，miRNA的編碼基因通過(guò)RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生具有5’帽和3’多聚腺苷酸的初級(jí)轉(zhuǎn)錄物，即為pri-miRNA。pri-miRNA 在Drosha 酶的作用下被剪切具有發(fā)夾狀莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA。隨后pre-miRNA 被轉(zhuǎn)運(yùn)因子Ran-GTP 和輸出蛋白5轉(zhuǎn)運(yùn)出核。繼而pre-miRNA將在胞漿中被特異性核酸酶Dicer 酶剪切，形成長(zhǎng)約22 nt的雙鏈miRNA，隨后在解螺旋酶的作用下分離，雙鏈解旋，其中一條與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體結(jié)合，并成為能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的功能miRNA，而另外一條鏈則被降解。RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體與靶基因信使核糖核酸非編碼區(qū)種子序列結(jié)合，完全配對(duì)后將導(dǎo)致靶信使核糖核酸降解，部分配對(duì)后將會(huì)抑制其翻譯功能從而沉默特定基因，起到調(diào)控基因和蛋白的作用[3-5]。

2 miRNA和心臟發(fā)育

心臟是人類(lèi)胚胎發(fā)育時(shí)期最早形成的器官，其對(duì)基因環(huán)境的微小改變均有更敏感的反應(yīng)，因而心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育及功能維持受到精確的調(diào)控。著名的Dicer基因敲除小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)胎鼠心臟發(fā)育不良并死于胚胎期，成年鼠心臟敲除Dicer 則導(dǎo)致心力衰竭和死亡，據(jù)此認(rèn)為miRNA 在心臟的發(fā)育和功能的維持上有重要作用。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，多種 miRNA 在心臟中特異性表達(dá)或高表達(dá)，且調(diào)控著心肌細(xì)胞的分化、肥大、增殖和凋亡等功能，其中miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-208a、miR-208b、miR-499等被認(rèn)為是心肌發(fā)育調(diào)控的重要參與者。miR-1和miR-133是最早發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)心臟發(fā)育的miRNA,兩者因來(lái)源于同一染色體位點(diǎn)編碼的miRNA多順?lè)醋佣兄嗨频霓D(zhuǎn)錄特性。其中miR-1分為miR-1-1和miR-1-2兩種亞型，它們?cè)谛呐K的分布不同,miR-1-1在胚胎發(fā)育早期先分布于心房，后漸廣泛分布于心臟組織，miR-1-2主要分布于心室，其表達(dá)有明顯的組織特異性和時(shí)序性，在不同的心臟發(fā)育時(shí)期起著不同的作用。在小鼠模型中，過(guò)表達(dá)miR-1使心室心肌細(xì)胞分化不成熟，細(xì)胞增殖受到抑制，心肌數(shù)量減少。而敲除miR-1-2將導(dǎo)致小鼠心臟發(fā)育缺陷，主要表現(xiàn)為巨大室間隔缺損、心肌細(xì)胞肥大、心室壁肥厚、心包水腫等。miR-133家族包括miR-133a-1、miR-133a-2和miR-133b，其在心臟發(fā)育后期中主要起到抑制成肌細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，恰好與miR-1相反。胚胎早期過(guò)量表達(dá)miR-133會(huì)使心臟胚胎發(fā)育處于高分化狀態(tài)，導(dǎo)致心腔不能形成。而liu等[6]的小鼠模型提示，miR-133a的缺失將導(dǎo)致半數(shù)以上的胚胎死于室間隔缺損且出生后一部分小鼠最終死于心力衰竭。miR-1及miR-133在動(dòng)態(tài)平衡中調(diào)控心臟的正常發(fā)育[7]。miR-208家族由兩個(gè)成員構(gòu)成，miR-208a和miR-208b，后來(lái)發(fā)現(xiàn)miR-499的表達(dá)模式相似及序列具有同源性被視為該家族的第三個(gè)成員。它們通過(guò)控制心肌肌球蛋白的含量調(diào)節(jié)肌肉功能，分別主導(dǎo)調(diào)節(jié)不同的心臟發(fā)育階段。此外，仍有散在研究表明，miR-24、miR-206、miR-145和miR-143均在心臟發(fā)育中起到一定作用。由此可見(jiàn)，心臟發(fā)育是被多種miRNA構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)所調(diào)控的過(guò)程。

3 miRNA與心力衰竭

miRNA與心血管疾病關(guān)系研究中，以其與心力衰竭關(guān)系的研究為主。其參與心力衰竭進(jìn)程的心肌病理改變顯得尤為關(guān)鍵，其中包括心肌纖維化、心肌肥厚、心肌凋亡等。這些病理改變貫穿于心力衰竭病程始終，是心力衰竭細(xì)胞層面的變化表型，是心肌超負(fù)荷后的心肌重塑過(guò)程。而參與這些心肌病理改變發(fā)展過(guò)程的miRNA亦將影響心力衰竭進(jìn)程。

3.1 miRNA與心肌纖維化

心肌纖維化即由成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積所致，其直接導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能受限，最終發(fā)展成心力衰竭。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)是促纖維化的重要調(diào)控因子。在動(dòng)物心臟病和人左心室肥大模型中，因miR-133和miR-30的下調(diào)，對(duì)CTGF的翻譯抑制減弱，促進(jìn)膠原合成，導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)生。miR-133和miR-30的水平直接影響CTGF的生成，亦即直接影響心肌纖維化的程度。最新研究表明，miR-29調(diào)控著膠原蛋白、微纖維蛋白、層黏連蛋白、整合蛋白和彈性蛋白等促纖維化蛋白的基因表達(dá)，其下調(diào)可增加膠原蛋白的表達(dá)。van Rooij等[8]在心肌梗死模型研究表明，miR-29家族在心肌梗死后表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌增加，從而介導(dǎo)心肌纖維化過(guò)程。也有研究提示通過(guò)上調(diào)miR-29表達(dá)可能阻止心肌纖維化，改善梗死后重塑進(jìn)展，維持心功能。Thum等[9]的研究中，構(gòu)建的小鼠心力衰竭模型和心力衰竭患者中的心肌成纖維細(xì)胞miR-21顯著上調(diào)。miR-21通過(guò)負(fù)調(diào)控靶基因Spry1的表達(dá)，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和心肌間質(zhì)纖維化。miR-21作用于PD4、PTEN和FasL等促凋亡基因，使基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)梗死區(qū)纖維化。此外仍有觀點(diǎn)認(rèn)為，下調(diào)miR-21可改善冠狀動(dòng)脈新生血管形成，改善心肌血供，保護(hù)心肌，進(jìn)而影響心肌纖維化的過(guò)程。

3.2 miRNA與心肌肥厚

心肌肥厚主要發(fā)生在長(zhǎng)期壓力負(fù)荷過(guò)重的情況下，總效果是使心肌總量增加，收縮力加強(qiáng)，使心臟得以維持正常的血循環(huán)，但肥厚的心肌需氧增加，而冠狀動(dòng)脈的供血量往往不能予以滿足，造成心肌缺血，最后導(dǎo)致心肌收縮力的減退。

前面所述的在心臟發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要功能的miR-1和miR-133家族，在心肌肥厚的進(jìn)程中亦扮演重要角色。Ivey等[10]和Carè等[11]建立了主動(dòng)脈縮窄、心肌蛋白激酶B突變小鼠以及大鼠運(yùn)動(dòng)負(fù)荷三種心肌肥厚動(dòng)物模型，并從心肌肥厚患者術(shù)中取樣，結(jié)果顯示無(wú)論是鼠模型還是心肌肥厚患者的心肌組織中，miR-1和miR-133均有明顯下調(diào)。Sayed等[12]通過(guò)進(jìn)一步體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，miR-1的過(guò)表達(dá)可通過(guò)調(diào)控一系列促進(jìn)心肌肥厚性增長(zhǎng)的因子如RasGTP酶激活蛋白、Cdk9、Rheb、纖連蛋白等抑制心肌肥厚，而miR-133則通過(guò)抑制靶基因RhoA、Cdc42和Nelf-A/WHSC2的表達(dá)影響心肌肥厚的病理過(guò)程。同時(shí)，轉(zhuǎn)染反義RNA抑制miR-133可誘發(fā)小鼠顯著的心肌肥厚。而Ikeda等[13]的研究表明，miR-1是通過(guò)CaM、Mef2和Gata4來(lái)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)。miR-1下調(diào)使靶基因CaM和Mef2的表達(dá)增加，使鈣調(diào)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子通路激活導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。以上研究提示miR-1和miR-133均為心肌肥厚的保護(hù)因子。Cheng等[14]通過(guò)分析主動(dòng)脈縮窄小鼠的miRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)19個(gè)有異常表達(dá)的miRNA，其中miR-21的表現(xiàn)為顯著上調(diào)，同時(shí)，在血管緊張素Ⅱ或去氧腎上腺素誘導(dǎo)下發(fā)生肥大的心肌細(xì)胞中也可見(jiàn)miR-21的顯著上調(diào)，這與Sayed等的研究相符。然而Tatsuguchi等[15]的研究卻顯示miR-21過(guò)表達(dá)反而抑制肥大的反應(yīng)。目前對(duì)于miR-21對(duì)心肌肥厚的調(diào)節(jié)作用及通路尚待進(jìn)一步研究。此外，van Rooij等[8,16]的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚模型研究中還發(fā)現(xiàn)多個(gè)在肥大心臟中上調(diào)的miRNA，在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中顯示，過(guò)表達(dá)miR-23、miR-24、miR-195、miR-199a和miR-214均可導(dǎo)致小鼠心肌細(xì)胞肥大，其中miR-195轉(zhuǎn)基因小鼠早期出現(xiàn)心肌肥厚和心力衰竭表現(xiàn)，提示miR-195上調(diào)在心肌肥厚過(guò)程的重要作用，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生。最新發(fā)現(xiàn)的miR-208為心臟特異性miRNA，miR-208家族包含miR-208a和208b，分別由心肌肌球蛋白重鏈α和β基因內(nèi)含子編碼，其具有激素調(diào)節(jié)功能，通過(guò)抑制甲狀腺素受體相關(guān)蛋白1(THRAP1)和筒箭毒堿而引起心肌肥厚。miR-208a缺失小鼠中THRAP1表達(dá)上調(diào)，抗纖維化的分子在轉(zhuǎn)錄水平大量表達(dá)，以此參與調(diào)控心肌梗死區(qū)域的心肌肥厚和纖維化[17]。

3.3 miRNA與心肌壞死及凋亡

心力衰竭的過(guò)程中常伴一定的心肌壞死及凋亡，在缺血性心臟病中，如心肌梗死、冠心病等尤為嚴(yán)重。

miR-1在心肌損傷細(xì)胞中可見(jiàn)表達(dá)上調(diào)。在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷模型中，過(guò)表達(dá)miR-1可加重心肌損傷程度而反之則可抑制心肌損傷。有研究指出，miR-1的表達(dá)水平與抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，這提示miR-1可能通過(guò)抑制抗凋亡因子Bcl-2促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡。另外，有體外心肌細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)以不具有miR-1活性的模擬物競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-1的作用，達(dá)到了減少心肌細(xì)胞凋亡的效果[18]。另一項(xiàng)大鼠心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miRNA-133在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著與miR-1相反的作用。研究表明，miRNA-1在氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)表達(dá)上升，其通過(guò)結(jié)合熱休克蛋白60和熱休克蛋白70基因的3’端非編碼區(qū)從而影響相應(yīng)的蛋白水平，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而同時(shí)miRNA-133則可通過(guò)調(diào)控半胱天冬酶-9的表達(dá)抑制凋亡。這與Dong等[19]的結(jié)論基本一致。有趣的是，仍有一些與以上規(guī)律不相符的總結(jié)，如Ai等[20]通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-1在心肌梗死患者的血清中表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)量與年齡性別等因素?zé)o關(guān)，他們認(rèn)為miR-1可作為診斷急性心肌梗死的候選標(biāo)志物。與此同時(shí)，Chen等[21]通過(guò)大鼠心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，miR-1在心肌梗死發(fā)作后6 h即可迅速升高，而在3 d后卻可以恢復(fù)至基線水平。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)miR-320 在心肌梗死中表達(dá)下調(diào)。下調(diào)的miR-320解放了對(duì)靶基因熱休克蛋白20的抑制導(dǎo)致其表達(dá)升高，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，減小梗死面積。無(wú)論在體內(nèi)還是體外模型中，當(dāng)miR-320過(guò)表達(dá)時(shí)，心肌細(xì)胞凋亡均有明顯增加，心肌梗死面積增大，而通過(guò)miR-320抑制劑治療缺血-再灌注損傷的小鼠則可減少心肌梗死面積。

此外，參與心肌纖維化過(guò)程的miR-21也參與心肌細(xì)胞的凋亡過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷模型中，miR-21通過(guò)抑制促凋亡因子程序性細(xì)胞死亡因子4的表達(dá)而產(chǎn)生保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。實(shí)驗(yàn)中，以相應(yīng)抑制劑抑制miR-21的表達(dá)可增加細(xì)胞凋亡，而以上調(diào)miR-21的表達(dá)則可減少細(xì)胞凋亡。Dong等[22]認(rèn)為miR-21有抗心肌細(xì)胞凋亡作用，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大鼠發(fā)生急性心肌梗死6 h后即可出現(xiàn)miR-21在心肌梗死區(qū)表達(dá)下調(diào)而在心肌梗死附近組織表達(dá)上調(diào)，這可能是一種心肌正性保護(hù)機(jī)制。另有研究通過(guò)以腺病毒超表達(dá)miR-21使急性心肌梗死模型的心肌梗死面積減少。在調(diào)節(jié)路徑上，Tang等[23]認(rèn)為miR-21通過(guò)抑制程序性細(xì)胞死亡因子4和轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1的表達(dá)來(lái)起到保護(hù)心肌的作用。然而亦有研究在心肌梗死區(qū)域可發(fā)現(xiàn)miR-21的表達(dá)下調(diào)，與上述結(jié)論剛好相反，故miR-21在心肌梗死時(shí)表達(dá)的時(shí)限性上有進(jìn)一步探索的價(jià)值。

Zile等[24]發(fā)現(xiàn)若干miRNA與心肌梗死發(fā)生的時(shí)間關(guān)系特點(diǎn)，如miR-21將在心肌梗死發(fā)生后先表達(dá)下降而在第5天后表達(dá)逐漸上升，miR-29a也在心肌梗死發(fā)生后第5天逐漸上升，后期均可恢復(fù)至原來(lái)水平，與此同時(shí)miR-208卻在心肌梗死發(fā)生后第3個(gè)月仍可發(fā)現(xiàn)高于基線水平。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)miR-208與心肌肌鈣蛋白I同時(shí)升高，但miR-208可在短期內(nèi)回落。Wang等[25]認(rèn)為miR-208a為特異度較高的心肌損傷標(biāo)志物，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)最終并不令人信服。

還有一些研究顯示，miR-30家族通過(guò)抑制p53基因表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡，這可能和心肌細(xì)胞保護(hù)的機(jī)制有關(guān)[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，miR-210上調(diào)能通過(guò)減少氧化應(yīng)激過(guò)程中的有害產(chǎn)物起到減少細(xì)胞凋亡、保護(hù)心肌的作用[27-28]。還有一些研究表明，miR-24、miR-199、miR-214、miR-378、miR-494、miR-499 等可能與心肌凋亡有關(guān)[29-34]。

3.4 miRNA參與心力衰竭的總進(jìn)程

心力衰竭是一個(gè)整體的病理過(guò)程及最終的病理變化進(jìn)展結(jié)果，在整個(gè)過(guò)程中，涉及的調(diào)控因子極多，調(diào)控通路也極其復(fù)雜且多樣。miRNA在心力衰竭患者有特征性表達(dá)改變，提示了miRNA在調(diào)控心力衰竭進(jìn)程中的重要地位。最新的一項(xiàng)研究[35]通過(guò)差異基因進(jìn)行功能和通路分析，得出心力衰竭發(fā)展的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上的核心基因和miRNA，其研究結(jié)果提示心力衰竭患者擁有207條上調(diào)基因和150條下調(diào)基因，以KEGG通路分析，差異基因參與顯著的上調(diào)通路20個(gè)，顯著下調(diào)通路2個(gè)，通過(guò)建立對(duì)比模型，發(fā)現(xiàn)58條在心力衰竭組表達(dá)上調(diào)的miRNA，41條下調(diào)的miRNA。他們還通過(guò)將交集靶基因的顯著性GO與差異miRNA構(gòu)建功能網(wǎng)絡(luò)，篩選出4個(gè)下調(diào)的關(guān)鍵miRNA(miR-200b、miR-577、miR-19a、miR-19b)和3個(gè)下調(diào)的關(guān)鍵miRNA(miR-181c、miR-340、miR-548f)，其中miR-181c、miR-340、miR-19a、miR-19b在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中得分較高，提示其重要地位。其他的一些研究表明，miR-181c是通過(guò)下調(diào)心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣泵而參與了基質(zhì)金屬蛋白酶-9和蛋白酶激活受體-1介導(dǎo)的心肌收縮力下降。Gabrielsen等[36]研究顯示，miR-19a和miR-19b的靶基因中均包含CTGF，在心力衰竭疾病過(guò)程中參與細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的過(guò)程。另外有研究發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張型心肌病引起心力衰竭和缺血性心肌病引起的心力衰竭中，miRNA的表達(dá)有重疊部分，但也有顯著差異部分。這提示特定miRNA可能有疾病的特異性。這特征使miRNA有望成為有效的生物標(biāo)志物。而且，Tijsen等在最近的研究中指出，miR-133a和miR-423-5p有望成為左心衰竭或心肌重構(gòu)后有用的生物標(biāo)志物，但他們的研究尚未能證實(shí)這些miRNA是否能作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。

4 總結(jié)與展望

在短短的幾年內(nèi)，miRNA在心血管系統(tǒng)發(fā)育和心血管疾病中的研究已成為當(dāng)下熱點(diǎn)。miRNA因具有組織特異性，在特異的組織細(xì)胞凋亡時(shí)便會(huì)釋放入血，此時(shí)檢測(cè)則表現(xiàn)為特定miRNA在血液中水平升高。一些研究中可發(fā)現(xiàn)，在一些遠(yuǎn)離細(xì)胞凋亡的區(qū)域卻有特定miRNA上調(diào)的表現(xiàn)，提示miRNA可能存在主動(dòng)分泌的情況。而同時(shí)，也有研究表明，miRNA在體內(nèi)存在著吸收、吸附或者降解，這也解釋了部分miRNA的表達(dá)下調(diào)。因miRNA的表達(dá)具有嚴(yán)格的時(shí)間特異性和組織特異性，且在外周血中的內(nèi)源性miRNA能穩(wěn)定存在[37]。人們發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)亦有其特異的miRNA表達(dá)譜，甚至在不同的心肌細(xì)胞病理改變的時(shí)候會(huì)有不同的miRNA表達(dá)。因此，miRNA有作為心臟血管疾病的生物標(biāo)志物的潛力，甚至可用于鑒別各種心血管疾病，提示預(yù)后。更有可能以miRNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物進(jìn)而調(diào)控疾病進(jìn)程，打開(kāi)心血管疾病治療的新篇章。

然而，在此之前，尚有一些問(wèn)題亟待解決。miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)巨大，有“一對(duì)多、多對(duì)一”的特點(diǎn),miRNA與靶基因之間存在互相調(diào)控，構(gòu)成精細(xì)網(wǎng)絡(luò)，但這種調(diào)控往往比其他單向通路研究更加難以摸索。次之，現(xiàn)在還無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量miRNA的方法，miRNA含量測(cè)定結(jié)果的可重復(fù)性尚未得到提高，因此，miRNA作為可用的標(biāo)志物在檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化道路上也有不少困難。再者，目前關(guān)于miRNA與心血管疾病的研究多基于動(dòng)物模型或體外研究，故miRNA在人類(lèi)心血管疾病中的表達(dá)規(guī)律及調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

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Role of microRNA in Regulation of Pathological Changes in Process of Heart Failure

WU Weidong1,YI Yongsheng2,ZHOU Yangyang1

(1.CardiovascularSurgery,GuangzhouRedCrossHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510220,Guangdong，China；2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofJinanUniversity,Guangzhou510000,Guangdong,China)

吳偉東(1967—)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事心胸外科疾病研究。Email：William0406@163.com

易永盛(1988—)，碩士，主要從事心胸外科疾病研究。Email：497281734@qq.com

2016-04-28