心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)及其治療進(jìn)展

趙艷茹 韋國(guó)千 金恩澤 綜述 金鵬 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001 )

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心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)及其治療進(jìn)展

趙艷茹 韋國(guó)千 金恩澤 綜述 金鵬 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001 )

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動(dòng)脈急性的、持續(xù)性的缺氧缺血所引起的心肌壞死，作為冠心病中最嚴(yán)重的一種類型，其所引起的惡性心律失常及心臟性猝死是心肌梗死患者死亡最常見的原因，其發(fā)病急而兇險(xiǎn)，預(yù)后較差，一旦起病，須立刻進(jìn)行搶救。目前，隨著對(duì)該病的不斷認(rèn)識(shí)，大量研究已證實(shí)，心肌梗死后存在著交感神經(jīng)重構(gòu)和再生現(xiàn)象，這與心肌梗死后心律失常密切相關(guān)。

1 心肌梗死后的交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象

心臟受包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在內(nèi)的自主神經(jīng)支配。二者一起調(diào)節(jié)心臟的傳導(dǎo)、節(jié)律和收縮力。心臟的交感神經(jīng)節(jié)前纖維來源于脊髓第1～5胸椎段的中間外側(cè)柱，發(fā)出節(jié)后纖維支配心臟。節(jié)后神經(jīng)對(duì)心臟產(chǎn)生正性頻率、正性傳導(dǎo)及正性肌力作用。心臟內(nèi)交感神經(jīng)支配具有明顯的左右不均的特性，刺激左側(cè)的交感神經(jīng)會(huì)增加心臟收縮力、升高血壓，也會(huì)使得心室顫動(dòng)閥值得以下降。而刺激右側(cè)的交感神經(jīng)會(huì)使得心率加快、心律失常的易感性降低。

心臟的交感神經(jīng)一般隨冠狀動(dòng)脈走形，交感神經(jīng)軸索在心肌缺血及梗死區(qū)域內(nèi)時(shí)會(huì)因?yàn)槿毖?、梗死或周圍缺血代謝產(chǎn)物等的影響而引起功能失常，出現(xiàn)區(qū)域性神經(jīng)分布和密度的改變，即交感神經(jīng)重構(gòu)[1]。

近些年來實(shí)驗(yàn)研究表明，交感神經(jīng)的重構(gòu)現(xiàn)象存在于心肌梗死之后，其中包括神經(jīng)再生和過度再生。研究發(fā)現(xiàn)大鼠心肌梗死后數(shù)天梗死區(qū)周圍已有明顯的神經(jīng)纖維再生，纖維向新生疤痕組織延伸，且纖維直徑、密度、分布與未損傷的心肌完全不同，前者更粗更多更亂。交感神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象可能是心肌梗死后發(fā)生室性心律失常和心源性猝死的重要機(jī)制之一[2]。

目前，有關(guān)交感神經(jīng)重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制未得出一致結(jié)論。推測(cè)可能是與周圍組織水腫及缺氧緩解、代謝增強(qiáng)、心肌局部促神經(jīng)修復(fù)再生營(yíng)養(yǎng)因子增加等有關(guān)?？赡苌婕吧窠?jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)[3]、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43(GAP43)[3]、內(nèi)皮素B受體[4]、胰島素樣生長(zhǎng)因子、心臟營(yíng)養(yǎng)素等。

2 心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)與室性心律失常

在急性心肌梗死幸存的人群中，仍有一半以上人因致命性室性心律失常的出現(xiàn)而死亡。近些年來的研究表明[5]心肌梗死發(fā)生后多種因素共同參與了室性心律失常的發(fā)生，包括自主神經(jīng)重構(gòu)、電重構(gòu)、心室重構(gòu)。尤其是交感神經(jīng)密度、分布的異常與心律失常的發(fā)生和預(yù)后有十分密切的關(guān)聯(lián)。

交感神經(jīng)活性升高出現(xiàn)在室性心動(dòng)過速發(fā)生之前,直接電刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的交感神經(jīng)，能夠降低心室顫動(dòng)的閾值，引起心室不應(yīng)期和動(dòng)作電位復(fù)極出現(xiàn)異質(zhì)性，從而導(dǎo)致室性心律失常的出現(xiàn)[6]。組織細(xì)胞水平研究顯示，通過計(jì)算機(jī)形態(tài)測(cè)量法，對(duì)酪氨酸羥化酶(TH)免疫表達(dá)陽性的神經(jīng)纖維密度或GAP43進(jìn)行定量分析，可以測(cè)量神經(jīng)再生和交感神經(jīng)重構(gòu)情況。其中，TH則用來測(cè)量心肌內(nèi)固有交感神經(jīng)分布，GAP43陽性神經(jīng)纖維密度用于神經(jīng)再生活性的測(cè)量[7]。 Cao等[8]對(duì)多例心臟移植接受者心臟交感神經(jīng)分布密度、心臟性猝死及室性心律失常所做的相關(guān)性研究顯示，病變區(qū)域交感神經(jīng)分布顯著增加，且神經(jīng)分布密度在室性心律失常陽性組明顯高于室性心律失常陰性組，由此提出了心肌損傷修復(fù)期發(fā)生的室性心律失常與交感神經(jīng)大量增生有關(guān)的結(jié)論。

心肌梗死后心律失常發(fā)病可能的機(jī)制：心肌梗死后患者迷走神經(jīng)張力下降，交感神經(jīng)張力升高，從而降低了心室顫動(dòng)的閾值；急性缺血、缺氧引發(fā)的損傷和壞死破壞了局部心肌的電生理結(jié)構(gòu)；心肌梗死后機(jī)體異常代謝產(chǎn)物的影響、心肌再灌注損傷、室壁張力的改變等。心律失常會(huì)增加心肌耗氧量，降低冠狀動(dòng)脈灌注，擴(kuò)大梗死面積，甚至誘發(fā)泵衰竭和心源性猝死。

3 防治

近年來，交感神經(jīng)重構(gòu)的干預(yù)已經(jīng)成為此領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，該方面的研究可能為心肌梗死后患者的治療和預(yù)后提供一個(gè)新思路，多種針對(duì)交感神經(jīng)重構(gòu)的手段可以有效預(yù)防及治療心肌梗死后患者的室性心律失常，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

3.1 β受體阻滯劑

腎上腺素活性上調(diào)和膽堿能活性下調(diào)等自主神經(jīng)調(diào)節(jié)，可以使心肌梗死后心源性猝死的易感性增加，阻滯β受體能夠使心肌梗死患者的心源性病死率降低。心肌梗死后室性心律失常多發(fā)生于早晨，因此時(shí)生理性交感神經(jīng)張力升高，而使用β受體阻滯劑可顯著降低心肌梗死后患者猝死的發(fā)生率。

近年來越來越多的證據(jù)表明β受體阻滯劑能夠有效地改善心臟交感神經(jīng)重構(gòu)及電重構(gòu)，使室性心律失常和猝死的發(fā)生率顯著降低。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)美托洛爾能減少兔心肌梗死后的交感神經(jīng)重構(gòu)，推測(cè)其可能與抑制核因子-κB活性有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了β受體阻滯劑美托洛爾能夠改善心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)及電重構(gòu)。研究表明卡維地洛也能改善心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)，并且具有改善電重構(gòu)的作用，使室性心律失常易感性降低。Wen等[10]實(shí)驗(yàn)研究表明卡維地洛降低了大鼠心肌梗死后8周室性心律失常的可誘導(dǎo)性，GAP43和TH的表達(dá)受抑制，卡維地洛通過抑制心肌梗死大鼠的電重構(gòu)和神經(jīng)重構(gòu)從而起到抗心律失常的作用。DiNicolantonio等[11]對(duì)卡維地洛相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明其可明顯改善急性心肌梗死患者的預(yù)后，減少病死率。說明β受體阻滯劑對(duì)交感神經(jīng)重構(gòu)的干預(yù)及治療將來可能成為治療心律失常的一個(gè)重要手段，起到積極的，不可或缺的作用。

3.2 他汀類藥物

臨床研究表明，他汀類藥物亦可減少心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生，但其機(jī)制尚不明確。

余濤等[12]探討了辛伐他汀對(duì)大鼠心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)及室性心律失常的作用及影響。通過免疫組化法檢測(cè)梗死邊緣區(qū)TH陽性神經(jīng)纖維密度和分布及GAP43，RT-PCR法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α、NGF和白介素-1β(IL-1β)基因表達(dá)。結(jié)果與假手術(shù)組比較，心肌梗死組陽性神經(jīng)纖維密度明顯增加，目標(biāo)基因表達(dá)亦增加，室性心律失常誘發(fā)率明顯升高。辛伐他汀組陽性神經(jīng)纖維密度和基因表達(dá)以及室性心律失常誘發(fā)率均較心肌梗死組減少。其研究顯示辛伐他汀減少了心肌梗死大鼠交感神經(jīng)重構(gòu)，進(jìn)而預(yù)防室性心律失常的發(fā)生，其可能機(jī)制為減少炎癥反應(yīng)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)。

3.3 胺碘酮

應(yīng)用胺碘酮可明顯減少心源性猝死和室性心律失常的發(fā)生，從而降低心肌梗死后患者的病死率[13]。胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，是多通道阻滯劑，半衰期(T1/2)長(zhǎng)，其代謝產(chǎn)物均為脂溶性，能很好的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加血流量、降低心肌耗氧量。對(duì)伴有心功能障礙的患者，胺碘酮療效更好，防止心律失常的再次復(fù)發(fā)，能有效降低心肌梗死后心律失?；颊叩拟缆省２⑶?，其負(fù)性肌力作用相對(duì)較小，不會(huì)使心力衰竭加重。胺碘酮的藥物動(dòng)力學(xué)較為復(fù)雜，盡管具有較為廣泛的抗心律失常作用，但用藥后機(jī)體反應(yīng)差異性較大，胺碘酮的不良反應(yīng)發(fā)生率具有明顯的劑量相關(guān)性[14]。

3.4 生長(zhǎng)激素釋放肽

生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)是由28個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽，于1999年日本國(guó)立循環(huán)器病中心學(xué)者發(fā)現(xiàn),是生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)的一種內(nèi)源性配體,主要在胃腸組織表達(dá)，在全身其它組織也有分布[15]。此外，ghrelin還具有抗炎、擴(kuò)血管等作用，能夠降低心肌梗死后交感神經(jīng)活性，抑制左心室重構(gòu)的發(fā)生，改善心功能[16]。研究發(fā)現(xiàn)ghrelin的生物學(xué)效應(yīng)部分是通過其受體GHS-R介導(dǎo)的，目前的研究報(bào)道也發(fā)現(xiàn)在心血管組織中也有GHS-R的表達(dá)，提示ghrelin與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。

李軍[17]在2011年的研究中發(fā)現(xiàn)ghrelin降低了大鼠炎性因子腫瘤壞死因子-α、IL-1β及內(nèi)皮素-1的mRNA表達(dá)，抑制了ghrelin組核因子-κB的激活，最終改善了心功能。因此推測(cè)ghrelin由于抑制了以上這些因子，最終對(duì)心肌梗死具有保護(hù)作用。其實(shí)驗(yàn)表明ghrelin可有效干預(yù)心肌梗死后的交感神經(jīng)重構(gòu),從而能改善心臟交感神經(jīng)纖維的增生，減輕炎癥反應(yīng)，改善缺血后心臟功能,為預(yù)防心肌梗死后心源性猝死提供新途徑。Schwenke等[18]研究表明，ghrelin能夠減少心肌梗死相關(guān)的高病死率，抑制心肌梗死后交感神經(jīng)活性和惡性心律失常的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)心肌梗死后的心功能改善也有一定的作用。

3.5 干細(xì)胞治療

冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)，可將其有效地送至心肌缺血部位，此方法操作簡(jiǎn)單，易于臨床上廣泛開展，具有一定的應(yīng)用前景。迄今為止BMSCs移植治療心肌梗死的臨床及試驗(yàn)研究眾多。Sheng等[19]研究表明，將BMSCs植入大鼠急性心肌梗死的心肌中，28 d后，BMSCs植入組與對(duì)照組相比，血管密度與左心室功能明顯改善，SDF-1/CXCR4水平也較對(duì)照組升高。

但是目前一些證據(jù)也表明，干細(xì)胞移植的療效并不十分令人滿意，主要是由于移植到梗死心肌內(nèi)的BMSCs存在著大量死亡的可能。研究表明微小RNAs( MicroRNAs，miR)是參與心肌病理生理過程眾多方面的重要調(diào)節(jié)器，在許多方面參與BMSCs移植治療心肌梗死的過程。通過實(shí)驗(yàn)?zāi)M或拮抗MicroRNAs的活性，可以調(diào)控BMSCs的自我更新、多向分化及其旁分泌因子的釋放水平等[20-21]。 Mao等[22]從體內(nèi)和體外兩方面實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-23a能夠調(diào)控半胱氨酸蛋白酶家族caspase-7，miR-23a明顯降低BMSCs在心肌梗死區(qū)域內(nèi)的程序性細(xì)胞死亡率,提高BMSCs的生存率，有效地改善左心室功能、減小梗死區(qū)面積。Dakhlallah等[23]將miR-133a模擬轉(zhuǎn)染的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)植入心肌梗死大鼠的心臟，4周后，測(cè)量心臟功能、心肌纖維化程度、miR-133a水平及程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因(Apaf-1、caspase-9和caspase-3)等。MTT方法測(cè)得的結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-133a模擬轉(zhuǎn)染的MSCs的存活率提高了。同樣，植入miR-133a模擬轉(zhuǎn)染的MSCs心肌梗死大鼠心功能顯著增加，纖維化程度降低。分子水平上，程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因(Apaf-1、caspase-9和caspase-3)表達(dá)降低，總之，通過microRNAs調(diào)控的干細(xì)胞移植可能更有效地改善心肌梗死患者的預(yù)后。

3.6 中藥

參松養(yǎng)心膠囊是中藥復(fù)方制劑，具有明顯抑制心律失常作用。以往大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用與其多離子通道阻滯有關(guān)，也與其抑制心室重構(gòu)的非離子通道阻滯作用有關(guān)[24]。徐紅[25]的研究表明心肌梗死后8周在梗死灶周及非梗死區(qū)均存在不同程度的交感神經(jīng)再生，明顯高于Sham組，尤其在梗死灶周TH陽性神經(jīng)纖維密度增加，分布紊亂，再生纖維直徑粗大，數(shù)量增多，且有的聚集呈束，該結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。經(jīng)參松養(yǎng)心膠囊治療后神經(jīng)重構(gòu)得以改善，參松養(yǎng)心膠囊組TH陽性神經(jīng)密度較心肌梗死組顯著降低，神經(jīng)纖維形態(tài)和分布更接近于Sham組。

參松養(yǎng)心膠囊可能通過改變心臟交感神經(jīng)不均一的支配性，從而降低心肌間電生理的異質(zhì)性；并改善再生神經(jīng)的異常功能，升高心肌電生理穩(wěn)定性，從而降低心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生率。

4 小結(jié)

綜上所述，急性心肌梗死病死率高，是亟待解決的臨床難題，心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)在惡性室性心律失常和猝死的發(fā)生中起重要作用，防治心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)成為近年來研究的熱點(diǎn)。雖然β受體阻滯劑等多種藥物及手段可有效治療心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)及室性心律失常，然而，這些治療手段在應(yīng)用于臨床前尚需進(jìn)一步的深入評(píng)價(jià)。有關(guān)交感神經(jīng)重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制未得出一致結(jié)論，尚需進(jìn)一步研究。

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Progress of Therapy in Sympathetic Remodeling after Myocardial Infarction

ZHAO Yanru,WEI Guoqian,JIN Enze,JIN Peng

(DepartmentofCardiology,TheFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,Heilongjiang,China)

黑龍江省教育廳面上項(xiàng)目(12521207)

趙艷茹(1981—)，主治醫(yī)師，博士，主要從事心血管病研究。Email:zhao100.com@163.com

金鵬(1974—)，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管病研究。Email:jinpeng06@tom.com

2016-01-13

2016-05-09