托伐普坦在心力衰竭治療中的應用及進展

劉偉 綜述 張松 審校

(1.上海交通大學醫(yī)學院，上海200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心血管內科，上海200092)

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托伐普坦在心力衰竭治療中的應用及進展

劉偉1,2綜述 張松2審校

(1.上海交通大學醫(yī)學院，上海200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心血管內科，上海200092)

利尿是心力衰竭患者容量管理最基本的治療手段，臨床常用的有袢利尿劑和噻嗪類利尿劑，包括呋塞米、托拉塞米、氫氯噻嗪等，這些藥物主要通過抑制電解質的重吸收而利尿，因此會導致血清電解質的丟失，以及神經體液機制的激活。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦(tolvaptan)是一種新型的利尿藥物，它通過阻止血管加壓素和集合管V2受體的結合，使水通道蛋白-2不能移動到細胞膜表面，抑制尿液的濃縮，在不增加電解質排出的同時發(fā)揮利尿效果[1]?，F主要綜述托伐普坦在心力衰竭臨床治療中的應用及研究進展。

1 血管加壓素及其受體拮抗劑

血管加壓素由下丘腦合成并儲存于垂體后葉，其釋放主要受血漿滲透壓的調節(jié)，并通過三種受體(V1A、V2、V1B)的介導發(fā)揮生理作用。V1A受體促進血管收縮，增加后負荷,V1B受體位于垂體前葉，調節(jié)促腎上腺皮質激素的釋放。血管加壓素結合到V2受體并刺激細胞內環(huán)磷酸腺苷，導致蛋白激酶A合成和激活以及水通道蛋白-2插入集合管細胞的細胞膜，形成水通道，從而自由水被吸收。在正常情況下，這個作用有助于通過調節(jié)自由水的重吸收而保持血漿滲透壓在正常范圍內[2]。

血管加壓素水平在心力衰竭時會出現升高，且升高程度與心力衰竭的嚴重程度相關，這會導致水潴留以及稀釋性低鈉血癥，已有研究證明不論是急性心力衰竭還是慢性心力衰竭，血管加壓素水平的升高都可作為病死率增加的獨立標志[3]。血管加壓素受體拮抗劑最早在20世紀60年代被開發(fā)出來，但因為低生物利用度和半衰期較短未能在臨床得到應用。1992年后一系列非肽類的V2受體拮抗劑被研發(fā)出來，包括考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦、利希普坦(lixivaptan)、薩特普坦(satavaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)，其中考尼伐坦、托伐普坦已在美國被批準上市用于低鈉血癥的治療[4]。

2 托伐普坦的相關藥理

托伐普坦是一種口服有效的血管加壓素V2受體拮抗劑，通過阻止血管加壓素與V2受體的結合，而促進自由水的排泄，在2009年被美國食品和藥品管理局批準用于高容量和正常容量的低鈉血癥治療，2014年被日本厚生勞動省批準用于多囊腎的治療。在健康白人志愿者進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，在60～480 mg的劑量范圍內單次給藥后，72 h內累計尿量呈劑量依賴性，但給藥后12 h內的尿量在各個劑量組相似，同時血漿醛固酮、腎素及血管加壓素無劑量依賴性的增加。通常認為在合適的監(jiān)測下，15～60 mg的給藥劑量是安全的，同時在高劑量時并無重大的安全問題被發(fā)現[5]。

在與食物及其他藥物的相互作用方面，食物對托伐普坦的藥代動力學沒有顯示出明顯的影響，對于不能吞咽的患者，托伐普坦也能安全地經鼻胃管給藥。對健康受試者同時給予地高辛或華法林并沒有明顯的不良藥物相互作用[6]，與其他利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪同時口服也是安全的，且患者能良好耐受。托伐普坦的代謝通過細胞色素 3A4(CYP3A4)，相關的試驗顯示，與CYP3A4抑制劑同時服用會提高托伐普坦的血藥質量濃度，延長半衰期，因為缺乏相關的安全劑量的研究，應禁止或避免與CYP3A4抑制劑同時使用[7]。

3 托伐普坦在心力衰竭治療中的應用及進展

3.1 糾正低鈉血癥

低鈉血癥是急性以及慢性心力衰竭患者最常見的電解質異常之一，文獻報道其在心力衰竭患者中的發(fā)生率為20%，在心力衰竭沒有有效控制的患者中則更加普遍[8]。Klein等[3]對因心力衰竭惡化而住院的患者進行的研究顯示，入院時血鈉偏低的患者需要更長的住院時間，而且出院后60 d內病死率更高，血鈉水平可作為心力衰竭患者預后的一個獨立預測因子，Rossi等[9]對一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗的分析則顯示，對充血性心力衰竭合并低鈉血癥的患者而言，住院期間血鈉水平的升高可以明顯降低60 d病死率。心力衰竭患者血鈉水平的降低可能與血管加壓素水平升高引起的水潴留及排鈉利尿劑引起的血鈉總量的降低有關[1]，常規(guī)的治療手段對于急性以及慢性的低鈉血癥療效有限，且往往患者難以耐受。

Schrier等進行的一項雙中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗入選了448例低鈉血癥的患者，低鈉血癥的病因包括心力衰竭、肝硬化及其他原因，其中心力衰竭患者共138例，托伐普坦用量為每日15 mg，研究結果顯示托伐普坦相對于安慰劑可有效地提高血鈉質量濃度(P<0.001)。一項僅納入了急性心力衰竭合并低鈉血癥病例的觀察性研究也顯示，在標準治療方案的基礎上加用托伐普坦(每日15 mg，口服7 d)可以顯著地提高患者的血鈉水平(P< 0.02)[10]。

3.2 改善心力衰竭癥狀

因急性心力衰竭而住院的患者往往表現出一系列的淤血相關癥狀及體征，比如呼吸困難、水腫、頸靜脈怒張，以及相應的影像學表現，因此急性心力衰竭治療的首要目標是解除肺淤血或者全身性的淤血，而可供選擇的主要是利尿，以及必要時的血管擴張藥物。雖然這些傳統(tǒng)藥物可以改善血流動力學，但往往會導致一些不良反應，例如利尿劑，尤其是大劑量使用時，可引起低鈉、低鉀等電解質異常，神經體液機制激活，腎功能不全，甚至可能增加病死率[11]，而托伐普坦通過與傳統(tǒng)利尿劑不同的利尿機制，則有可能在心力衰竭治療及減少不良事件上發(fā)揮作用。

為了研究托伐普坦治療心力衰竭的療效，Gheorghiade等[12]設計了EVEREST試驗，這是一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入選了共4 133例需住院治療的急性心力衰竭患者，這些患者被分為兩組，在標準的心力衰竭方案基礎上，治療組患者同時加用托伐普坦(30 mg/d)治療，對照組患者則口服安慰劑治療，試驗數據顯示，接受托伐普坦治療的患者相對于對照組呼吸困難緩解更快，緩解比例更高，體質量下降，下肢水腫的改善也更明顯，這些差異有統(tǒng)計學意義，且在治療開始第一天即開始出現差異，并在住院期間持續(xù)存在，表明對住院患者在心力衰竭標準治療基礎上加用托伐普坦能改善療效，且有助于更快更顯著地緩解患者的心力衰竭癥狀。EVEREST試驗同時對這些患者進行了平均9.9個月的隨訪，治療組及對照組在標準治療方案基礎上至少服用托伐普坦(30 mg/d)或安慰劑60 d，研究結果顯示托伐普坦用于心力衰竭的長期治療對全因死亡率、心血管疾病相關的病死率或住院率既沒有有利的，也沒有有害的影響[13]。

心力衰竭患者合并腎功能衰竭時治療具有挑戰(zhàn)，因為常規(guī)劑量的利尿劑效果下降，而大劑量使用利尿劑則已經證明在患者腎功能明顯惡化時會加重腎損傷，使患者預后更差[14]。與之相反，已有一定數量的研究報道托伐普坦用于心力衰竭合并慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的患者可加強利尿效果而不影響腎功能，甚至可減少或減輕腎損傷的發(fā)生率。Otsuka等[15]回顧性分析了收治的心力衰竭合并CKD的病例，這些患者CKD分期在4期及以上且接受了托伐普坦治療，托伐普坦初始劑量為7.5 mg/d，并在2～3 d內加至15 mg/d，分析顯示這些患者的尿量有明顯的增加，而沒有出現血肌酐水平的上升或其他腎功能的惡化，同時數據還顯示托伐普坦可能通過減輕淤血而增強了呋塞米的作用。另一項研究則關注了托伐普坦用于急性心力衰竭合并CKD患者長期治療的影響，共入選了69例急性心力衰竭住院患者，這些患者同時患有嚴重的CKD，這些患者分為兩組，一組接受常規(guī)的袢利尿劑治療，另一組則在袢利尿劑基礎上加用托伐普坦，治療方案持續(xù)至患者出院后6個月，隨訪顯示接受托伐普坦治療的患者與僅接受常規(guī)利尿的患者在血肌酐水平、估算腎小球濾過率變化上有明顯差異，出現了有利的變化，且再入院率明顯下降，顯示心力衰竭合并CKD的患者能夠從長期口服托伐普坦中受益[16]。

Matsue等[17]則對經過評估有腎功能惡化高風險的心力衰竭患者中托伐普坦的使用進行了研究，研究入選了114例心力衰竭患者，這些患者經過評分系統(tǒng)評估認為有很高的腎功能惡化風險，治療被分為常規(guī)治療、常規(guī)治療基礎上加用托伐普坦兩種方案，研究結果顯示托伐普坦組腎功能惡化發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組，研究認為比起常規(guī)治療方案，托伐普坦的使用可以防止心力衰竭患者的腎功能惡化發(fā)生。Kimura等[18]則對年齡較大患者中托伐普坦的使用進行了研究，研究入選52例平均年齡(83.4±9.6)歲的急性心力衰竭患者，治療方案與Matsue等相似，研究結果同樣顯示托伐普坦可減少年齡較大心力衰竭患者腎功能惡化的發(fā)生率。

另一項前瞻性研究則選擇了183例收治入監(jiān)護室的急性心力衰竭患者，這些患者被分為兩組，一組接受呋塞米持續(xù)靜脈滴注利尿治療，另一組則在呋塞米利尿治療之外口服托伐普坦，兩組患者呋塞米的用量根據患者癥狀、尿量調整，在患者癥狀好轉后改為口服呋塞米，數據顯示托伐普坦可明顯減少患者呋塞米的用量，且嚴重的急性腎損傷發(fā)生率、腎功能衰竭發(fā)生率有明顯減少，對這些患者進行的6個月隨訪還顯示，接受過托伐普坦治療的患者病死率明顯更低，研究者認為托伐普坦可能通過增加腎血流、減少呋塞米用量而減少了急性腎損傷的發(fā)生及惡化，保護了腎功能，從而使患者預后得到改善[19]。

傳統(tǒng)的利尿劑治療除了有電解質紊亂、腎功能惡化等不良反應之外，還可能遇到利尿劑抵抗，目前對此的治療策略包括限制鹽的攝入、袢利尿劑持續(xù)靜脈滴注、與噻嗪類利尿劑聯合使用等，但治療效果往往有限[20]，且如上所述，大劑量的袢利尿劑反而可能加重腎臟的損傷。而托伐普坦利尿機制與傳統(tǒng)利尿劑不同，在利尿劑抵抗時仍可能發(fā)揮利尿作用。Kinugawa等[21]進行了一項前瞻性、多中心的觀察性研究，這項研究入選對象為有液體潴留的心力衰竭且有利尿劑抵抗的患者，已入選1 053例患者進行有效性研究，在每日早晨時予托伐普坦口服一次，通常治療時間為2周，但可以根據醫(yī)師判斷延長，結果顯示與基線相比，這些患者治療開始后出現了體質量下降以及尿量的增加，且在治療期間持續(xù)該趨勢，在治療的2周里淤血相關癥狀顯著改善，托伐普坦的利尿效果呈劑量依賴性，在給藥量分別為3.75 mg/d、7.5 mg/d和15 mg/d時，治療開始后1 d尿量的增加隨著藥物劑量的增加而顯著增加。這項研究顯示了托伐普坦可以作為利尿劑抵抗時的一個可選治療手段。

當心力衰竭患者出現收縮壓持續(xù)低于120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或低灌注表現時，一方面病死率會出現上升，另一方面因為重要器官損傷高風險，臨床中往往予以正性肌力藥物治療，而這些藥物也有可能增加病死率，當心力衰竭患者收縮壓<105 mm Hg且有腎功能不全時，治療這些患者的淤血相關癥狀非常困難，因為這些患者對傳統(tǒng)利尿劑反應欠佳，且可能難以耐受傳統(tǒng)的利尿方案[22]。Vaduganathan等[23]對這樣的高?；颊哌M行了研究，研究共納入了759例患者，這些患者有腎功能不全表現且收縮壓<105 mm Hg，并有淤血相關癥狀，這些患者被分為兩組，一組治療方案為標準治療加托伐普坦口服，另一組為標準治療加安慰劑口服，結果顯示托伐普坦治療組較安慰劑組在治療開始后有明顯的體質量下降，并可觀察到尿素氮水平的明顯下降，治療后第一天患者呼吸困難等癥狀顯著緩解，而同時沒有引起明顯的收縮壓變化，顯示對于這些高危患者，托伐普坦可以在不引起血壓下降、腎功能惡化的情況下改善患者的癥狀及控制液體負荷。

3.3 托伐普坦作用效果的影響因素及使用安全性

雖然托伐普坦可以有效地清除自由水而不影響電解質及腎功能，但在托伐普坦相關的臨床試驗中觀察到了一部分患者對托伐普坦反應不佳，部分患者可能出現高鈉血癥等不良反應，因此托伐普坦作用的影響因素和安全性需要關注。

托伐普坦的作用機制涉及到血管加壓素及V2受體、水通道蛋白-2，因此有研究對它們與托伐普坦作用效果的關系進行了研究。Lanfear等[24]對EVEREST試驗中3 196例患者血管加壓素水平與托伐普坦效果的關系進行了分析，分析顯示雖然血管加壓素基線水平可以作為病死率的獨立預測因子，但并不能預測患者對托伐普坦的反應，更高水平的血管加壓素并不意味著更明顯的效果，在托伐普坦治療后血管加壓素水平會有上升，但隨訪并沒有發(fā)現因此而導致的不利后果。

水通道蛋白-2是位于腎集合管的血管加壓素相關水通道蛋白，其在尿液中的水平被認為可作為集合管功能的標志物，Imamura等[25]研究了60例心力衰竭接受托伐普坦治療的患者，并根據治療前后尿量的變化分為有反應組及無反應組，測定了血管加壓素水平以及尿中水通道蛋白-2的質量濃度，結果顯示兩組患者血管加壓素水平并無明顯差異，但有反應組尿中水通道蛋白-2質量濃度與無反應組有統(tǒng)計學差異，研究者進一步分析認為尿水通道蛋白-2質量濃度與血漿血管加壓素水平比值≥0.5×103的患者對托伐普坦才有較好的反應。

其他還存在一些因素可能可以用來預測患者對托伐普坦的反應，例如Shimizu等[26]報道尿液尿素氮與血尿素氮的比值可用于識別對托伐普坦有良好反應的患者，Toda等[27]則報道對托伐普坦反應良好的患者腎臟比無反應者更大。

托伐普坦的主要不良反應是口渴、口干以及自由水快速清除引起的高鈉血癥，EVEREST試驗隨訪顯示長期服用托伐普坦高鈉血癥發(fā)生率為1.7%，安慰劑組則為0.5%[13]。對于老年患者以及利尿劑抵抗患者的一些研究顯示，在這些患者中高鈉血癥發(fā)生率與托伐普坦治療起始劑量有關，因此建議在這些患者中托伐普坦以7.5 mg/d為起始劑量[21,28]。

4 進展與展望

托伐普坦在中國已被批準用于心力衰竭、肝硬化等患者，稀釋性低鈉血癥的治療得到較多的應用，但作為利尿劑用于心力衰竭的治療則應用較少。托伐普坦作為一種新型的利尿藥物，與傳統(tǒng)的袢利尿劑相比，其僅作用于水通道蛋白，減少水的重吸收而發(fā)揮利尿作用，不增加電解質排泄，不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，避免了袢利尿劑常見的電解質紊亂、腎功能損害等不良反應，而有可能應用于心力衰竭的治療。目前多數研究肯定了托伐普坦用于心力衰竭治療的短期療效，包括癥狀緩解要快于常規(guī)標準治療、體質量下降及尿量增加更明顯。

對于合并CKD、高齡以及腎損傷高風險患者的研究顯示，托伐普坦對這些患者可能有腎功能保護的作用，降低了患者腎損傷發(fā)生及惡化的概率，對患者還可能有改善腎功能和預后、減少住院次數的長期效果，這些效果的機制尚不完全明確，可能與托伐普坦有效地控制液體潴留、減少袢利尿劑的用量，從而改善、保護腎功能，減少腎損傷有關，具體還需要大樣本隨機對照試驗的研究。另外，對于少量利尿劑抵抗及利尿劑不能耐受患者的研究發(fā)現，托伐普坦治療仍然能安全有效地改善這些患者的心力衰竭癥狀，增加尿量，提示在標準治療無效或不能耐受時托伐普坦可以作為一種選擇。

總體而言，托伐普坦用于心力衰竭的短期治療療效較肯定，可以比常規(guī)治療更快更好地改善患者的癥狀，而托伐普坦長期療效尚不明確，現有資料顯示CKD、高齡及危重心力衰竭患者也許能夠從托伐普坦治療中獲益，包括短期和長期腎損傷的減少、腎功能的改善甚至預后的改善。利尿劑抵抗或不能耐受時也可以考慮托伐普坦治療。托伐普坦雖較少引起電解質紊亂，但對發(fā)生高鈉血癥風險較高的患者應予小劑量起始。托伐普坦的長期療效，以及對腎功能的影響及其機制還需要更多更大樣本的臨床試驗證實。

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Application and Progress of Tolvaptan on Treating Heart Failure

LIU Wei1,2,ZHANG Song2

(1.ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China; 2.DepartmentofCardiology,XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

劉偉(1991—)，在讀博士，主要從事冠心病研究。Email:stwalanjel@gmail.com

張松(1970—)，主任醫(yī)師，博士生導師，博士，主要從事冠心病心肌梗死的干細胞治療、分子基因機制及心臟急重癥的研究。Email: Zhs16888@hotmail.com

2016-03-05

2016-04-04