運(yùn)動(dòng)對(duì)改善糖尿病患者血管并發(fā)癥的有益作用

劉丹 趙威 綜述 高煒 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191)

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運(yùn)動(dòng)對(duì)改善糖尿病患者血管并發(fā)癥的有益作用

劉丹 趙威 綜述 高煒 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191)

糖尿病正在全球逐漸蔓延開來(lái)。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，2015年全世界成人糖尿病患者總數(shù)為4億1千5百萬(wàn)，并且這一數(shù)值仍在不斷增加，預(yù)計(jì)2040年將達(dá)到6億4千2百萬(wàn)，全球患病率約為10.4%。糖尿病造成的血管病變是其主要并發(fā)癥，包括微血管病變和大血管病變，而后者導(dǎo)致的心腦血管疾病以及周圍血管病變，是2型糖尿病患者的主要致殘、致死原因。

運(yùn)動(dòng)治療是糖尿病綜合治療的重要組成部分。2010年美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)(American College of Sports Medicine，ACSM)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)共同更新的糖尿病運(yùn)動(dòng)指南中提出[2]：2型糖尿病患者應(yīng)該每周至少3 d，完成至少150 min中等強(qiáng)度至高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，以及每周應(yīng)至少進(jìn)行2～3 d中等強(qiáng)度至高強(qiáng)度的抗阻訓(xùn)練。其中，對(duì)于年齡在40～60歲的中年人，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為代謝當(dāng)量(metabolism equivalents，MET)介于4.0～5.9，而大強(qiáng)度時(shí)MET介于6.0～8.4[3]。

1 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后的臨床研究

多數(shù)觀察性研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者血管并發(fā)癥具有有益作用。

1.1 降低病死率

Hu等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨訪3 708例2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，每周進(jìn)行>4 h的步行、踏車中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，或>3 h的跑步、游泳高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，2型糖尿病患者總死亡率和心血管病病死率均下降，而且這一保護(hù)作用不受身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓、血總膽固醇水平或吸煙等因素影響。此外，歐洲一項(xiàng)納入了5 859例2型糖尿病患者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明[5]，相比長(zhǎng)期久坐而不運(yùn)動(dòng)的患者，每天運(yùn)動(dòng)>1 h或從事體力勞動(dòng)工作的患者其全因死亡率(HR0.62,95%CI0.49～0.78,P<0.01)和心血管疾病病死率(HR0.51,95%CI0.32～0.81,P=0.04)均降低。運(yùn)用meta分析，Kodama等[6]總結(jié)了1991～2011年發(fā)表的17項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者運(yùn)動(dòng)與病死率的隊(duì)列研究。該研究將不同隊(duì)列中進(jìn)行最大與最小運(yùn)動(dòng)量的亞組進(jìn)行比較，分析結(jié)果表明：運(yùn)動(dòng)量較大的糖尿病患者具有較低的全因死亡率(RR0.61,95%CI0.52～0.70)，且線性回歸分析提示，每增加1 MET× h/d的運(yùn)動(dòng)量，糖尿病患者全因死亡率降低9.5% (5.0%～13.8%)。

1.2 降低血管病變發(fā)生率

Kodama等[6]的meta分析還表明：運(yùn)動(dòng)可以降低糖尿病患者心血管病發(fā)生率(RR0.71,95%CI0.60～0.84)，而每增加1 MET× h/d的運(yùn)動(dòng)量，糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率降低7.9%(4.3%～11.4%)。此外，Blomster等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)納入11 140例2型糖尿病患者的隊(duì)列研究表明，規(guī)律地進(jìn)行快走、網(wǎng)球、跳舞或慢跑、游泳等中度-高強(qiáng)度體力活動(dòng)，能直接降低2型糖尿病患者心源性猝死、急性心肌梗死等心血管事件(HR0.78,95%CI0.69～0.88,P<0.000 1)和眼底、腎臟微血管病變(HR0.85,95%CI0.76～0.96,P=0.010)的發(fā)生率。這一研究提示中度-高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以降低糖尿病大血管和微血管病變的發(fā)生率。

1.3 降低危險(xiǎn)因素

除直接降低2型糖尿病患者血管病變發(fā)生率以外，Blomster等[7]的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的控制起到了有益作用。該研究表明：相比久坐或只進(jìn)行輕微活動(dòng)，進(jìn)行中度-高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的糖尿病患者具有較低的收縮壓、BMI和三酰甘油水平和較高的肌酐清除率(P<0.000 1)，這提示了中度-高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以改善心血管危險(xiǎn)因素。此外，一項(xiàng)日本的多中心橫斷面研究表明[8],運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病患者血糖控制和心血管危險(xiǎn)因素存在劑量依賴關(guān)系，包括BMI、腰圍、三酰甘油、空腹血糖、高密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白等，但該研究并未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)與收縮壓或低密度脂蛋白間的顯著相關(guān)性。

2 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病患者血管并發(fā)癥的機(jī)制

2.1 抗氧化應(yīng)激

多數(shù)研究表明，糖尿病與氧化應(yīng)激產(chǎn)生的細(xì)胞損傷有關(guān)。氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間的失衡所導(dǎo)致的組織損傷。過度熱量攝入或運(yùn)動(dòng)減少引起細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸增高，導(dǎo)致不同組織及細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激[9]。胰島β細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致胰島素的功能降低[10-11]，而肌肉和脂肪組織的氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致外周組織產(chǎn)生胰島素抵抗，是發(fā)生糖尿病的主要機(jī)制[12]。此外，內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，引起動(dòng)脈粥樣硬化，是發(fā)生心血管疾病的主要機(jī)制[13-14]。不同組織產(chǎn)生的氧化應(yīng)激之間又可以相互影響而加重?fù)p害。氧化應(yīng)激導(dǎo)致組織損傷存在不同的通路[15]。Nishikawa等[16]的研究表明，蛋白激酶C通路激活通過影響基因表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)減低，促進(jìn)內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、纖溶酶原激活物抑制劑、β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、核因子-κB等表達(dá)增加，從而進(jìn)一步激活血管內(nèi)促炎基因的表達(dá)。Brownlee等[17]發(fā)現(xiàn)糖化蛋白終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)可以修改細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄蛋白，或擴(kuò)散到細(xì)胞外基質(zhì)修改層粘連蛋白、纖維蛋白等細(xì)胞外蛋白，干擾細(xì)胞與胞外基質(zhì)的信號(hào)交流。AGEs還可以修改白蛋白等血液中的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致其與巨噬細(xì)胞上的AGEs受體綁定，刺激生成生長(zhǎng)因子和促炎細(xì)胞因子。此外多元醇通路、氨基己糖通路等傳導(dǎo)通路的激活可導(dǎo)致還原性物質(zhì)消耗增多和再生減少，造成氧化應(yīng)激失衡[18]。

線粒體毒物興奮效應(yīng)(mitochondrial hormesis)是指線粒體超氧化物生成增加所產(chǎn)生的有益作用。最早發(fā)現(xiàn)于當(dāng)細(xì)胞暴露在重金屬等毒素時(shí)線粒體呼吸的急性增加[19]。Calabrese等[20]提出毒物興奮效應(yīng)可以解釋運(yùn)動(dòng)改善氧化應(yīng)激的機(jī)制。當(dāng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)氧化應(yīng)激水平上升，不同組織的抗氧化防御系統(tǒng)功能上調(diào)。規(guī)律骨骼肌練習(xí)所產(chǎn)生的低-中量活性氧對(duì)機(jī)體有益，是機(jī)體對(duì)低劑量毒物暴露后做出的有利的生物學(xué)反應(yīng)，可使抗氧化/氧化損傷修復(fù)酶活性增加，增加機(jī)體的抗氧化應(yīng)激能力，并降低氧化損傷水平。同時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉產(chǎn)生的活性氧可以刺激磷酸腺苷活化的蛋白激酶和磷酸化的內(nèi)皮型一氧化氮合酶生成增加，增加游離脂肪酸氧化以及改善內(nèi)皮功能[21]。

2.2 抗炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病和促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥進(jìn)展的主要機(jī)制之一[22]。肥胖和糖尿病患者脂肪組織被單核細(xì)胞浸潤(rùn)而處于慢性炎癥狀態(tài)，促進(jìn)其產(chǎn)生脂肪細(xì)胞因子，在肌肉、肝臟及動(dòng)脈等組織產(chǎn)生毒性作用，稱為脂毒性作用[23]。脂毒性作用主要通過促進(jìn)炎癥因子和抑制抗炎因子釋放兩方面作用刺激機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。Dandona等[24-25]研究表明，脂肪細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞可以釋放腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-6、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過激活核因子-κB、c-Jun氨基末端激酶和p38分裂原激活的蛋白激酶等傳導(dǎo)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生[26-27]。Kadowaki等[28]的研究表明，脂毒性作用可以減少脂聯(lián)素等具有抗炎作用的脂肪細(xì)胞因子的釋放，而脂聯(lián)素是一種抑制炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，其減低與內(nèi)臟肥胖和胰島素敏感相關(guān)。此外，脂毒性作用還可以增加C反應(yīng)蛋白等急性時(shí)相反應(yīng)物[29-30]，增加血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子等黏附分子的釋放，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)至炎癥部位，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展[31-32]。

除脂毒性作用外，糖尿病患者的高糖血癥可以通過增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)微血管通透性和增加TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子釋放介導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致糖尿病及其血管并發(fā)癥[33]。

運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生抗炎作用的機(jī)制類似于抗氧化應(yīng)激中的細(xì)胞毒效應(yīng)，即運(yùn)動(dòng)過后可以產(chǎn)生短期的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞增多和血清C反應(yīng)蛋白增加。這種由于急性運(yùn)動(dòng)時(shí)相產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可以引起氧化應(yīng)激突然增加，使機(jī)體在接下來(lái)的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生適應(yīng)性的抗炎作用[34-35]。而長(zhǎng)期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以降低TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平，同時(shí)增加IL-4、IL-10、脂聯(lián)素等抗炎物質(zhì)水平[36]。Starkie等[37]研究表明，運(yùn)動(dòng)可以通過使肌肉釋放IL-6從而抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生，直接抑制血管粥樣硬化的發(fā)展。Simpson等[38]的一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述表明，運(yùn)動(dòng)可以使血清中脂聯(lián)素水平升高38%。而O’Leary等[39]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，進(jìn)行12周規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后糖耐量異常的肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素受體mRNA水平上調(diào)。此外，de Lemos等[40]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)使TNF-α等炎癥因子在Zucker糖尿病大鼠的胰腺累積量減少，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)于糖尿病的病理生理中炎癥因子造成的胰腺內(nèi)分泌功能損傷有保護(hù)作用。

2.3 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病血管并發(fā)癥的其他機(jī)制

除抗氧化應(yīng)激和抗炎癥反應(yīng)外，運(yùn)動(dòng)還可以通過改善血管內(nèi)皮功能和增加胰島素敏感性，減少糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生[41]。在動(dòng)物試驗(yàn)中，F(xiàn)reitas等[42]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加糖尿病鼠的冠狀動(dòng)脈血液流速并降低血管阻力，提示運(yùn)動(dòng)對(duì)長(zhǎng)期高糖血癥造成的器官損害起保護(hù)作用。Tanaka等[43]研究表明運(yùn)動(dòng)可以通過增加血壓和心率對(duì)大血管平滑肌起到拉伸作用，從而改善血管順應(yīng)性和彈性。而通過測(cè)量頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈的脈搏波傳導(dǎo)速度，F(xiàn)unck等[44]發(fā)現(xiàn)進(jìn)行較多體力活動(dòng)的糖尿病患者具有較低的脈搏波傳導(dǎo)速度值，提示運(yùn)動(dòng)可能通過改善動(dòng)脈僵硬程度降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床研究表明[45]，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使冠心病患者的血管壓力反射敏感性和心率變異增加。而Grise等[46]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以維持副交感神經(jīng)敏感性而抑制血管交感緊張，改善心血管自主神經(jīng)功能。

3 總結(jié)

綜上所述，中國(guó)乃至全世界糖尿病患者數(shù)量正在與日俱增，糖尿病造成的血管并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。運(yùn)動(dòng)治療作為糖尿病治療方案中重要的一環(huán)，具有改善糖尿病患者血管并發(fā)癥的有益作用，主要通過抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)等機(jī)制減少血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素和降低發(fā)生率，抑制和減緩糖尿病血管并發(fā)癥的形成，并可直接降低糖尿病患者的病死率。因此應(yīng)當(dāng)提倡糖尿病患者在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)律運(yùn)動(dòng)，從而改善糖尿病患者的生活質(zhì)量，提高生存率。

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Beneficial Effects of Exercise on Vascular Complication in Diabetic Patients

LIU Dan,ZHAO Wei,GAO Wei

(DepartmentofCardiology,PekingUniversityThirdHospital,KeyLaboratoryofCardiovascularMolecularBiologyandRegulatoryPeptides,MinistryofHealth,KeyLaboratoryofMolecularCardiovascularSciences,MinistryofEducation,BeijingKeyLaboratoryofCardiovascularReceptorsResearch,Beijing100191,China)

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015047)

劉丹(1991—)，在讀博士，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:liudan511@sina.com

趙威(1978—)，副教授、副主任醫(yī)師，博士，主要從事心臟康復(fù)與二級(jí)預(yù)防研究。Email: beate-vv@bjmu.edu.cn

2016-02-19

2016-04-14