心肌干細(xì)胞與心肌微環(huán)境研究進(jìn)展

陳蕓　綜述　呂湛,2　審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充637000)

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心肌干細(xì)胞與心肌微環(huán)境研究進(jìn)展

陳蕓1綜述呂湛1,2審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充637000)

心肌梗死等心臟疾病會(huì)造成心臟相應(yīng)部位的心肌細(xì)胞損傷壞死，隨后出現(xiàn)瘢痕、心室重塑、心臟增大，最終導(dǎo)致心力衰竭,從而威脅患者的生命。目前主要的治療手段是通過(guò)藥物治療、支架植入、外科手術(shù)、器官移植，但這些方法都存在各自的缺陷，尋求更優(yōu)的治療手段成為現(xiàn)今的一個(gè)熱點(diǎn)。以前認(rèn)為心肌細(xì)胞不可再生，不能自我更新、修復(fù)，但越來(lái)越多的研究顯示心臟中存在心肌干細(xì)胞。許多學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植能夠修復(fù)壞死的心肌，為心臟的再生提供可能，心肌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為心臟疾病的治療提供了一個(gè)廣闊的前景。干細(xì)胞的增殖與分化受心肌組織中微環(huán)境的調(diào)控，但心肌梗死后會(huì)造成梗死區(qū)心肌組織的微環(huán)境發(fā)生改變?nèi)鐑?nèi)分泌因子、滲透壓、pH值等，從而影響干細(xì)胞的遷移、存活、定向分化。移植后的心肌干細(xì)胞能否向心肌壞死區(qū)域遷移，并且存活，然后定向分化為心肌細(xì)胞受許多因素影響，主要就心肌組織中微環(huán)境對(duì)心肌干細(xì)胞的調(diào)控進(jìn)行相關(guān)闡述。

心肌修復(fù)；心肌干細(xì)胞；微環(huán)境；調(diào)控

1　心肌干細(xì)胞概論

心肌梗死等心肌損傷性心臟疾病會(huì)使心肌細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致無(wú)收縮功能的纖維瘢痕增生，繼之出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)重塑、殘存心肌失代償、心肌彈性下降、心臟擴(kuò)張變薄、心功能下降等，最終造成充血性心力衰竭，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡[1]，增加了患者及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。而目前治療這些疾病的方法主要有藥物治療、支架植入、外科搭橋、心臟移植；但藥物治療、支架植入、外科手術(shù)只能改善相應(yīng)的癥狀, 不能達(dá)到使壞死心肌細(xì)胞再生，而心臟移植面臨著費(fèi)用昂貴、供體難尋、免疫排斥、手術(shù)復(fù)雜等問(wèn)題。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，研究人員提出了干細(xì)胞治療這一概念，從而為心肌損傷性心臟病提供了一個(gè)新的可能的治療途徑。研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、內(nèi)皮干細(xì)胞、骨骼肌祖細(xì)胞、心肌干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞等能夠誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，從而修復(fù)壞死的心肌。通過(guò)近年的研究發(fā)現(xiàn)心臟中存在心肌干細(xì)胞，當(dāng)心肌梗死后心肌干細(xì)胞可以遷移至梗死區(qū)域并且定向分化為心肌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞的再生從而改善心功能，心肌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為心臟疾病的治療提供了一個(gè)廣闊的前景。

2　心肌干細(xì)胞概述

干細(xì)胞是指來(lái)源于胚胎或成體具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，按分化潛能可分為全能干細(xì)胞(具有分化為機(jī)體全部組織細(xì)胞類(lèi)型的能力如受精卵)、多能干細(xì)胞(具有分化為多種組織細(xì)胞類(lèi)型的能力如胚胎干細(xì)胞，骨髓多能造血干細(xì)胞)、專(zhuān)能干細(xì)胞(只能分化為某一特定組織類(lèi)型的細(xì)胞如神經(jīng)干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞等)。以前的觀點(diǎn)認(rèn)為成熟哺乳動(dòng)物的心臟是一個(gè)沒(méi)有再生能力的終末分化器官，但隨著研究的進(jìn)展及技術(shù)的提高，已發(fā)現(xiàn)心臟中存在可進(jìn)行增殖并且能夠進(jìn)行分化的細(xì)胞，即心肌干細(xì)胞。2003年，Beltrami等從大鼠心臟中分離出一種c-kit+細(xì)胞，并且證明這些細(xì)胞在體外的集落生成和多能性，以及在心肌梗死后，c-Kit+細(xì)胞能夠參與心肌和血管的再生，他將這些細(xì)胞移植到心肌梗死大鼠的心肌內(nèi)，在不與宿主細(xì)胞發(fā)生融合的前提下，該細(xì)胞可分化成為新的心肌細(xì)胞，從而改善心臟功能[2]。2004年，Messina等在小鼠心臟、成人心房和心室活檢標(biāo)本中分離出一種未分化的細(xì)胞，這些細(xì)胞在傳代培養(yǎng)中可以自我黏附成簇形成“心肌細(xì)胞球”(cardiospheres)，它們能夠在體外進(jìn)行克隆和分化轉(zhuǎn)移，可以誘導(dǎo)心肌梗死后心肌細(xì)胞和血管的再生，在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠的心肌梗死區(qū)注入這種細(xì)胞，能夠生成心肌譜系細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)壞死心肌的再生，從而改善心室功能，而且， Ott等在新生和成熟大鼠心臟中鑒定出SSEA-1+心臟干細(xì)胞[2]。

3　心肌干細(xì)胞與心肌微環(huán)境

在進(jìn)行干細(xì)胞移植后，干細(xì)胞能否遷移到受損心肌部位并且存活，從而定向分化為足夠數(shù)量的心肌細(xì)胞，是干細(xì)胞治療是否成功的關(guān)鍵因素也是決定性因素。干細(xì)胞的增殖與分化受心肌組織中細(xì)胞因子、整合蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞間相互作用等心肌微環(huán)境的調(diào)控。心肌梗死后氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)增加，有氧代謝抑制，代謝物質(zhì)堆積，炎性介質(zhì)增多，使梗死區(qū)心肌組織的pH值下降，滲透壓升高，其細(xì)胞外基質(zhì)降解，大量中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，白介素-1β及白介素-6等炎性因子大量增加[3]，從而導(dǎo)致心肌組織中微環(huán)境發(fā)生改變。大量學(xué)者研究證明心肌梗死后，將干細(xì)胞移植到受損心肌組織中，移植的干細(xì)胞很快就程序性細(xì)胞死亡或壞死，即使有存活的干細(xì)胞也是極少量不能達(dá)到改善心臟功能的作用，因此研究心肌組織中微環(huán)境對(duì)心肌干細(xì)胞的相關(guān)調(diào)控，促進(jìn)移植干細(xì)胞的遷移、生存和向心肌細(xì)胞定向分化具有重大意義。

3.1心肌干細(xì)胞與干細(xì)胞因子

干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)，是c-kit+心肌干細(xì)胞c-kit受體的相應(yīng)配體即KIT配體。在配體的刺激作用下，c-kit受體發(fā)生二聚化，激活內(nèi)源性酪氨酸激酶，并發(fā)生自身磷酸化，SCF/c-kit 信號(hào)途徑參與了干/祖細(xì)胞的增殖、分化、生存以及遷移。郭峻莉[4]通過(guò)建立大鼠缺血-再灌注損傷模型研究缺血-再灌注損傷模型中SCF表達(dá)的變化及SCF與心肌干細(xì)胞的關(guān)系，RT-PCR及免疫組化結(jié)果顯示缺血-再灌注組大鼠中SCF的表達(dá)從再灌注的第3天起顯著高于假手術(shù)組，通過(guò)冰凍切片進(jìn)行抗BrdU的免疫熒光染色顯示，大鼠心肌缺血-再灌注損傷后，心肌干細(xì)胞在缺血區(qū)域的聚集隨時(shí)間延長(zhǎng)而呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，于再灌注3 d后的聚集具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該實(shí)驗(yàn)提示缺血-再灌注損傷通過(guò)激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)使SCF的表達(dá)量顯著上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌干細(xì)胞歸巢至損傷心肌區(qū)域并且可能分化為心肌細(xì)胞，從而發(fā)揮受損心肌修復(fù)的作用并改善心功能。況東[5]建立大鼠心肌梗死模型后，通過(guò)免疫組織化學(xué)及Western 免疫印記檢測(cè)心肌組織中梗死灶及其梗死灶周?chē)鶶CF蛋白的表達(dá)情況，顯示梗死灶周?chē)M織中SCF蛋白表達(dá)明顯升高，采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)方法檢測(cè)梗死灶及其梗死灶周?chē)鶶CF mRNA 的表達(dá)水平，顯示與假手術(shù)組相比，梗死灶周?chē)鶶CF的mRNA 表達(dá)明顯增強(qiáng)，免疫熒光染色結(jié)果顯示，心肌梗死后移植的BrdU 標(biāo)記的心肌干細(xì)胞遷移至梗死灶周?chē)Ｋ涝钪車(chē)鶥rdU 標(biāo)記的心肌干細(xì)胞數(shù)目增多，可見(jiàn)有肌鈣蛋白I(troponin I)的表達(dá)，提示遷移到梗死灶周?chē)男募「杉?xì)胞向心肌細(xì)胞的分化。Guo等[6]研究表明，SCF通過(guò)激活PI3K/AktMMP-2/-9信號(hào)途徑介導(dǎo)c-kit+心肌干細(xì)胞的遷移。

3.2心肌干細(xì)胞與粒細(xì)胞集落刺激因子

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為19.6 kD(≈1.96×104)的糖蛋白，主要由造血細(xì)胞產(chǎn)生。其他細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞等在適當(dāng)刺激下也可以產(chǎn)生G-CSF。研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死中，G-CSF增強(qiáng)了STAT3通路的活動(dòng)及增多Bcl2的表達(dá)從而阻止心肌程序性細(xì)胞死亡及左心室重建，JAK2/STAT3是G-CSF保護(hù)心肌的主要信號(hào)途徑，但G-CSF在心肌的保護(hù)中還有Akt/NOS信號(hào)途徑[7]。G-CSF相應(yīng)的受體及配體在胚胎心臟中表達(dá)極為豐富，有研究者觀察了G-CSF對(duì)猴胚胎細(xì)胞及人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的影響，發(fā)現(xiàn)G-CSF可增加胚胎心肌干細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)并在隨后的心肌細(xì)胞分化中起到作用，G-CSF在胚胎干細(xì)胞及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生初期心肌細(xì)胞上扮演潛在的重要角色，G-CSF能增加骨髓干細(xì)胞在心肌中的歸巢并促進(jìn)分化為心肌細(xì)胞，G-CSF還能增加心臟中Sca-1+心肌干細(xì)胞的數(shù)量[8]。Zaruba等[9]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心肌梗死小鼠在G-CSF與DPP Ⅳ抑制劑二異丙醇胺聯(lián)合治療7 d后，梗死面積和心肌細(xì)胞數(shù)量都顯著改善，超聲心動(dòng)圖分析顯示心臟功能的恢復(fù)與干細(xì)胞歸巢和心肌細(xì)胞周期的激活有關(guān)，G-CSF與DPP Ⅳ抑制劑增強(qiáng)了心肌梗死后的心肌再生。這些研究均提示G-CSF具有促進(jìn)心肌干細(xì)胞遷移及向心肌細(xì)胞定向分化的作用。

3.3心肌干細(xì)胞與胰島素樣生長(zhǎng)因子及肝細(xì)胞樣生長(zhǎng)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)是生長(zhǎng)激素依賴(lài)的堿性多肽，由70個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)與胰島素前體高度同源，人體中的IGF-1主要由肝細(xì)胞合成和分泌。IGF-1具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化、降血糖和促進(jìn)蛋白質(zhì)合成等功能[10]。Linke等[11]觀察到，在梗死心肌內(nèi)注射IGF-1后心肌干細(xì)胞的存活率顯著提高。肝細(xì)胞樣生長(zhǎng)因子(HGF)是一種肝臟間充質(zhì)合成和分泌的多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，由728個(gè)氨基酸組成，HGF的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性不具有種屬特異性，HGF的受體c-Met不僅在正常上皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)，而且在包括心肌干細(xì)胞在內(nèi)的多種成體干細(xì)胞表達(dá)，HGF不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂、生長(zhǎng)及運(yùn)動(dòng)，而且具有抗程序性細(xì)胞死亡的特性。 Urbanek等[10]將HGF注射到大鼠的梗死心臟內(nèi)，觀察到周邊的心肌干細(xì)胞和早期心肌提交細(xì)胞遷移入壞死心肌組織，并能在壞死區(qū)域內(nèi)存活與生長(zhǎng)。Madonna等[12]表明HGF/Met系統(tǒng)通過(guò)PI3K和ERK信號(hào)途徑促進(jìn)心肌干細(xì)胞向心肌梗死周?chē)w移，提高干細(xì)胞遷移后的存活率，并且誘導(dǎo)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞定向分化，HGF/Met基因治療促進(jìn)心臟的再生能力。Ellison等[13]通過(guò)將IGF和HGF注入心肌梗死模型豬的冠狀動(dòng)脈內(nèi)，發(fā)現(xiàn)IGF與HGF通過(guò)激活心臟中的心肌干細(xì)胞向心肌梗死處遷移，減少了心臟重構(gòu)，誘導(dǎo)了心肌再生，提高了心室的功能。Wang等[14]通過(guò)冠狀動(dòng)脈向心肌梗死小鼠模型分別注射HGF+IGF+Sca-1+/CD31細(xì)胞與Sca-1+/CD31細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)注射HGF+IGF+Sca-1+/CD31組較注射Sca-1+/CD31細(xì)胞組心臟再生明顯，HGF+IGF能夠?qū)Ω杉?xì)胞向心肌梗死部位遷移起輔助作用，通過(guò)刺激移植干細(xì)胞和心肌干細(xì)胞提高其存活率。IGF與HGF兩種生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)心肌干細(xì)胞向心肌細(xì)胞受損部位遷移，提高心肌干細(xì)胞的存活率，促進(jìn)其向心肌細(xì)胞分化。

3.4心肌干細(xì)胞與骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)是一種多功能信號(hào)分子，它屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族成員，能夠參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和程序性細(xì)胞死亡。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，BMPs參與調(diào)節(jié)某些心臟轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，對(duì)心肌干細(xì)胞的定向分化起重要作用,其中BMP-2的誘導(dǎo)活性最高[15]。BMP-2對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要，BMP-2不足的小鼠是不能存活的，BMP-2能夠調(diào)節(jié)心臟的正常發(fā)育，在敲除BMP-2基因的小鼠中心臟不發(fā)育或者發(fā)育得很差[16-17]。抑制BMP-2就會(huì)阻止骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化，心肌梗死組織中BMP-2較正常心肌組織多[18]。李小雪[19]通過(guò)對(duì)尸檢存檔蠟塊取材，經(jīng)過(guò)連續(xù)石蠟包埋運(yùn)用免疫組化S-P法檢測(cè)BMP-2、FGF-2和c-kit+在正常心肌和心肌梗死區(qū)、梗死周?chē)鷧^(qū)的表達(dá)情況,經(jīng)分析得出BMP-2及FGF-2在正常心肌組織中均有少量表達(dá)，當(dāng)心肌梗死時(shí)其在梗死心肌及梗死周?chē)鷧^(qū)高度表達(dá)，BMP-2及FGF-2在改善心肌梗死后微環(huán)境中具有協(xié)同作用，兩者參與了c-kit+心肌干細(xì)胞的動(dòng)員和分化。TGF-β與BMP-2運(yùn)用于未分化的小鼠胚胎干細(xì)胞，可使中胚層的mRNA和心臟特定轉(zhuǎn)錄因子(增加心臟分化潛能)上調(diào)，而在體外實(shí)驗(yàn)中用相關(guān)肽破壞BMP-2/TGF-β的信號(hào)通路將會(huì)阻止干細(xì)胞的分化，因此，在體內(nèi)只有BMP-2/TGF-β信號(hào)通路完整才能保證移植入心臟的干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞[20]。BMP-2對(duì)心肌干細(xì)胞的分化起重要作用，其信號(hào)通過(guò)受體激活并經(jīng)Smads、p38 MAPK 和PI3K 等三條信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)多種心肌轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌干細(xì)胞的終末分化[15]。

3.5心肌干細(xì)胞與其他

除了上述因素對(duì)心肌干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控外，心肌微環(huán)境中還存在其他因素能對(duì)心肌干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子[21-22]、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[19]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子[20]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[23]、周?chē)Ｐ募〖?xì)胞[24]等。

4　討論與展望

干細(xì)胞移植為心肌損傷性心臟病的治療帶來(lái)了曙光，但相關(guān)研究提示干細(xì)胞有致心律失?，F(xiàn)象，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)分化為心肌樣細(xì)胞后，內(nèi)向整流鉀通道(Ik1)表達(dá)呈明顯的不均一性，Ik1電流密度總體上低于正常心室肌細(xì)胞，提示有致心律失常可能；胚胎干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞后，能夠表現(xiàn)出自發(fā)性電活動(dòng)、延長(zhǎng)的動(dòng)作電位時(shí)程和較低dv/dt；成肌細(xì)胞移植后不能與宿主心肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)電偶聯(lián)，最終肌管的收縮完全獨(dú)立于宿主心肌細(xì)胞；人心肌干細(xì)胞經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)，分化為成熟的心肌細(xì)胞后，其電生理特性顯示出成熟心肌細(xì)胞的特性，有穩(wěn)定的膜電位，近似成熟心肌細(xì)胞的INa、ICa-L和Ik1電流，形成與成熟心室肌相近的動(dòng)作電位[25]。因此心肌干細(xì)胞可能做為理想的種子細(xì)胞，在進(jìn)行體外心肌干細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，可加入相關(guān)的細(xì)胞因子和藥物促進(jìn)干細(xì)胞的增殖，在進(jìn)行干細(xì)胞移植時(shí)可同時(shí)注射細(xì)胞因子，從而增加干細(xì)胞的歸巢及存活率并且促進(jìn)其向心肌細(xì)胞定向分化率；但心肌干細(xì)胞的研究目前還處于起步階段，還存在許多問(wèn)題如心肌干細(xì)胞的遷移、存活及定向分化率仍較低，移植后的心肌干細(xì)胞所分化的心肌細(xì)胞能否與原有的正常心肌細(xì)胞形成正常連接，心肌干細(xì)胞在誘導(dǎo)為心肌細(xì)胞后對(duì)心臟電生理的影響還不明確，它是否會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，心肌干細(xì)胞在治療心肌損傷性疾病中存在許多不明確的不良反應(yīng)等。心肌干細(xì)胞移植為心肌損傷性心臟病的治療提供了一個(gè)全新的途徑，但同時(shí)也面臨著嚴(yán)峻的考驗(yàn)。

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Advances in Association Between Myocardial Stem Cells and Its Microenvironment

CHEN Yun1,Lü Zhan1,2

(1.NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China; 2.DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Myocardial cells damaged by myocardial infarction, may lead to ventricular scar and remodeling,and these changes ultimately lead to heart failure thereby threatening the lives of patients.Many research have focused on sufficient methods and treatment options for this disease, because traditional therapeutic program such as medication,surgery,stent implants and even organ transplantation have their shortcomings and can not provide sufficient protection. An increasing number of studies find that stem cells located in myocardial tissue are different to myocardial cells and are capable of renovating the damaged myocardial cells,a concept previously thought to be impossible. Although the findings of stem cell research provides a broad prospect for the treatment of various heart disease,there are many factors that can affect the stem cell transfer to infarcted areas and whether it can be differentiated into functional myocardial cells. In this review, the regulation of myocardial microenvironment and cytokines on myocardial stem cell will be discussed.

Myocardial rebuilding;Myocardial stem cells;Microenvironment;Regulation

2016-01-26修回日期：2016-03-05

陳蕓(1991—)，在讀碩士，主要從事高血壓及冠心病研究。Email：1017414211@qq.com

呂湛(1967—)，主任醫(yī)師，主要從事高血壓及冠心病研究。Email:Doctor_LZ@163.com

R457.7

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.023