糖尿病心肌病發(fā)病機制及病理改變研究進展

王靜娜　侯瑞田　史亦男　王福慧　綜述　金鳳表　審校

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德 067000)

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糖尿病心肌病發(fā)病機制及病理改變研究進展

王靜娜1侯瑞田2史亦男1王?；?綜述金鳳表1審校

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河北 承德 067000)

長期糖尿病可引起一種獨立于高血壓、冠心病等疾病的特異性心肌病變，即糖尿病心肌病。糖尿病心肌病是一種漸進性疾病，其發(fā)病機制尚未完全闡明，高血糖、高血脂、炎癥及心肌舒縮功能障礙等均影響糖尿病心肌病的進展。現(xiàn)對近幾年糖尿病心肌病的發(fā)病機制及病理改變最新研究進展綜述如下。

糖尿病心肌病; 發(fā)病機制; 病理變化

Research Progress on Pathogenesis and Pathological Changes

of Diabetic Cardiomyopathy

目前糖尿病已影響超過全球3.71億人口，僅2012年全球因糖尿病患者的醫(yī)療保健支出費用已超出4 710億美元[1]。糖尿病通過3種方式影響心臟：(1)冠狀動脈疾?。?2)心臟自主神經(jīng)病變；(3)糖尿病心肌病。前兩種病變已引起臨床醫(yī)生的高度重視，但大多數(shù)醫(yī)生乃至糖尿病專家對糖尿病心肌病的認識尚不足?，F(xiàn)對糖尿病心肌病發(fā)病機制及產(chǎn)生的病理變化的最新研究進展進行綜述，進一步加強對該病的認識及診斷治療。

1　糖尿病心肌病的發(fā)病機制及病理變化

1.1高血糖

高血糖在DCM的發(fā)病及病理改變過程中間起到了關鍵作用。高血糖能直接使正常心肌細胞發(fā)生病變，出現(xiàn)細胞的變性、肥大、纖維化及灶性壞死等；高血糖亦可通過影響線粒體功能促使程序性細胞死亡增加[2-3]。慢性高血糖可直接或間接影響心肌細胞的功能，使成纖維細胞和內(nèi)皮細胞功能受損，導致內(nèi)皮依賴的血管舒張功能異常，細胞間的連接作用減弱，白細胞及單核細胞趨化增強；此外，高血糖作用可促使蛋白質(zhì)非酶糖化，糖基化終末產(chǎn)物堆積形成，使毛細血管基膜增厚以及微血管瘤形成增加，引起程序性細胞死亡。慢性高血糖亦可通過腺苷二磷酸聚合酶(PARP)誘導程序性細胞死亡的活性氧化物激活，促進電子鏈的傳遞[4]。PARP通過介導核糖基化和阻斷磷酸甘油醛脫氫酶,將葡萄糖從糖酵解途徑轉(zhuǎn)移到生化級聯(lián)反應，參與高糖誘導的細胞損害。因心肌細胞有不可再生性，當其程序性細胞死亡數(shù)量達到一定程度時，就會導致心肌重構(gòu)和心力衰竭。

1.2高血脂

糖尿病患者存在不同程度的胰島素缺乏或抵抗，因而心肌細胞幾乎全部通過脂肪酸β氧化供能。當脂肪酸β氧化增加時, 游離脂肪酸和三酰甘油等脂肪顆粒在心肌細胞內(nèi)聚積增加,從而導致胞漿分布異常而使心臟舒縮功能受到影響[5],此種情況反復、惡化最終導致糖尿病心肌病。研究表明，高脂血癥可直接或間接引起或促進糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展[6]。最近調(diào)查顯示2型糖尿病常與肥胖有關，高血脂可導致細胞脂肪化，甚至死亡，出現(xiàn)心功能不全[7]。高血脂引起心肌功能障礙的機制目前尚未研究透徹，但潛在機制已被證實。例如，長鏈脂肪酸可以通過改變血漿中的磷脂成分和線粒體膜結(jié)構(gòu)從而改變心肌細胞結(jié)構(gòu)。飽和長鏈棕櫚酸通過減少線粒體內(nèi)的陰性磷脂從而誘導大鼠心肌程序性細胞死亡等[8]。脂質(zhì)代謝紊亂增加了糖尿病心肌病心功能的改變和能量代謝，是加速糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

1.3蛋白激酶C的活化

蛋白激酶C(PKC)是一種廣泛存在于人體各種組織細胞中的磷酸化酶，可調(diào)控靶酶激活細胞質(zhì)中的生化反應，同時作用于細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因表達的調(diào)控及細胞因子和血管活性物質(zhì)的跨膜信號轉(zhuǎn)導。PKC可產(chǎn)生多方面的作用：(1)調(diào)節(jié)基因的表達和細胞周期；(2)增加白細胞黏附性及內(nèi)皮對白細胞的通透性；(3)參與炎癥及免疫應答反應[9-10]。高血糖及高游離脂肪酸可增加二酰甘油的產(chǎn)生，從而激活PKC途徑誘導高血糖狀態(tài)下的氧化應激。

1.4腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對糖尿病患者心功能障礙的進程起重要作用[11-13]。Guleria等[11]研究表明糖尿病患者RAS激活是心臟結(jié)構(gòu)和病理變化發(fā)生發(fā)展的重要機制。在經(jīng)典和旁路途徑作用下血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，后者刺激成纖維細胞及膠原增生，引起心肌重塑，促使心肌間質(zhì)纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖、貝那普利和纈沙坦等可通過抑制RAS的不同環(huán)節(jié)對心臟起到保護作用[14]。

1.5細胞因子作用

1.5.1腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)可誘導原癌基因c-fox的mRNA表達，促使心肌細胞產(chǎn)生功能差的蛋白，引起心肌間質(zhì)膠原纖維堆積、間質(zhì)纖維化形成，出現(xiàn)心肌重構(gòu)現(xiàn)象[15]。TNF-α也降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，增加膠原纖維沉積，從而抑制蛋白酶活性[16]。

1.5.2胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子通過自身受體磷酸化，激活相應Bc-1蛋白表達，發(fā)揮抗心肌程序性細胞死亡的作用。糖尿病心肌病患者中，胰島素樣生長因子表達下降，出現(xiàn)心功能受損。

1.5.3瘦素

瘦素是蛋白質(zhì)類激素，參與糖、脂質(zhì)及能量代謝的調(diào)節(jié)，使機體攝食減少，能量釋放增加，并抑制脂肪細胞的合成作用，進而達到減輕體質(zhì)量效果。瘦素通過抑制體內(nèi)神經(jīng)肽刺鼠肽基因相關蛋白的活躍程度[17]，從而使體內(nèi)另一種荷爾蒙黑色素細胞的活躍度增強。Vasselli[18]認為, 瘦素缺乏或抵抗導致的細胞營養(yǎng)過剩, 可導致細胞發(fā)生死亡或變性；瘦素在心肌及胰島等非脂肪細胞大量聚集亦可誘導使其死亡增加，導致糖尿病心肌病發(fā)生。

1.6心肌細胞鈣調(diào)節(jié)異常

糖尿病心肌病患者心功能受損的直接原因即為Ca2+調(diào)節(jié)異常[19]。造成Ca2+調(diào)節(jié)異常的原因有：(1)鈣泵活性降低，促使肌漿網(wǎng)上Ca2+質(zhì)量濃度升高；(2)鈣通道磷酸化酶活性降低，促使通道磷酸化時間延長，導致Ca2+內(nèi)流增加；(3)鈉-鈣交換受限，促使Ca2+停留在心肌細胞上。糖尿病患者血脂水平升高，其中的磷脂和膽固醇是心肌纖維膜的主要成分，當磷脂中的溶血磷脂酰膽堿升高時能促使Ca2+進入心肌增多而造成Ca2+超載，使心肌縮舒功能直接受到影響[20-21]。

1.7自噬

自噬是將自身的細胞器或細胞質(zhì)蛋白吞噬入囊泡，并在溶酶體的作用下將其降解的過程[22]。生理狀態(tài)下，機體低水平的自噬可將受損細胞器及異常蛋白質(zhì)吞噬，從而維持心臟的正常功能。通常所講的自噬為巨自噬，由信號通路介導其發(fā)生。目前已知經(jīng)典的信號通路是以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)為中心的信號通路。mTOR是自噬的負性調(diào)控因子，可經(jīng)PI3K-Akt通路將其激活，從而抑制自噬的發(fā)生[23]。胰島素作為信號因子激活PI3K-Akt/PKB-mTOR通路，進而抑制自噬[24]。因此推測在胰島素缺乏有關的1型糖尿病心肌病和胰島素抵抗有關的2型糖尿病心肌病中，心肌細胞自噬可能會被激活；但通常情況下，糖尿病心肌病伴有血糖和脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥以及其他信號通路的改變等亦可作用于心肌細胞的自噬[24]。所以，糖尿病心肌病最終表現(xiàn)出的自噬狀態(tài)是多種疾病綜合作用的最終凈表現(xiàn)。

1.8心臟微血管病變

糖尿病心肌病也存在微血管病變，這些變化既有毛細血管基膜增殖或增厚，又有毛細血管微血管瘤形成等[25]。糖尿病患者高灌注和血流量的血流動力學狀態(tài)是最終導致微血管病變發(fā)展的關鍵因素。當糖代謝紊亂時，紅細胞聚集性增強，血小板高黏附及抗凝血機制異常，使微循環(huán)功能障礙，促進微血管病變的發(fā)生。已有證據(jù)顯示：高糖高脂毒性及血流狀態(tài)改變等都參與糖尿病心肌病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，可引起血管功能及結(jié)構(gòu)改變，使心肌細胞受損，最終發(fā)展為糖尿病心肌病[26]。

1.9心臟自主神經(jīng)病變

自主神經(jīng)病變在糖尿病患者中非常常見，受損的自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，兩者可單獨或同時受累[27]。當交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進時，心肌微血管發(fā)生痙攣，血管普遍狹窄或閉塞，心肌間質(zhì)糖蛋白沉著及心肌纖維變粗，致使心肌發(fā)生彌漫性小灶性壞死；副交感神經(jīng)系統(tǒng)病變時亦可導致心功能異常[27]。盡管自主神經(jīng)病變不是糖尿病心肌病的特異性表現(xiàn)，但可通過增加靜息心率和猝死風險而使上述異常加重，從而使病情惡化[28]。

2　結(jié)語

糖尿病心肌病是長期糖尿病患者重要但未引起醫(yī)務工作者廣泛關注的并發(fā)癥，其發(fā)病機制及病理過程尚未完全闡明，長期糖脂毒性、氧化應激、代謝異常、微血管及自主神經(jīng)病變等均可導致糖尿病心肌病的發(fā)生。進一步研究糖尿病心肌病的發(fā)病機制及相應病理過程，了解疾病的發(fā)生發(fā)展過程，為糖尿病心肌病的治療做好理論基礎準備。

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WANG Jingna1, HOU Ruitian2, SHI Yinan1, WANG Fuhui1, JIN Fengbiao1

(1.DepartmentofEndocrinology,TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,Hebei,China; 2.DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,Hebei,China)

Long-term diabetes can cause diabetic cardiomyopathy(DCM), a specific form of cardiomyopathy, independent hypertension, coronary heart disease and other diseases. DCM is a progressive disease and its pathogenesis has not been fully understood. Its progression is affected by high blood sugar, high cholesterol, inflammation and myocardial function disorders and many other factors. In this paper, the latest research progress of DCM is summarized as follows in recent years.

Diabetic cardiomyopathy; Pathogenesis; Pathological changes

2015-12-31修回日期：2016-03-01

王靜娜(1990—),在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。Email:940392589@qq.com

金鳳表(1965—),主任醫(yī)師，教授，主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。Email:hrt65@sohu.com

R541.8

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.022